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.2003年5月;37(5):1067-78.
doi:10.1053/jhep.2003.50196。

条件四环素调节TGF-β1在转基因小鼠肝脏中的表达导致可逆性中间性纤维化

附属机构

条件四环素调节TGF-β1在转基因小鼠肝脏中的表达导致可逆性中间性纤维化

埃尔克·尤伯拉姆等。 肝病学. 2003年5月.

摘要

基于四环素调节基因表达系统,建立了一种双转基因小鼠肝纤维化模型,在该模型中,可通过向饮用水中添加或去除盐酸多西环素有意调节转化生长因子β1(TGF-β1)的表达。诱导双转基因小鼠的TGF-β1血浆水平达到250至1200 ng/mL,是正常血浆水平的10至30倍。通过应用循环诱导-诱导方案,克服了高血浆TGF-β1水平的有害影响。通过使用该方案,肝纤维化在几个周期内发生,并在继续进行周期诱导时进一步发展为中间纤维化。在组织化学染色中,细胞外基质的显著窦周沉积伴随着肝星状细胞的激活,如α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达所示。TGF-β1高产生者肝细胞凋亡显著,导致TGF-α1表达细胞数量随时间减少。未检测到肝细胞代偿性增殖。在晚期,可以通过关闭TGF-β1的生成来阻止纤维化的发生,并且可以在6到21天内通过(免疫)组织化学显示纤维化的逆转。通过实时逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)测定前胶原I和III、层粘连蛋白(B1)、基质金属蛋白酶(MMP)-2、-9和-13以及基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)-1和-2的信使核糖核酸(mRNA)水平提供了有关纤维形成过程及其逆转的一些机械细节的见解。总之,该模型将能够分析进展阶段的纤维化形成,并有助于阐明TGF-β1表达升高导致的肝纤维化发展和消退过程中的细胞变化。

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