胸部。2006年2月；129(2): 317–324.
下呼吸道细菌和鼻病毒感染在COPD加重中的相互作用
、MRCP、，一 、MRCP、，一 、MRCP、，一 ，博士，一 ，博士，一和，医学博士a、，*
汤姆·M.A.威尔金森
一英国伦敦圣巴托洛缪医院皇家伦敦医学院呼吸医学学术部
约翰·赫斯特
一英国伦敦圣巴托洛缪医院皇家伦敦医学院呼吸医学学术部
瓦约米·佩雷拉
一英国伦敦圣巴托洛缪医院皇家伦敦医学院呼吸医学学术部
马克·威尔克斯
一英国伦敦圣巴托洛缪医院皇家伦敦医学院呼吸医学学术部
加文·C·唐纳森
一英国伦敦圣巴托洛缪医院皇家伦敦医学院呼吸医学学术部
Jadwiga A.Wedzicha女士
一英国伦敦圣巴托洛缪医院皇家伦敦医学院呼吸医学学术部
一英国伦敦圣巴托洛缪医院皇家伦敦医学院呼吸医学学术部
*英国NW3 2PF伦敦大学学院呼吸医学学术部
收稿日期：2005年1月31日；2005年6月2日接受。
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摘要
研究目标
慢性阻塞性肺病（COPD）加重的炎症反应和相关临床严重程度变化很大，而这些因素的决定因素尚不清楚。我们检验了以下假设：细菌和病毒可能调节这种异质性，细菌和病毒感染之间的相互作用可能影响COPD患者气道细菌负荷的变化、临床特征和加重期的炎症反应。
测量
我们前瞻性研究了56例慢性阻塞性肺病（COPD）加重期，获得了临床数据以及基线和加重期的配对痰和血清样本。进行了定性和定量微生物学、鼻病毒聚合酶链反应检测以及通过酶联免疫吸附试验评估细胞因子水平。
结果
共有69.6%的病情恶化与细菌病原体有关，最常见流感嗜血杆菌在19.6%的急性发作中发现了鼻病毒。加重期细菌负荷的增加与痰中白细胞介素-8的增加相关(第页=0.37，p=0.022）和FEV下降1(第页=0.35，p=0.048）。鼻病毒和流感嗜血杆菌细菌负荷较高（108.56cfu/mL vs 108.05cfu/mL，p=0.018）和血清IL-6（13.75 pg/mL vs 6.29 pg/mL，p=0.028）。在同时伴有感冒症状（假定病毒感染的标志）和细菌病原体的急性发作中，FEV1与单独感染细菌的患者相比，下降幅度更大（20.3%比3.6%，p=0.026），症状计数更高（p=0.019）。
结论
慢性阻塞性肺病（COPD）加重期的临床严重程度和炎症反应受感染生物体的性质调节：细菌和病毒病原体相互作用，导致炎症标记物增加，加重加重。
关键词：细菌、COPD、加重、病毒
缩写：CI，置信区间；HRV，人鼻病毒；白细胞介素；IQR，四分位间距；聚合酶链反应；PPM，潜在致病微生物
COPD加重的特征是气道增加1
2和全身炎症。三然而，急性发作时炎症反应的性质以及这些事件的症状、临床严重程度和时间进程存在显著差异。4个别因素，如呼吸道病毒5
6
7和特定的细菌病原体8与更严重恶化的指标相关。然而，单个病原体之间的相互作用以及恶化异质性的机制尚不清楚。
慢性阻塞性肺病（COPD）患者在稳定状态下下呼吸道常见细菌病原。1
9
10气道炎症与稳定型COPD患者下呼吸道中的细菌数量直接相关，气道细菌负荷增加本身就是加快疾病进展的刺激因素。11众所周知，呼吸道细菌负荷在病情恶化时会增加，9目前尚不清楚这些升高在多大程度上调节了气道炎症和加重程度的变化，也不知道哪些因素决定了细菌负荷的变化。
呼吸道病毒被认为是病情恶化的重要感染诱因，5
6
7
12人类鼻病毒（HRV）是最常见的病毒病原。5与非病毒性恶化相比，病毒相关的恶化时间更长，因此更严重，5但是，这是由于病毒感染对呼吸道的直接影响还是下呼吸道细菌发生变化的机制尚不清楚。我们检验了以下假设：COPD加重时炎症、症状和生理反应的异质性受到呼吸道细菌和病毒感染的调节，这些病原体的结合将导致更大的气道和全身炎症，从而导致加重严重程度的临床和生理指标。
材料和方法
患者选择
COPD患者从伦敦胸科医院的门诊部招募到东伦敦COPD队列中。这项研究的纳入标准之前已经公布2
三
4
5
6
11
13
14包括支气管扩张剂后FEV1<预测年龄和身高的70%，β2-激动剂可逆性<基线的15%和/或<200 mL，FEV1/FVC比率<70%。对患者进行临床评估，并在招募时进行胸片检查，以确保没有其他重大呼吸道疾病。从2001年4月至2002年7月对患者进行了观察。该研究的伦理批准获得了东伦敦和城市卫生局研究伦理委员会的批准；所有患者均出具书面知情同意书。此患者队列是以前文章的主题2
三
4
5
6
11COPD加重的各个方面。
日记卡监控和跟进
在招募时，患者被教导如何在每天早上使用支气管扩张剂后在日记卡上记录呼气峰流量（Mini Wright；Clement Clark International；英国哈洛）。患者使用字母注释系统记录他们症状的变化。当病情良好或稳定时，患者被指示不要在日记中记录任何症状字母。然而，当他们感觉到症状（主要和次要症状，见下文）比正常、稳定状态有所增加时，他们在日记卡上记下了相应的症状字母。因此，如果症状被认为更严重，患者会记录症状字母，如呼吸困难或新发，如喉咙痛（因为后者通常不存在）。
稳定状态
患者在招募时进行复查，每3个月在研究诊所使用日记卡，以监测数据收集的依从性，并记录药物和基线肺功能的变化。对日记卡进行审查，以确保在受试者已消除加重症状并完成任何加重治疗至少6周时进行稳定的取样。
考试
鼓励患者向研究小组报告症状变化；在开始治疗恶化之前，呼吸科医生在研究诊所的24-48小时内对其进行评估。急性加重的诊断基于我们小组先前验证的症状标准。2
三
4
5
6急性加重是指任何两个主要症状（呼吸困难、痰脓、痰量）或一个主要症状和一个次要症状（喘息、喉咙痛、咳嗽、普通感冒症状）增加至少连续2天。加重症状被二进制编码为存在或不存在，发作时这些症状的总和被称为症状计数已被确认为临床严重程度的标志。4在开始加重治疗之前，对患者进行肺功能测量和痰、血采样。
肺功能测量
使用滚动密封式肺活量计测量肺功能（SensorMedics；加利福尼亚州约尔巴·琳达）。在患者常规支气管扩张药物治疗1小时后的上午9:30至11:30进行肺功能测量。每次就诊时至少获得三个肺活量读数，并记录最佳表现。
痰和血液采样
如果受试者在3个月复查和病情恶化时符合稳定状态的标准，则对其痰进行采样。肺功能测量后，立即要求患者将痰自然吐入无菌容器中。无法产生痰样本的患者自行进行诱导痰。13
一旦获得样本，用无菌镊子将痰塞从唾液中分离出来，取三分之一的痰进行定量细菌培养分析。15将剩余物均质并离心，将上清液等分试样储存在−70°C下，以供日后进行细胞因子分析。2
11
13接受每个低倍视野中含有<25个鳞状上皮细胞和每个高倍视野中含>25个白细胞的痰液样本进行分析。将一等分磷酸盐缓冲盐水溶液处理的痰在-80°C下冷冻，以便随后进行RNA提取和聚合酶链反应（PCR）。剩下的进行炎症细胞因子分析。2
11
13使用酶联免疫吸附试验（R&D Systems；Abingdon，UK）测量唾液白细胞介素（IL）-6和IL-8水平。2同时采集血液样本，在4°C下离心，将血清倾析并储存在−80°C下，用于随后使用酶联免疫吸附试验（R&D Systems）分析IL-6水平。
定量细菌分析
样品经过均质处理。在脑心输液肉汤中对均质样品进行十倍连续稀释，并将100μL等分样品镀在一系列不同介质的表面，包括血琼脂、巧克力琼脂、麦康凯琼脂和半胱氨酸乳糖电解质缺乏琼脂。在37°C、空气+5%二氧化碳的环境中培养18至36小时。培养后，计数菌落并传代培养，以通过标准方法进行鉴定。15
流感嗜血杆菌和副流感嗜血杆菌通过其在蛋白胨琼脂上的生长模式进行鉴定和区分，将含有烟酰胺腺苷二核苷酸或血红素的圆盘置于蛋白胨培养基上（Oxoid Unipath；英国贝辛斯托克）。根据获得的菌落数和痰的稀释度计算每毫升痰的菌落形成单位数。细菌学数据表示为以10 U为单位的细菌总数。潜在致病微生物（PPM）是已知的COPD患者呼吸道常见病原体(肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,卡他莫拉菌,金黄色葡萄球菌,铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性肠道细菌）。
RNA提取、逆转录和小RNA病毒PCR
使用标准提取试剂盒从痰中提取RNA（英国南安普顿Qiagen）。使用随机六聚体进行反转录，如前所述进行小RNA病毒PCR。6该PCR技术已通过验证性核酸测序在这些样本中检测鼻病毒中得到验证。6
统计分析
正态分布数据以平均值和标准差报告，偏斜数据以中位数和四分位数间距（IQR）表示。酌情使用皮尔逊或斯皮尔曼相关系数（双尾）评估相关性。将具有正态分布的连续变量与t吨检验，而非正态分布的数据则由曼希特尼（Mann-Whitney）进行比较U型或Wilcoxon签名等级测试。通过对所研究的急性发作前采集的稳定样本数据进行配对分析，评估从稳定状态到急性发作的参数变化；p值≤0.05为显著。在分析稳定状态和恶化之间参数的变化时，使用与受试者相应恶化最接近的先前稳定采样点，为每次恶化创建配对基线和恶化样本的数据集。通过选择每名患者（n=39）的第一次发作样本，对组数据分析进行初步调整，以评估从基线检查到发作期间测量指标的变化，从而进行重复测量。这些观察到的变化与56例（39名患者）恶化的更大数据集相当，因此，与之前的研究一样，该数据集用于比较个体恶化特征和病因。5采用多元线性回归分析进行多元分析。使用统计软件（SPSS 10.0版；SPSS；伊利诺伊州芝加哥）进行数据分析。
结果
患者特征
显示了研究期间东伦敦COPD队列中39名患者的基线特征。为进行此分析，从39名患者中采集了56对稳定型和恶化型样本。在这39名患者中，有15名患者接受了长期氧气治疗，所有患者均接受了长期吸入性糖皮质激素（中位数为500μg/d；IQR为400至1500μg/d倍氯米松当量），没有患者接受长期口服糖皮质激素，所有患者都接受了定期吸入性支气管扩张剂。其余患者在采样期间没有恶化（n=26），没有向研究小组报告恶化情况，在采样前接受了抗生素治疗，或者无法提供足够的痰样本（n=14）。抽样患者与未抽样患者在基线特征方面没有显著差异().
表1
| 特点 | 数据 |
|---|
| 年龄，年 | 68.8 (6.9) |
| FEV公司1%预测的 | 40.6 (15.6) |
| 保罗2，千帕 | 8.86 (0.89) |
| 帕科2，千帕 | 5.67（0.74） |
| 吸烟史，包年 | 41.0 (30–52) |
| 男性，% | 60 |
| 活跃吸烟者，% | 23 |
| 慢性痰菌，% | 43 |
加重时肺功能和炎症标记物的变化
显示FEV稳定且恶化1所有56例样本恶化患者的气道细菌负荷、痰IL-6和IL-8以及血液IL-6水平（n=39）。在这两种分析中，平均FEV1恶化时下降，平均气道细菌载量显著上升。病情加重与痰IL-8的气道炎症增加有关。痰和血清IL-6水平的升高没有达到统计学意义。
表2
FEV公司1，基线检查（稳定状态）和发作采样点的感染性和炎症变化，以患者为基础（n=39），以及所有56例发作采样点（n=56）*
| 变量 | 基线 | 考试 | p值† |
|---|
| 每位患者（n=39） | | | |
| FEV公司1，L | 0.95 (0.36) | 0.87 (0.30) | 0.012 |
| 细菌负荷，log cfu/mL | 7.47 (0.73) | 8.16 (0.76) | 0.001 |
| 痰IL-8，pg/mL | 3,647 (2,930–4,466) | 4,409 (3,983–4,787) | 0.002 |
| 痰IL-6，pg/mL | 146.0 (20.4–246.9) | 187.6 (49.9–269.1) | 0.322 |
| 血清IL-6，pg/mL | 4.73 (3.34–7.07) | 6.0 (4.25–13.18) | 0.228 |
| 所有患者（n=56） | | | |
| 发烧1，L | 0.96 (0.37) | 0.89 (0.32) | 0.015 |
| 细菌负荷，log cfu/mL | 7.50 (0.74) | 8.09 (0.76) | 0.001 |
| 痰IL-8，pg/mL | 3,604 (2,913–4,390) | 4,288 (3,991–4,765) | 0.005 |
| 痰IL-6，pg/mL | 146.7（29.4–233.0） | 185.0 (50.0–280.0) | 0.477 |
| 血清IL-6，pg/mL | 4.6 (3.1–7.1) | 6.6 (4.0–11.7) | 0.136 |
呼吸道细菌学
所有样本（n=56）的气道细菌负荷均从10上升7.50 (0.74)将稳定状态下的cfu/mL记录为108.09(0.76)急性加重期的对数cfu/mL，经重复测量校正后的数据也显著增加（n=39）[107.47 (0.73)到108.16 (0.76); p=0.001]。PPM的患病率从基线时的48.2%上升到恶化时的69.6%（n=56），其余样本显示非特异性细菌生长。最常分离的生物体是流感嗜血杆菌在14.3%的稳定样本和37.5%的恶化样本中肺炎链球菌8.9%和14.3%，卡他M7.1%和14.3%，副流感嗜血杆菌分别为10.7%和0%，金黄色葡萄球菌分别为3.6%和0%，铜绿假单胞菌革兰氏阴性肠道菌分别占1.8%和1.8%；其余的显示为非特异性细菌生长。
加重期细菌负荷、气道炎症和肺功能变化的关系
气道细菌负荷的变化（n=39）与肺功能和气道炎症变化的加重程度有关。从基线检查到病情加重，气道细菌负荷的增加与FEV下降的百分比有关1(第页=0.35，p=0.048）。急性加重期气道IL-8升高的幅度与气道细菌负荷的增加有关（ρ=0.37，p=0.022）。
从稳定状态到恶化期间观察到的气道和血清IL-6的变化与细菌负荷的变化无关（分别为ρ=-0.76，p=0.649和ρ=0.144，p=0.482）。然而，全身炎症的增加与气道炎症的增加有关；痰IL-6的变化与血清IL-6的变化相关（ρ=0.435，p=0.023，n=39）。
急性加重期气道和全身炎症标记物的变化受现有疾病严重程度的调节。每名患者病情加重时观察到的痰IL-8变化与基线FEV呈负相关1（预测百分比）[ρ=−0.298，p=0.05]，痰IL-6的变化（ρ=–0.358，p=0.02）和血清IL-6的改变（ρ=-0.392，p=0.03）。因此，与病情较轻的患者相比，病情较重的COPD患者在病情恶化时炎症反应的增加更大。
单个病原体的作用及其相互作用
流感嗜血杆菌
流感嗜血杆菌-相关的恶化与气道细菌负荷增加有关（n=56；108.52 [0.39]对数cfu/mL）与未分离的情况（107.85 (0.81)对数cfu/mL；p=0.001）。FEV有更严重下降的趋势1（以基线百分比表示）：−11.91%（SD，15.32%）流感嗜血杆菌存在，与无−1.20相比流感嗜血杆菌（标准偏差，15.09%）[p=0.057]。在哪里？新发流感嗜血杆菌发生感染(即,流感嗜血杆菌恶化时出现，但在稳定样本中不出现），再次出现更大的恶化细菌负荷（108.56 [0.40]log cfu/mL）与流感嗜血杆菌未被隔离（107.81 [0.84]log cfu/mL）[p=0.001]，FEV百分比下降1与非-流感嗜血杆菌恶化（-1.17%[SD，15.99%]）[p=0.027]。
HRV和Colds
56例急性加重患者中11例（19.6%）HRV PCR阳性；18例患者中有6例（32.1%）出现了感冒症状，这是病毒感染的一种衡量标准。感冒症状的出现与HRV阳性PCR痰相关（连续性校正χ2, 4.11; p＝0.04）。与感冒相关的加重与FEV下降的百分比更大相关1（−14.03%；SD，13.91%），而非感冒患者（−3.01%；SD，16.38%）[p=0.043]。
病毒和细菌感染对所有抽样检查的影响
观察到的FEV1在下呼吸道细菌性病原体存在的情况下，感冒加重时与感冒相关的下降更为显著：感冒和细菌性病因学均为-20.3%（SD，14.81%），而单独感冒时为-3.63%（SD，5.57%）（p=0.026）或单独细菌性病因时为-3.13%（SD（14.88%）（p=0.001）[]. 用FEV百分比进行多元回归分析，评估感冒与细菌性病原体相互作用的具体影响1以加重期跌倒为因变量；相互作用的影响是每个单独因素独立影响的补充（95%置信区间[CI]，−13.13至−2.09；p=0.009）。
呼吸道病原体和病原体组合对FEV下降百分比的影响1病情恶化时。列表示平均值，误差条为SEM*该类别与感冒和细菌病原体类别之间存在显著差异（p<0.05）（n=56）。
同样，与单纯PPM患者（3.0；IQR，2.0至3.0）[p=0.019]或既没有PPM症状也没有感冒症状（3.0；IQR，2.0-3.0）[p=0.029]相比，伴有冷症状的PPM患者的加重症状更严重（加重开始时症状数更高）（4.0；IQRs，3.0至4.5）[p=0.029；].
呼吸道病原体和病原体组合对症状严重程度的影响（发作时的症状中位数）。列表示中位数，条形表示IQR，*和+表示相应标签类别之间的统计显著性差异（p<0.05）（n=56；*p=0.029；+p=0.019）。
与两者相关的加重流感嗜血杆菌HRV的细菌负荷更大（108.56 [0.31]对数cfu/mL vs 108.05 [0.77]log cfu/mL，p=0.018）和血清IL-6（13.75 pg/mL；IQR，10.53至16.91 pg/mL；vs 6.29 pg/mL；IQR，3.31至9.75 pg/mL，p=0.028）。气道细菌载量的恶化与流感嗜血杆菌与其他PPM相比，HRV如所示.
不同类型分离病原体加重时的气道细菌负荷（n=56）。列表示平均值，误差条为SEM。RV=鼻病毒；H流感=流感嗜血杆菌。*与所有PPM类别显著不同。
讨论
这项研究的结果首次表明，病毒和细菌感染在调节COPD加重期症状严重程度、肺功能变化和炎症方面具有协同作用。研究结果表明，中重度COPD患者急性加重时，下呼吸道细菌载量的变化与炎症和肺功能的变异性有关，这种影响在已证实的鼻病毒和假定的病毒感染中更为明显。这些数据还表明，与更严重恶化相关的病原体，如流感嗜血杆菌，可能至少部分通过更大的炎症刺激作用，与较高的气道细菌负荷有关。在这项研究中，患有较严重疾病的患者比患有较轻疾病的患者的气道和全身炎症上升幅度更大。这表明恶化严重程度的异质性不仅取决于感染触发因素的性质，还取决于疾病的基线严重程度。
本研究使用了经验证的每日日记卡症状记录和分析技术，以确认病情恶化的诊断和稳定状态。2
三
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5
6
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13
14研究设计使我们能够在两种临床状态下对相同的患者进行取样，不仅描述了病情恶化时的横断面分析，还描述了基线时的变化，以及这些恶化参数的变化是如何被相应的传染源调节的。
我们发现，肺功能下降的严重程度和恶化时炎症的增加与气道细菌负荷增加的程度有关。气道炎症与气道细菌负荷之间的关系在稳定状态下已有描述，1
16
17
18
19
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22与FEV中更大跌落相关的更高载荷1一年多的研究。11之前的一些研究8
18
19已经确定，与稳定状态下相比，急性加重期下呼吸道的负荷更高，通常会发现细菌性病原体。9然而，细菌数量增加对病情恶化性质的影响尚未进行调查。这些研究结果表明，细菌负荷的变化可能在加重的气道炎症水平升高中起作用。然而，细菌负荷变化与恶化严重程度指数之间的相关性证据并不能证明因果关系；气道细菌负荷的变化可能只是其他炎症原因的次要现象。事实上，这项研究的结果表明，当发现病毒和细菌感染的协同作用时，可以观察到症状和肺功能在恶化时的关键变化。体外需要进行干预研究，以区分一种或多种特定病原体对急性加重期炎症和病理生理变化的确切贡献。
流感嗜血杆菌与之前的研究一样，在本研究中发现，8
9
10在稳定状态和恶化状态下的流行率，以及在确定气道细菌负荷方面，被确定为最重要的细菌病原体。流感嗜血杆菌与许多其他细菌病原体不同，它不仅可以定植于呼吸道，也可以定植在呼吸道上皮本身。流感嗜血杆菌与其他常见的分离病原体相比，定植对气道炎症的刺激更大。8
23这与我们的研究结果一致，研究结果表明流感嗜血杆菌出现的数量多于其他已确定的PPM，且其在加重期的出现与FEV的严重下降有关1不太流行的细菌病原体在病情恶化时的作用，尤其是它们与呼吸道病毒的相互作用，需要进一步研究。
新收购的刺激因素流感嗜血杆菌加重时对FEV的有害影响更大1比流感嗜血杆菌-已经感染该病原体的患者的相关恶化。这些发现是对以往工作的补充19特定细菌种类的菌株变化在急性加重病因中所起的作用。这已经确定了一种对气道免疫系统的新抗原刺激在急性加重的发病机制中所起的作用。获得一种新的细菌菌株或类型不仅可以提供直接的抗原刺激，还可以克服允许细菌增殖的既定宿主/病原体平衡，从而因细菌数量增加而产生进一步的炎症刺激，这是可行的。迄今为止，还没有进行研究来确定病毒感染和细菌菌株变化之间可能的相互作用；这些可能提供了导致病情恶化的复杂机制的信息。
呼吸道病毒感染是呼吸道免疫系统的重要触发因素。在我们的流感疫苗接种患者队列中，我们之前已经证明，HRV是最常见的急性发作期孤立病毒。5可以从下呼吸道样本中分离出鼻病毒6与非病毒感染相比，其炎症程度更高。6同样，我们已经证明感冒是病毒感染的一个标志，6与更严重的病情恶化有关。在本研究中，当存在细菌和病毒感染的证据时，全身炎症（血清IL-6）、加重症状和肺功能变化都更加严重。这种影响可能是由于呼吸道中两种不同病原体的单独额外炎症刺激所致；然而，这一解释并没有得到多变量分析的支持，该分析表明，除了每种病原体类型的个体效应外，还对肺功能具有协同作用。此外，与两种病原体均不存在时相比，这些恶化与更高的细菌负荷有关，这可能表明病毒感染具有协同交互作用，从而使呼吸道细菌更容易增殖。因此，除了病毒感染本身的直接影响外，病毒感染还可能通过增加细菌负荷间接影响病情恶化的严重程度，如炎症加剧或气道高反应性，与其他病原体无关。而HRV是急性加重期最常见的病毒5因此，本研究的研究目标是，在这些事件发生期间，在呼吸道中发现了许多其他呼吸道病毒，例如冠状病毒。5
7这些其他病毒病原体和非典型细菌在病情恶化时的作用尚不明确24
25需要调查。
病毒感染促进呼吸道细菌生长的机制可能很复杂。然而，在细菌定植的下呼吸道中，呼吸道上皮固有防御系统的任何破坏都可能破坏宿主免疫和细菌数量之间的精细平衡。已知鼻病毒感染会增加粘液生成和中性粒细胞炎症。26有直接证据表明，鼻病毒感染增加了细菌粘附呼吸道上皮细胞的敏感性，而呼吸道上皮细胞是细菌感染的关键过程在体外研究。27事实上，HRV感染的关键细胞表面结合位点，即细胞内粘附分子-1，本身受到HRV感染上调28和细菌定植29; 这种增加可能在中性粒细胞弹性蛋白酶介导的炎症中发挥关键作用。30因此，通过多种机制，病毒感染可能会改变免疫环境，从而使定殖气道细菌或新病原体的增殖感染下呼吸道。
这项研究是在中重度COPD患者中进行的。细菌感染的作用以及潜在的细菌-病毒相互作用可能会随着疾病的严重程度以及细菌定植的流行程度而变化。10
18事实上，我们已经证明，急性发作时气道和全身炎症反应的程度与基线疾病严重程度相关。这表明炎症反应的严重程度可能随着疾病的严重程度而加重，这与纵向分析的结果一致31病情恶化。还需要进一步的研究来确定这些发现是否可以外推到患有较轻疾病的COPD患者身上。事实上，所观察到的病情恶化的异质性可能会被特定病原体的相对频率进一步调节，因此可能表现出季节性；这可能解释了研究中发现的相关细胞因子反应的差异2具有可比样本量。同样，采样技术的差异，自然痰或诱导痰，可能会影响观察结果。然而，我们之前已经证明，这两种技术在评估下呼吸道炎症方面具有可比性。13在考虑调节炎症反应的因素时，治疗也必须被视为重要的。本研究的患者在基线检查时和病情加重时均接受吸入性类固醇治疗。这种治疗可能会改变急性发作时观察到的炎症反应。32由于吸入性类固醇在这组患者中的普遍使用，因此对这种影响进行统计分析是不可行的。因此，对恶化性质的调节影响是多方面的。在确定特定病情恶化的性质和严重程度方面，任何单个因素都可能起到促进作用，而非决定性作用，此外，这些因素之间的潜在相互作用进一步调节了这些事件的特征。
本研究结果表明，气道细菌负荷、单个感染性病原体的性质以及多种病原体与气道的相互作用的变化可调节病情恶化的严重程度。需要进行进一步研究，以提高对病原体/宿主在病情恶化时以及实际上在稳定状态下相互作用的理解。通过适当的抗感染和抗炎治疗来处理这种复杂的关系，可以减轻COPD患者的病情恶化程度，减缓这种高度流行的疾病的进展。
确认
作者感谢安吉拉·惠利（Angela Whiley）在定量细菌学方面的帮助，感谢塞巴斯蒂安·约翰斯顿（Sebastian Johnston）教授及其部门在PCR技术方面的建议和指导。
参考文献
1Hill A，Campbell EJ，Hill SL。稳定型慢性支气管炎患者的细菌负荷与气道炎症标记物之间的关系。美国医学杂志。2000;109:288–295.[公共医学][谷歌学者] 2Bhowmik A，Seemungal TAR，Sapsford RJ.痰炎症标记物与COPD加重期症状和生理变化的关系。胸部。2000;55:114–120. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 三。Wedzicha JA、Seemungal TAR、MacCallum PK。慢性阻塞性肺疾病急性加重伴有血浆纤维蛋白原和血清IL-6水平升高。血栓止血。2000;84:210–215.[公共医学][谷歌学者] 4Seemungal TAR、Donaldson GC、Bhowmik A.慢性阻塞性肺疾病患者病情恶化的时间进程和恢复。Am J Respir Crit Care Med.美国急救医学杂志。2000;161:1608–1613.[公共医学][谷歌学者] 5Seemungal TAR、Harper-Owen R、Bhowmik A.急性加重期和稳定期慢性阻塞性肺病的呼吸道病毒、症状和炎症标记物。Am J Respir Crit Care Med.美国急救医学杂志。2001;164:1618–1623.[公共医学][谷歌学者] 6Seemungal TAR，Harper Owen R，Bhowmik A.慢性阻塞性肺病恶化时诱导痰中鼻病毒的检测。《欧洲复兴杂志》。2000;16:677–683. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 7Rohde G，Wiethege A，Borg I.需要住院治疗的慢性阻塞性肺病恶化中的呼吸道病毒：一项病例对照研究。胸部。2003;58:37–42. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 8Sethi S、Muscarella K、Evans N。慢性支气管炎急性加重的气道炎症和病因。胸部。2000;118:1557–1565.[公共医学][谷歌学者] 9Monso E，Ruiz J，Rosell A.慢性阻塞性肺病的细菌感染。Am J Respir Crit Care Med.美国急救医学杂志。1995;152:1316–1320.[公共医学][谷歌学者] 10Zalacain R，Sobradillo V，Amilibia J.慢性阻塞性肺疾病细菌定植的易感因素。《欧洲复兴杂志》。1999;13:343–348.[公共医学][谷歌学者] 11Wilkinson TMA、Patel IS、Wilks M.气道细菌负荷和FEV1慢性阻塞性肺病患者的死亡率下降。Am J Respir Crit Care Med.美国急救医学杂志。2003;167:1090–1095.[公共医学][谷歌学者] 12Greenberg SB，Allen M，Wilson J.患有和不患有慢性阻塞性肺病的成年人的呼吸道病毒感染。Am J Respir Crit Care Med.美国急救医学杂志。2000;162:167–173.[公共医学][谷歌学者] 13Bhowmik A，Seemungal TAR，Sapsford RJ。慢性阻塞性肺疾病气道炎症调查中自发性痰和诱导痰的比较。胸部。1998;53:953–956. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 14Wilkinson TMA、Donaldson GC、Hurst JR。早期治疗可改善慢性阻塞性肺疾病恶化的结果。Am J Respir Crit Care Med.美国急救医学杂志。2004;169:1298–1303.[公共医学][谷歌学者] 15Barrow GI，Feltham RK，剑桥大学出版社；英国剑桥：1993年。（Cowan and Steel医用细菌鉴定手册）。第3版。[谷歌学者] 16Patel IS，Seemungal TAR，Wilks M.细菌定植与COPD加重的频率特征和严重程度之间的关系。胸部。2002;57:759–764. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 17Banerjee D，Khair OA，Honeybourne D。痰菌对临床稳定型COPD患者气道炎症和健康状况的影响。《欧洲复兴杂志》。2004;23:685–691.[公共医学][谷歌学者] 18Miravitlles M，Espinosa C，Fernandez-Laso E。慢性阻塞性肺病急性加重期患者痰菌群与功能损害之间的关系。胸部。1999;116:40–46.[公共医学][谷歌学者] 19Sethi S、Evans N、Brydon JB。新菌株和慢性阻塞性肺病加重。N英格兰医学杂志。2002;347:465–471.[公共医学][谷歌学者] 20支气管感染的发病机制和治疗：呼吸功能下降的恶性循环。康特姆药理学评论。1992;三:103–112. [谷歌学者] 21Sethi S，Murphy TF。2000年慢性阻塞性肺病的细菌感染：最新综述。临床微生物学评论。2001;14:336–363. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 22Hill A、Gompertz S、Stockley RA。慢性阻塞性肺病气道炎症的影响因素。胸部。2000;55：970–977。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 23Bresser P、Out TA、van Alphen L。慢性非阻塞性和阻塞性支气管炎患者的气道炎症流感嗜血杆菌呼吸道感染。Am J Respir Crit Care Med.美国急救医学杂志。2000;162:947–952.[公共医学][谷歌学者] 24Seemungal TAR、Wedzicha JA、MacCallum PK。肺炎衣原体COPD加重。胸部。2002;57:1087–1089. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 25Blasi F、Damato S、Cosentini R。肺炎衣原体和慢性支气管炎：与严重程度和治疗后细菌清除率的关系。胸部。2002;57:672–676. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 26White AJ、Gompertz S、Stockley RA。慢性阻塞性肺病：6。慢性阻塞性肺病加重的病因。胸部。2003;58:73–80. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 27石冢S、山亚M、铃木T。鼻病毒感染和肺炎球菌粘附。传染病杂志。2003;188:1929–1940.[公共医学][谷歌学者] 28Papi A，Johnston SL。鼻病毒感染通过增加NF-κB介导的转录诱导其自身受体ICAM-1的表达。生物化学杂志。1999;274:9707–9720.[公共医学][谷歌学者] 29Patel IS，Roberts NJ，Lloyd-Owen SJ。慢性阻塞性肺病的气道上皮炎症反应和临床参数。《欧洲复兴杂志》。2003;22:94–99.[公共医学][谷歌学者] 30Nadel JA公司。中性粒细胞弹性蛋白酶在COPD加重期高分泌中的作用及建议的治疗方法。胸部。2000;117：386–389S。[公共医学][谷歌学者] 31Donaldson GC、Seemungal TAR、Patel IS。COPD加重的性质、严重程度和频率的纵向变化。《欧洲复兴杂志》。2003;22:931–936.[公共医学][谷歌学者] 32Patel IS，Roberts NJ，Lloyd-Owen SJ。慢性阻塞性肺病的气道上皮反应和临床参数。《欧洲复兴杂志》。2003;22:94–99.[公共医学][谷歌学者] 
