DNA and RNA-based vaccines: principles, progress and prospects

doi:10.1016/s0264-410x(99)00271-6

审查

.1999年12月10日；18(9-10):765-77.

doi:10.1016/s0264-410x（99）00271-6。

DNA和RNA疫苗：原理、进展和前景

W W莱特纳¹, H Ying（H英）, N P Restifo公司

附属公司

PMID： 10580187
预防性维修识别码：项目经理1986720
内政部： 10.1016/s0264-410x（99）00271-6

审查

DNA和RNA疫苗：原理、进展和前景

W W莱特纳等人。疫苗. 1999.

.1999年12月10日；18（9-10）：765-77。

doi:10.1016/s0264-410x（99）00271-6。

作者

W W莱特纳¹, H Ying（H英）, N P Restifo公司

附属

¹美国马里兰州贝塞斯达国家卫生研究院国家癌症研究所10号楼，邮编：20892-1502。wolfgang_leitener@nih.gov

PMID： 10580187
预防性维修识别码：项目经理1986720
内政部： 10.1016/s0264-410x（99）00271-6

摘要

DNA疫苗在不到十年前推出，但已经应用于广泛的传染病和恶性疾病。在这里，我们回顾了目前对这些新疫苗活动机制的理解。我们关注最近旨在增强其功能的策略，包括使用免疫刺激（CpG）序列、树突状细胞（DC）、共刺激分子以及细胞因子和趋化因子辅剂。虽然基因疫苗已得到显著改进，但在临床试验中，它们可能不足以对感染性疾病或癌症患者进行治疗性疫苗接种。一种有望大幅提高基因疫苗免疫原性的方法是使其“自我复制”。这可以通过使用一种编码RNA复制酶的基因来实现，RNA复制酶是一种从α病毒（如Sindbis病毒）中提取的多聚蛋白。与传统质粒相比，含有复制酶的RNA载体具有更大的免疫原性，肌肉注射一次核酸的剂量低至0.1微克。用“自我复制”载体转染的细胞在经历凋亡死亡之前会短暂产生大量抗原。这种死亡可能是必需的双链（ds）RNA中间产物的结果，这些中间产物也被证明能超活化DC。因此，“自我复制”基因疫苗增强的免疫原性可能是产生促炎性dsRNA的结果，其模拟宿主细胞的RNA-病毒感染。

PubMed免责声明

数字

**图1。质粒DNA转染宿主细胞**
宿主细胞主动或被动地摄取质粒。转染心肌细胞产生的抗原（ν）可被骨髓源性APC摄取。或者，BM-APC可以直接转染。携带抗原的APC在迁移到淋巴组织后，可以处理与MHC分子复合的肽并将其提供给免疫系统。

**图2.'基因疫苗接种后APC的超激活**
APC最初通过质粒的针头或基因枪输送在注射组织中受到刺激。免疫刺激序列（ISS）刺激宿主APC、T细胞和NK细胞。APC通过TCR/MHC和CD40/CD40L与T细胞相互作用，触发APC上B7表达的上调。ISS还可多克隆刺激B细胞并诱导释放IL-6和IL-12，进一步促进Th1反应。

**图3。自我复制基因疫苗**
自我复制RNA的第一个产物是一种四亚单位重复制酶，它使用（+）链RNA作为模板，生成（-）链RNA和编码抗原的全长（+）串“基因组”RNA和（+）条“亚基因组”mRNA的更多拷贝。由于RNA拷贝数较高，转染细胞的主要产物成为编码抗原。宿主细胞最终发生凋亡。

**图4。导致自我复制基因疫苗高免疫原性的潜在因素**
（从上中心开始，顺时针移动）：抗原在转染细胞中的积累可导致高效的MHC-I装载。可能会产生一些“危险信号”，如干扰素的产生和由dsRNA存在引起的受感染细胞的干扰素释放。旁观者细胞也可能产生干扰素，以响应死亡和裂解转染细胞释放的dsRNA。热休克蛋白（HSP）也被证明是对细胞中dsRNA的存在作出反应而产生的。APC吞噬抗原负载的凋亡细胞也可以引发强大的免疫反应。最后，转染细胞在注射部位局部释放的大量抗原可以被供给到驻留的APC中。

**图5。dsRNA可能是基于复制酶的基因疫苗免疫原性的核心成分**
dsRNA是在感染RNA-病毒的细胞中产生的，但也有望在交付“自我复制”基因疫苗后成为复制酶介导的mRNA复制的中间产物。dsRNA是干扰素的有效诱导剂，干扰素反过来诱导PKR和2-5A合成酶的表达。这些酶被dsRNA激活，并至少介导一些与病毒感染相关的细胞效应，包括凋亡细胞死亡，以防止病毒传播。这两种酶激活产生的“危险信号”可以解释基于复制酶的基因疫苗免疫原性增加的原因，从而提供佐剂效应。

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