Severe iron deficiency anemia in transgenic mice expressing liver hepcidin

doi:10.1073/pnas.072632499

.2002年4月2日；99(7):4596-601.

doi:10.1073/pnas.072632499。

表达肝七肽转基因小鼠的严重缺铁性贫血

盖尔·尼古拉斯¹, 米利亚姆·本农, 阿莱特·波尔图, Sandrine Mativet公司, 卡罗尔·博蒙特, 伯纳德·格兰查姆, 马里奥·西里托, 米歇尔·萨瓦多戈, 阿克塞尔·卡恩, 索菲·沃隆特

附属公司

PMID： 11930010
预防性维修识别码： PMC123693项目
内政部： 10.1073/pnas.072632499

表达肝七肽转基因小鼠的严重缺铁性贫血

加尔·尼古拉斯等。美国国家科学院程序. 2002.

.2002年4月2日；99(7):4596-601.

doi:10.1073/pnas.072632499。

作者

加尔·尼古拉斯¹, 米利亚姆·本农, 阿莱特·波尔图, Sandrine Mativet公司, 卡罗尔·博蒙特, 伯纳德·格兰查姆, 马里奥·西里托, 米歇尔·萨瓦多戈, 阿克塞尔·卡恩, 苏菲·沃隆

附属

¹法国巴黎，75014，法国巴黎，法国国家科学研究中心，法国雷内·笛卡尔大学，法国巴黎皇家医学院，医学发展与病理学研究所。

PMID： 11930010
预防性维修识别码： 23693英镑
内政部： 10.1073/pnas.072632499

摘要

我们最近报道了在我们的Usf2基因敲除小鼠中观察到的血色素沉着样表型。在这些小鼠中，就像血色病小鼠模型和遗传性血色病患者一样，铁积聚在实质细胞（尤其是肝脏和胰腺）中，而网状内皮系统则不受这种铁负荷的影响。我们认为，这种表型特征可能归因于Usf2基因敲除小鼠中缺乏分泌的肝脏特异性肽hepcidin。我们推测，相反的情况，即铁调素的过度表达，可能导致缺铁的表型特征。通过在肝脏特异性转甲状腺素启动子的控制下产生表达庚肽的转基因小鼠，解决了这个问题。我们发现大多数转基因小鼠出生时皮肤苍白，出生后几小时内死亡。这些转基因动物体内铁水平降低，出现严重的小细胞低色素性贫血。到目前为止，已有三只马赛克转基因动物存活下来。他们的身体特征明确无误，包括体型缩小、苍白、无毛和皮肤皱缩。这些多效性效应被发现与红细胞异常有关，红细胞异常明显，异细胞增多，多核细胞增多和低色素血症是缺铁性贫血的特征。这些结果有力地支持了hepcidin作为一种假定的铁调节激素的作用。缺乏hepcidin的动物模型（Usf2敲除小鼠）或过表达肽的动物模型是研究体内铁稳态和破译hepcidinaction分子机制的有价值的工具。

PubMed免责声明

数字

图1
休斯顿市肝脏、胰腺和脾脏中的铁含量*使用2*^−/−老鼠。肝脏、胰腺和脾脏用甲醛固定，并用Perls染色法进行铁染色。非血红素铁染蓝。10个月大的休斯顿的肝脏、胰腺和脾脏切片*使用2*^−/−小鼠、8个月大的对照小鼠和8个月龄的巴黎小鼠*使用2*^−/−小鼠（×20）。

图2
TTR的生成-*高效节能1*转基因小鼠。(A类)人类、小鼠和大鼠25-aa肽序列的比较。保留的半胱氨酸残基用阴影表示。(B类)TTR的示意图-*高效节能1*构造。老鼠*庚二酸1*cDNA被导入转甲状腺素序列（由小鼠TTR调节区5′的3kb到帽位点、第一外显子、第一内含子和大多数第二外显子组成）和SV40 small-T-poly（A）信号序列（13）之间。(C类)转基因创始人尾部DNA的Southern blot分析。创始者根据其表型分布在两组之间。基因组DNA被消化巴姆HI并与中所示的TTR探针杂交B类检测到两条预期大小的带，分别代表内源性TTR基因（End）和转基因基因（Tg），分别为5.3 kbp和4.7 kbp。(D类)含庚西啶转基因小鼠的表型特征。箭头所示为非转基因同卵双胞胎出生时的苍白新生儿THnb10（箭头所示），以及4周龄时无毛、皱巴巴的TH5创始人，与非转基因同窝双胞胎相比。

图3
转基因小鼠的血液学表型。对照组进行Wright-Giemsa染色的血液涂片(左侧)和转基因小鼠(赖特). 与正常红细胞相比，出生时来自THnb10和4周时来自TH35的转基因红细胞表现出明显的异细胞增多、异形细胞增多和色素减退。箭头表示缺铁性贫血的典型环状红细胞特征。

图4
通过Northern blot分析测定野生型C57BL/6小鼠肝脏发育过程中的肝素和转甲状腺素mRNA含量。对来自E15.5和E17.5、出生（B）和出生后从P1发育到P56的20微克野生型总肝RNA进行电泳、印迹，并与hepcidin和TTR杂交³²P标记探针。

图5
通过Northern印迹分析测定转基因小鼠的Hepcidin mRNA水平。对20微克的总肝RNA进行电泳、印迹，并与³²P标记的庚啶探针由PCR制成，如*材料和方法*该探针同时显示了转基因的hepcidin（Tg-hepc，上带）和内源性的hepcid（End-hepc，下带）。(A类)F0转基因动物（THnb）P1与非转基因（NT）同窝动物的Hepcidin mRNA水平的比较。(B类)P1处TH5、P13处TH35和P1处TH61的F1子代中的Hepcidin mRNA水平。

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