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.2003年7月;112(1):50-7.
doi:10.1172/JCI17808。

选择性刺激VEGFR-1预防早产儿视网膜病变中氧诱导的视网膜血管变性

附属公司

选择性刺激VEGFR-1预防早产儿视网膜病变中氧诱导的视网膜血管变性

舒庆施等。 临床研究杂志. 2003年7月.

摘要

给未成熟新生儿输氧会抑制视网膜中VEGF-A的表达,导致灾难性的血管丢失,从而引发早产儿视网膜病。为了研究发育中视网膜血管存活的机制,我们对两种VEGF-A受体进行了表征,即VEGF受体-1(VEGFR-1,也称为Flt-1)和VEGF接收器-2(VEGFR-2,也称为Flk-1)。令人惊讶的是,这两种VEGF-A受体在小鼠正常视网膜发育过程中显著不同。产后5天(P5),VEGFR-1蛋白与视网膜血管共定位,而VEGFR-2仅在神经视网膜中检测到。实时RT-PCR鉴定出视网膜中VEGFR-1 mRNA从P3(早期血管化)到P26(完全血管化)的诱导作用为60倍,VEGFR-2 mRNA表达无明显变化。胎盘生长因子-1(PlGF-1)专门结合VEGFR-1,可将高氧诱导的视网膜血管硬化从22.2%降低到5.1%,而VEGF-E专门结合VEGFR-2,对血管存活无影响。重要的是,在相同条件下,PlGF-1在(a)期间没有增加血管增殖。血管正常生长,(b)。高氧诱导缺血后的血运重建,或(c)。血管增殖期,表明支持血管存活的选择性功能。我们的结论是,VEGFR-1在维持新生儿视网膜的血管系统中至关重要,并且通过PlGF-1激活VEGFR-1是一种选择性策略,可以防止氧诱导的视网膜缺血,而不会引起视网膜新生血管。

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数字

图1
图1
VEGF-A、VEGFR-1和VEGFR-2 mRNA的P5视网膜全原位杂交。()血管内皮生长因子-A mRNA(粉红色)在生长的血管前部前检测到,如图所示(b条)FITC-右旋糖酐灌注血管(黄绿色)。血管前部后方的VEGF-A表达受到抑制(淡黄色)。(c(c))VEGFR-1 mRNA(粉红色)在视网膜中央检测到,但在血管的前边缘未发现,如图所示(d日)FITC-右旋糖酐灌注血管(黄色)。(e(电子))VEGFR-2 mRNA(粉红色)在整个视网膜中检测到,与血管不对应((f))轮廓为黄色。
图2
图2
视网膜血管发育过程中VEGFR-1和VEGFR-2 mRNA的实时RT-PCR定量。VEGFR-1和VEGFR-2 mRNA的拷贝数/106测定特定时间点亲环素A对照mRNA的拷贝数。()VEGFR-1 mRNA表达随视网膜血管发育呈线性增加;P26的表达是P3的60倍。(b条)在视网膜血管发育过程中,VEGFR-2 mRNA表达轻度下降(<15%)。VEGFR-2 mRNA与VEGFR-1 mRNA表达的比率在P3时为200倍,在P26时为2倍。
图3
图3
VEGFR-1和VEGFR-2蛋白在P2和P5视网膜整体中的免疫组织化学定位。在P5上,血管模式中检测到VEGFR-1蛋白(红色)(c(c))与内皮细胞(蓝色)明显一致单叶木I隔离素(d日). (e(电子))合并后的图像(紫色)显示巧合。(b条(f))VEGFR-2–阳性信号(红色)出现在神经视网膜中,特别是血管之间的间隙(蓝色)()在合并图像中(小时)血管和VEGFR-2染色之间几乎没有重叠。在P2上,VEGFR-1蛋白信号(绿色)()与内皮细胞一致(红色)(j个)凝集素检测。在合并图像中(k个),视网膜血管与微弱的VEGFR-1染色相吻合。视网膜血管前部由箭头定义。P2视网膜玻璃体表面未完全切除的一些玻璃样血管(H)也表达VEGFR-1信号。()VEGFR-2–在神经视网膜中发现阳性信号(绿色),与内皮毛细血管(红色)不一致()在合并图像中(n个). 箭头表示船只前方。
图4
图4
VEGFR-1和VEGFR-2蛋白在P5和P15视网膜横截面的免疫组织化学定位。((f))P5免疫组织化学定位()VEGFR-1(d日)VEGFR-2(b条e(电子))单叶木I isolectin染色的内皮细胞,以及(c(c)(f))合并的图像。()VEGFR-1蛋白(绿色)主要见于神经节细胞层(GCL),与(b条)内皮细胞(红色)(c(c))图像被合并(黄色;由箭头指示)。(d日)VEGFR-2阳性信号(绿色)见于GCL、内网状层、内核层(INL)和外核层(ONL)。(e(电子))血管内皮细胞(红色)与合并图像中VEGFR-2阳性细胞不重叠((f))与容器不一致(箭头)。()P15免疫组织化学定位()VEGFR-1和(j个)VEGFR-2染色和(小时k个)分离凝集素染色的内皮细胞。()合并的图像。VEGFR-1蛋白(绿色)与内皮细胞完全重叠(红色小时)合并图像时(黄色). 一些VEGFR-2信号(绿色j个)与内皮细胞重叠(k个)合并图像时(黄色),而其他VEGFR-2阳性细胞(如中箭头所示d日(f))跨越视网膜,在形态学上与Muller细胞结构一致。RPE/Ch,视网膜色素上皮/脉络膜。
图5
图5
PlGF-1(而非VEGF-E)可防止高氧诱导的视网膜血管丢失,从而使VEGFR-1参与生存。PlGF-1:P8 FITC-右旋糖酐–来自用室温空气(常氧)处理的典型对照小鼠的灌注视网膜平板视网膜()或给予高氧治疗的小鼠(75%O2在第7页–第8页)玻璃体内注射后17小时(b条)一只眼睛控制BSS(c(c))对侧眼中的VEGFR-1特异性配体PlGF-1。FITC描绘的血管显示,与BBS控制相比,PlGF-1对氧诱导的血管损失具有显著的保护作用。(d日)非血管化区域分析显示,接受PlGF-1治疗的眼睛(22.2%±3.4%血管化区域)与接受BSS治疗的眼睛之间的差异超过四倍(5.1%±1.2%)(n个= 6,P(P)< 0.001). VEGF-E:FITC-右旋糖酐–来自典型房间空气处理小鼠的P8对照视网膜的灌注视网膜平板(e(电子))或在第7页玻璃体内注射氧气暴露小鼠((f))一只眼睛控制BSS()VEGFR-2–对侧眼睛中的特异性配体VEGF-E。(小时)对非血管化区域的分析表明,VEGF-E和BSS治疗的眼睛之间没有显著差异(n个= 6,P(P)=0.87)。结果代表了两个独立的实验。
图6
图6
PlGF-1激活VEGFR-1不会增加正常视网膜血管生长或血管重建。()对照组(BSS)一只眼P3处和对侧眼PlGF-1处的玻璃体内注射(n个= 6). 在P5时测量整个支架的视网膜血管生长面积。注射PlGF-1的眼睛的平均视网膜血管化率为41.67%±5.63%。同样,注射BSS的对侧对照眼中42.18%±8.60%有血管(P(P)= 0.91). 结果代表了两个独立的实验。(b条)在P15小鼠中,通过氧气(P7–P12)诱导血管丢失,然后在其中一只眼睛的P13处和对侧眼睛的PlGF-1处玻璃体内注射BSS,然后测量血管重建。PlGF-1注射眼血管化率为26.32%±2.62%;同样,BSS治疗的对侧对照眼血管化率为26.29%±2.86%(n个=6,P(P)= 0.99). 结果代表了两个独立的实验。(c(c))在患有氧诱导视网膜病变的眼睛中,在每只眼睛的10个视网膜横截面中,P17处伸入玻璃体的血管核的平均数量(n个=8只眼),在P13处玻璃体腔注射BSS后(75%O后5天)进行计数2治疗,从P7到P12)在一只眼睛和PlGF-1在对侧眼睛。注射BSS和PlGF-1的眼睛显示平均9.98和9.96个血管核(P(P)=0.61),表明PlGF-1没有刺激增殖。

中的注释

  • 防止血管病理性退化。
    Keshet E.公司。 Keshet E。 临床投资杂志。2003年7月;112(1):27-9. doi:10.1172/JCI19093。 临床投资杂志。2003 采购管理信息:12840056 免费PMC文章。

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