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.2003年8月4日；198(3):513-20.
doi:10.1084/jem.20030162。

浆细胞样树突状细胞介导Toll样受体9对单纯疱疹病毒-2的识别

詹妮弗·隆德 1, 佐藤孝子, 石佐·阿基拉（Shizuo Akira）, 鲁斯兰·梅德日托夫, 岩崎明子
附属公司

浆细胞样树突状细胞介导Toll样受体9对单纯疱疹病毒-2的识别

詹妮弗·隆德等。 实验医学杂志. .

摘要

浆细胞样树突状细胞（pDC）已被鉴定为I型干扰素（IFN）的有效分泌物，可对CpG和几种病毒产生反应。在本研究中，我们研究了pDCs识别病毒的分子机制。首先，我们证明小鼠骨髓中的CD11c+Gr-1intB220+pDC分泌高水平的IFN-α，以应对活的或紫外线激活的单纯疱疹病毒-2（HSV-2）。接下来，我们确定pDCs分泌IFN-α需要适配器分子MyD88的表达，这表明Toll样受体（TLR）参与HSV-2识别。为了测试TLR是否介导HSV-2诱导的pDCs分泌IFN-α，对各种敲除小鼠进行了检测。这些实验揭示了这一过程中对TLR9的明确要求。此外，我们证明纯化的HSV-2 DNA可以触发pDCs分泌IFN-α，并且抑制性CpG寡核苷酸治疗以剂量依赖的方式减少了HSV-诱导的pDCs的IFN-α分泌。TLR9对HSV-2的识别是通过被氯喹或巴非霉素A1抑制的内吞途径介导的。体内接种HSV-2进一步证实了在IFN-α分泌中TLR9的严格要求。因此，这些结果证明了一种新的机制，即病毒的基因组DNA可以与TLR9结合，并导致pDC分泌IFN-α。

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数字

图1。
图1。
骨髓中含有分泌IFN-α的高频率pDC。（A） 将B6 129F2小鼠的总淋巴结、脾脏和骨髓细胞悬浮液分别与Poly I:C或UV-HSV-2培养基进行培养，并通过ELISA测定IFN-α分泌。（B） 用流式细胞仪分析骨髓细胞。CD11c公司+检测门区R2细胞的FSC和SSC以及Gr-1和B220的表达。（C） CD11c缺失的骨髓细胞总数+，CD11b+或B220+用活HSV-2（5×10）刺激细胞18小时6PFU/ml）或UV-HSV-2（5×106PFU/ml）。用ELISA法检测IFN-α。（D） 骨髓细胞总数被分类为CD11c+第220页+（pDC），CD11c−第220页+（B细胞）和CD11c−第220页−分离并与任一培养基单独培养，活HSV-2（5×106PFU/ml），UV-HSV-2（5×106PFU/ml），UV-HSV-1（5×106PFU/ml）、CpG（5μg/ml）或Poly I:C（25μg/ml6ELISA法测定细胞/ml和干扰素-α。
图2。
图2。
体内外IFN-α分泌需要MyD88和TLR9信号。（A） 来自野生型或MyD88的骨髓细胞−/−小鼠在5×106单独培养基、CpG（5μg/ml）或活的HSV-2（5×106PFU/ml），UV-HSV-2（5×106用ELISA测定PFU/ml）或Poly I:C（25μg/ml）和IFN-α。（B） 从野生型（B6 129F2）、MyD88的骨髓细胞中测定IFN-α水平−/−，TLR4级−/−和TLR9−/−仅用培养基CpG（5μg/ml）或UV-HSV-2（5×10）刺激小鼠18 h6PFU/ml），5×106cells/ml.（C）野生型，MyD88−/−和TLR9−/−小鼠接受静脉注射107UV-HSV-2的PFU。注射后6h，心脏穿刺收集血清，ELISA检测IFN-α。结果代表了三个独立的实验。
图3。
图3。
HSV-2基因组DNA通过TLR9激活pDCs分泌IFN-α。野生型MyD88的骨髓细胞−/−和TLR9−/−用（A）刺激性CpG单独刺激小鼠（100 ng/ml）或用1μg/ml或10μg/ml抑制性CpG-（iCpG）或（B）UV-HSV-2（5×106PFU/ml）在1μg/ml、10μg/ml或100μg/ml条件下加入或不加入iCpG6用ELISA法测定刺激18 h后每毫升细胞数和IFN-α。（C） 取自B6 129F2小鼠的骨髓细胞，在5×106PFU/ml UV-HSV-2，纯化的HSV-2 DNA（547 ng/ml或比5×10中的DNA多600倍6PFU/ml的病毒）以及10倍稀释液（54.72 ng/ml或60×、5.42 ng/ml或者6×）、用DNase消化的HSV-2 DNA（547 ng/ml），或者单独使用DNase。18小时后，收集上清液，用ELISA法测定IFN-α水平。
图4。
图4。
HSV-2激活pDC需要体内酸化。用氯喹（A和B）或巴非霉素A1（C和D）在指定浓度下单独培养基预处理野生型骨髓细胞。刺激性CpG寡核苷酸（5μg/ml）、UV-HSV-2（5×106将PFU/ml）或R848（1μg/ml）添加到预处理细胞中，并在37°C下培养18小时。收集上清液，用ELISA测定IFN-α（A和C）或IL-12p40（B和D）水平。
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