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.1999年6月；103(11):1489-98.
doi:10.1172/JCI6223。

过氧化物酶体增殖物激活受体α介导禁食适应性反应

S科尔斯滕 1, J赛杜, J M彼得斯, F·J·冈萨雷斯, B Desvergne公司, W Wahli公司
附属机构

过氧化物酶体增殖物激活受体α介导禁食适应性反应

S科尔斯滕等。 临床研究杂志. 1999年6月.

摘要

长期缺乏食物会导致哺乳动物新陈代谢发生剧烈变化，包括脂肪组织释放大量脂肪酸，然后在肝脏中氧化。被称为过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARalpha）的核受体在调节线粒体和过氧化物酶脂肪酸氧化中发挥作用，表明PPARalphi可能参与对禁食的转录反应。为了研究这种可能性，PPARalpha-null小鼠接受高脂肪饮食或禁食，并将其反应与野生型小鼠进行比较。长期喂食高脂肪食物的PPARalpha-null小鼠的肝脏中出现大量脂质积聚。禁食24小时的PPARalpha-null小鼠也表现出类似的表型，这些小鼠还表现出严重的低血糖、低酮血症、体温过低和血浆游离脂肪酸水平升高，表明脂肪酸摄取和氧化受到显著抑制。研究表明，为了适应肝脏脂肪酸氧化需求的增加，野生型小鼠在禁食期间诱导PPARalpha mRNA表达。数据表明，PPARalpha在禁食期间能量储存的管理中起着关键作用。通过调节基因表达，PPARalpha刺激肝脏脂肪酸氧化，以提供可被其他组织代谢的底物。

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数字

图1
图1
PPARα-缺失小鼠喂食高脂肪饮食或禁食会形成脂肪肝。野生型SV129和PPARα缺失小鼠被喂食高饱和脂肪饮食10周或高不饱和脂肪饮食7周。禁食的老鼠被剥夺了24小时的食物。(一)喂食高饱和脂肪饮食或正常饮食的小鼠肝脏的大体形态和颜色。(b条)对喂食正常饮食、高不饱和脂肪饮食、高饱和脂肪饮食（光周期期间摄入的部分）或禁食24小时的小鼠肝脏切片进行油红O染色。
图2
图2
禁食导致PPARα阴性小鼠几种血浆代谢物水平的严重紊乱。SV129野生型或PPARα阴性小鼠在黑暗周期结束时（喂食状态）或在光周期开始时开始24小时禁食后（禁食状态）被处死。(一)血浆FFA浓度。(b条)血浆β-羟丁酸浓度。(c（c）)血浆乳酸浓度。(d日)肝脏中的糖原浓度。误差条代表SEM。对于一–c（c），方差分析对禁食与喂食产生显著影响(P（P）< 0.01). 对于中的数据一和b条基因型以及禁食/喂养与基因型之间的相互作用也是如此(P（P）< 0.01).§与喂食野生型小鼠显著不同(P（P）< 0.05). *与所有其他值显著不同(P（P）< 0.01).†与喂食小鼠有显著不同(P（P）< 0.01). 所有事后分析t吨测试。
图3
图3
禁食/喂养以PPARα依赖的方式对几个PPAR靶基因的表达有显著影响。喂食和禁食SV129野生型或PPARα缺失小鼠肝脏RNA的Northern blot分析。从SV129野生型或PPARα缺失小鼠的肝脏中分离出总RNA，这些小鼠在黑暗周期结束时（喂食状态）或在光周期开始时禁食24小时后处死。使用的探头如图所示。
图4
图4
PPARα缺失小鼠禁食后严重低血糖。(一)去除食物后血糖的时间进程。当动物处于完全喂食状态时，在黑暗周期结束时测量血糖。随后取出食物，在几个时间点测量血糖。不同时间点的值不一定来自同一组动物。开放方块，SV129野生型小鼠；开环，PPARα阴性小鼠。误差条代表SEM。方差分析显示基因型的显著影响(P（P）<0.01），用于去除食物后的时间(P（P）<0.01），以及这两个参数之间的相互作用(P（P）< 0.01). *与野生型小鼠显著不同(P（P）<0.01（事后）t吨测试）。(b条)腹膜内葡萄糖耐量试验。在光周期开始时，食物被取出6小时。在时间0时，测量血糖。随后立即通过20%无菌葡萄糖溶液腹腔注射2 g葡萄糖/kg体重。随后在几个时间点测量血糖。开放方块，SV129野生型小鼠；开环，PPARα阴性小鼠。误差条代表SEM。*与野生型小鼠显著不同(P（P）<0.01 byt吨测试）。
图5
图5
与禁食野生型小鼠相比，禁食PPARα缺失小鼠出现体温过低，代谢率较低。这些测量只使用雌性小鼠。(一)直肠温度。在光周期开始时（馈电状态）或在光周期起始时开始的24小时禁食后（禁食状态）进行测量。请注意年轴从20°C开始。误差条代表SEM。ANOVA显示禁食和喂食之间存在显著差异(P（P）<0.05），基因型(P（P）<0.01），以及禁食/喂养与基因型的相互作用(P（P）< 0.01). *与禁食野生型小鼠显著不同(P（P）< 0.01).†与喂食小鼠有显著不同(P（P）<0.05[+/+]或P（P）< 0.01 [–/–]). 所有事后分析t吨测试。(b条)代谢率。对于每只小鼠，计算23小时内自由进食和饮水（喂食状态）的平均代谢率，或24小时禁食（禁食状态）最后3小时内的平均代谢速率。误差条代表SEM。方差分析对禁食与喂食产生显著影响(P（P）<0.01）和基因型(P（P）< 0.05). *与禁食野生型小鼠显著不同(P（P）< 0.05).†与喂食小鼠有显著不同(P（P）< 0.01). 所有事后分析t吨测试。
图6
图6
PPARα-缺失小鼠可激活冷诱导产热。(一)暴露于寒冷环境下的野生型和PPARα缺失小鼠的直肠温度。将小鼠放置在单独的预冷笼中，保持在5°C的冷藏室中。随后每隔一段时间测量直肠温度。开放方块，SV129野生型小鼠；开环，PPARα阴性小鼠。(b条)Northern blot分析不同组织中UCP的表达。从SV129野生型或PPARα-缺失小鼠的组织中分离总RNA，这些小鼠在暗周期结束时（进食状态）或在光周期开始时禁食24小时后（禁食状态）处死。使用的探头如图所示。
图7
图7
与正常饮食相比，长时间喂食高不饱和脂肪饮食在禁食24小时后更能诱导PPARα和L-FABP基因的表达。(一)对禁食SV129野生型小鼠的肝脏RNA进行Northern blot分析，这些小鼠被喂食正常饮食或高不饱和脂肪（>70%亚油酸）饮食7周。从光周期开始时禁食24小时后处死的SV129野生型小鼠的肝脏中分离出总RNA。(b条)为控制探头L27校正的放射自显影信号强度的定量。显示了两个相同实验的平均值。误差条没有统计意义，但连接了两个单独的值。
图8
图8
在禁食期间，肝脏脂肪酸氧化对于确保其他组织代谢的底物的充足供应至关重要。在禁食期间，在激素状态变化的影响下，脂肪组织中储存的甘油三酯（TG）的脂肪分解被强烈激活。释放的脂肪酸（FA）被输送到肝脏，在那里它们要么被重新酯化并分泌（未显示），要么在线粒体中被氧化。脂肪酸的部分氧化产生乙酰辅酶A，其自身浓缩形成酮体。酮体随后被用作大脑、肌肉和肾脏产生能量的重要基质。肝脏中脂肪酸的氧化也与葡萄糖合成紧密耦合。肝脏产生的葡萄糖是大脑的重要燃料。说明了PPARα在这些过程中的重要作用。虽然这张图是用所示的人体组织绘制的，但小鼠和人之间的脂质代谢存在着重要差异，包括PPARα的功能。因此，这一数字在人类新陈代谢方面的有效性尚待证明。
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