临床投资杂志。2017年1月3日；127(1): 55–64.
肝脏炎症和纤维化
美国加利福尼亚州拉荷亚UCSD医学院。
通信地址：David A.Brenner，9500 Gilman Drive，#0063，La Jolla，California 92093，USA电话：858.822.5339；电子邮件：ude.dscu@rennerbd. 摘要
慢性肝脏炎症会导致纤维化和肝硬化，这是美国第12大死亡原因。肝细胞脂肪变性是代谢综合征和胰岛素抵抗的组成部分。肝脏脂肪变性可能是良性的，也可能会发展为肝细胞损伤和炎症，从而激活免疫细胞。虽然枯否细胞是肝脏中的常驻巨噬细胞，但炎性细胞，如浸润的巨噬细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞和树突状细胞都会导致肝脏炎症。炎症细胞激活肝星状细胞，这是肝脏中肌成纤维细胞的主要来源。在这里，我们回顾了肝脏炎症的起始、肝脏炎症细胞及其与肌成纤维细胞的相互作用。
介绍
慢性肝炎导致肝硬化，这是美国第12大死亡原因(1)美国每年有3.2万人死亡，全球每年有100多万人死亡(2). 慢性病理过程包括病毒感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和自身免疫性疾病。根据潜在肝损伤的类型，存在几种触发免疫反应的机制。慢性免疫反应会导致肝纤维化。了解炎症和纤维化的机制对开发慢性肝病的治疗方法至关重要。
肝脏脂肪变性是代谢或毒性应激的常见后果。酒精（酒精性脂肪性肝炎[ASH]）、氯乙烯（毒性相关脂肪性肝炎）、化疗（化疗相关脂肪性肝）或胰岛素抵抗代谢综合征（NASH）是美国最常见的肝脏疾病，这种脂肪变性可能会发展为肝脏损伤(三,4). 损伤改变肝细胞基因表达，导致TGF-β、IL-1A、刺猬配体、CXCL10和间充质基因（如twist和snail）表达增加。受损的脂肪肝细胞导致炎症和纤维化。
即使在生理条件下，肝脏也会不断接触来自食物、化学品、药物和肠道微生物群的外源性蛋白质。免疫学上，肝毛细血管系统由常驻巨噬细胞（库普弗细胞）和肝树突状细胞组成。在病理条件下，骨髓来源的细胞，如浸润的巨噬细胞，迁移到肝脏并与常驻细胞协同工作。由于细胞分离技术的困难，肝脏中的炎症反应尚未完全了解。在这篇综述中，我们讨论了肝脏、炎症细胞中炎症的起始，以及它们与肌成纤维细胞的相互作用。
从代谢到肝损伤
由于肝脏在脂质和葡萄糖的代谢中起着核心作用，因此肝脏炎症与代谢紊乱密切相关，如非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），该病影响多达40%的西方成年人(三,4). NAFLD包括从孤立性肝脂肪变性到NASH的一系列疾病，NASH是一种以炎症、细胞损伤和纤维化（可导致肝硬化）为特征的疾病的进展形式，与肥胖、2型糖尿病、高脂血症和胰岛素抵抗有关。
由于新生脂肪生成增加、β氧化减少和VLDL分泌减少，肝细胞变得脂肪变性，可能导致脂肪毒性。通常，饱和游离脂肪酸棕榈酸酯和硬脂酸盐具有直接的细胞毒性。此外，棕榈酸酯可以诱导神经酰胺和溶血磷脂酰胆碱（LPC）的形成。LPC可以激活促凋亡信号(5)并导致细胞外囊泡（EV）释放(6). 棕榈酸衍生C16:0神经酰胺与胰岛素抵抗和脂肪性肝炎相关(7)也可以诱导EV释放(). EVs，包括外泌体、微泡和凋亡小体(8)含有使细胞能够传递信号的效应蛋白和miRNAs等物质。受损肝细胞EV中的TRAIL、CXCL10和1-磷酸鞘氨醇可能通过巨噬细胞的活化或趋化作用参与NASH的发病机制(9–11). 此外，已知在EVs中发现的CD40L和miRNA（let7f、miR-29a和miR-340）参与了酒精性肝损伤小鼠模型(12,13). 虽然EVs在培养细胞中具有致病作用，但很难证明EVs在NASH发病机制中的体内作用。
肝细胞脂质代谢概述。肝细胞变为脂肪变性是由于新生脂肪生成增加、β氧化减少和极低密度脂蛋白分泌减少。棕榈酸等游离脂肪酸（FFA）可诱导神经酰胺和溶血磷脂酰胆碱（LPC）的形成。LPC可以激活促凋亡信号并导致细胞外小泡（EV）释放。棕榈酸酯衍生的神经酰胺也能诱导EV释放。HMGB1和IL-33是在慢性肝病（包括非酒精性脂肪性肝病）的发病机制中从肝细胞释放的警报蛋白。PPAR刺激通过上调酰基辅酶A氧化酶和MCAD促进脂质氧化。因此，PPAR可能是非酒精性脂肪性肝炎的治疗靶点。FXR信号促进胆汁酸的分泌，减少肝脏脂质合成，提高VLDL的外周清除率。AOX，酰基辅酶A氧化酶。
以NASH为特征的气球状肝细胞是凋亡细胞(14). NAFLD患者肝脏死亡受体Fas表达增加(14). TRAIL-R2（也称为DR5）介导肝脂毒性引起的细胞凋亡。用棕榈酸酯处理肝细胞可增加TRAIL-R2的表达并改变质膜结构域组织，导致TRAIL-R1的聚集和配体依赖性激活，从而导致caspase 8依赖性细胞死亡(15). 在西方饮食诱导的NASH小鼠模型中，TRAIL受体缺陷可防止肝细胞凋亡和NASH的所有其他相关致病特征，如肝损伤、炎症和纤维化(16). 药物抑制肝细胞凋亡或肝细胞EV的释放可减轻肝损伤、炎症和纤维化。
坏死被认为是一种意外过程，其特征是细胞肿胀和早期失去质膜完整性，继而导致炎症介质泄漏。坏死的不受调节性质妨碍了设计治疗干预措施来保护坏死相关的细胞损伤和炎症。有趣的是，坏死是程序性细胞死亡的一种免疫原性形式，在形态学上与坏死相似，并且与炎症驱动的肝病的发病机制有关。TNF-α依赖性坏死性下垂是由受体相互作用蛋白1和3（RIP1/3）的相互作用引起的，后者起源于坏死小体，一种低聚淀粉样信号复合体。坏死，如RIP3依赖性混合链激酶域样蛋白激活所定义，在NASH小鼠模型和人类NAFLD的肝脏中触发，而在实验性NASH模型中，缺乏RIP3可改善肝损伤、脂肪变性、炎症和纤维化(17).
免疫细胞被称为报警素的内源性危险信号激活(18)或由死亡或受损细胞释放的损伤相关分子模式（DAMP）(19,20). 包括NAFLD在内的慢性肝病患者的肝细胞释放警报素高迁移率组蛋白B1（HMGB1）和IL-33(21–24). ATP和甲酰肽也起到警报器蛋白的作用。坏死细胞释放的ATP提醒循环中性粒细胞粘附在肝窦内，坏死细胞释放出的甲酰肽信号引导中性粒细胞进入损伤区域(25). 此外，受损肝细胞中NF-κB通路的激活可诱导释放大量促炎细胞因子和趋化因子，如TNF-α、IL-6和CCL2，这些因子可介导肝脏炎症(26,27).
肝细胞和免疫细胞之间的串扰也由炎症小体介导，炎症小体是一种大型多蛋白复合物，通过Nod-like receptors（NLRs）（例如NLRP3）感知细胞内危险信号。NLR与效应分子前caspase-1形成复合物，带有或不带有适配器分子，例如含有CARD（ASC）的凋亡相关斑点样蛋白。炎症体介导前IL-1β和前IL-18的裂解和激活。受损的肝细胞可以通过调节免疫细胞中炎症小体的激活来传递其危险信号(). 事实上，在ASH和NASH小鼠模型中，从受损肝细胞释放的ATP和尿酸等分子会在肝脏Kupffer细胞中引起炎症小体(28,29).
由于肝脏暴露于肠道衍生的微生物产品中，因此肠道中的微生物群会改变肝脏炎症。肥胖症患者表现出肠道失调(30,31)，代谢综合征(32)，糖尿病(33,34)、心血管疾病和NAFLD(35). Boursier及其同事评估了NAFLD患者的肠道失调，发现拟杆菌丰度与NASH和瘤胃球菌伴有纤维化(36).
因此，损伤细胞产生的内源性配体和肠道微生物群产生的外源性配体都激活炎症途径。
肝脏中的炎症细胞
库普弗细胞。
库普弗细胞在肝脏炎症中起着核心作用。它们是驻留在肝窦腔内的巨噬细胞，约占肝窦细胞的30%(37). 在胚胎发生过程中，巨噬细胞从卵黄囊迁移到胎儿肝脏，检测为F4/80+小鼠E11的巨噬细胞(38,39). 在胚胎发育后期和出生后，这些细胞增殖并分化为Kupffer细胞，其特征是核膜中的过氧化物酶活性和粗面内质网(38). 由于其来源，巨噬细胞标记物如F4/80、CD11b和CD68也是Kupffer细胞的代表性标记物。虽然库普弗细胞以前被认为不能自我更新，但它是从骨髓衍生的单核细胞中获得的(40–43)，最近的证据表明，库普弗细胞要么是一个自我更新的群体，要么来源于局部祖细胞(39,44). 作为对肝细胞损伤的反应，枯否细胞被激活并表达细胞因子和信号分子。此外，活化的库普弗细胞根据从环境中接收到的信号显示M1类巨噬细胞或M2类巨噬细胞的标记。肝脏的炎症由促炎性M1 Kupffer细胞和抗炎性M2 Kupfer细胞的平衡调节(45). 库普弗细胞通过门脉循环接触营养素和肠道衍生细菌产物等多种物质，并通过模式识别受体（PRR）感知和清除病原体和危险分子。PRR至少包含两个传感蛋白家族：TLR和NLR，用于检测危险信号，包括病原体相关分子模式和警报蛋白。TLR识别肠道微生物群衍生的细菌产物，如LPS和肽聚糖。Kupffer细胞通过TLR4对LPS作出反应，在肉芽肿性肝病、缺血/再灌注肝损伤、NASH和酒精性肝病中产生各种炎症细胞因子，包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18和趋化因子(46). 反过来，许多这些介质的激活会加剧胰岛素抵抗和代谢综合征。
招募的巨噬细胞。
新生的骨髓源性巨噬细胞是急性和慢性肝脏炎症的关键组成部分，参与肝脏疾病的消退。传统上，巨噬细胞分为促炎（M1）、创伤愈合（M2）和免疫抑制（调节性巨噬细胞）表型(47). M1巨噬细胞由干扰素-γ、脂多糖和肿瘤坏死因子-α诱导，并表达促炎细胞因子，如TNF-α、IL-6和IL-1，与慢性肝脏炎症的发病机制有关。M2巨噬细胞由IL-4、IL-10、IL-13诱导产生IL-10、TGF-β、PDGF和EGF，具有抗炎作用并促进伤口愈合(47,48). 除了不同的功能和基因表达谱外，M1和M2巨噬细胞还表现出不同的代谢活性(49,50). M1巨噬细胞与可诱导NOS增加精氨酸的糖酵解和NO生成有关(50). 相反，M2巨噬细胞依赖脂肪酸氧化，并通过精氨酸酶1（ARG1）代谢精氨酸(50). 然而，对招募巨噬细胞响应各种刺激的广泛转录组分析显示M1和M2极之间的巨噬细胞激活谱(51). 因此，M1/M2范式可能过于简化了暴露于各种促炎和抗炎刺激物下的肝巨噬细胞(52). 骨髓源性巨噬细胞转变为Ly6c洛并表现出M1/M2分类以外的表型，MMPs、生长因子和吞噬相关基因的表达增加，包括百万英镑9,百万像素12,免疫球蛋白1，和跨膜糖蛋白NMB(Gpnmb公司). 这些巨噬细胞负责组织重塑(52). 此外，Wang和Kubes描述了从腹腔液中招募的巨噬细胞群，即F4/80你好GATA6型+并通过间皮迅速渗入受伤的肝脏(53). 这种侵袭依赖于CD44和ATP，并导致巨噬细胞快速复制和向交替激活表型转换。徐和同事描述了另一种巨噬细胞募集途径(49)其中NOTCH1信号是血单核细胞向肝脏迁移和随后M1分化所必需的。此外，单核细胞渗入肝脏主要由CCR2及其配体CCL2（也称为MCP-1）控制(54–57)为NASH的治疗提供了另一个潜在靶点。().
免疫细胞与肝脏的相互作用。炎症的开始导致免疫细胞向损伤部位的运输和定位，包括中性粒细胞、招募的巨噬细胞和Tregs。血管内趋化因子梯度（例如CXCL12）的产生引导中性粒细胞向损伤灶迁移。坏死肝细胞释放的HMGB1也通过与HMGB1受体RAGE的相互作用介导中性粒细胞的募集。肝内单核细胞浸润主要由CCR2及其配体CCL2控制，可能是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的治疗靶点。血清淀粉样蛋白P与中性粒细胞结合，减少TNF-α和IL-8诱导的中性粒细胞与细胞外基质蛋白的粘附，减弱纤维化前巨噬细胞，激活补体途径，促进细胞碎片的吞噬。口服抗CD3单克隆抗体可诱导Tregs，并已证明在NASH动物模型中有效；这种抗体目前正在临床试验中。CCR2/5拮抗剂cenicriviroc目前正在临床试验中。
虽然招募的巨噬细胞和库普弗细胞表现出相似性，但它们可以通过几个标记物加以区分。招募的巨噬细胞为CD11b你好80层/四层低/整数细胞。相反，常驻库普弗细胞是CD11b洛80层/四层你好(58). 一般来说，CX3CR1的高表达和髓系标志物Ly6c的低表达是巡逻单核细胞的特征(59). 库普弗细胞的特征是缺乏CX3CR1的表达(60). 使用CX3CR1-GFP转基因小鼠，对招募的巨噬细胞和Kupffer细胞进行基因表达分析(60)发现Kupffer细胞和招募的巨噬细胞都高表达TGF-β，表明这两种细胞都有助于肝纤维化的形成。此外，浸润的巨噬细胞是Ly6c你好并分化为Ly6c洛巨噬细胞在对乙酰氨基酚肝损伤中的作用(60). 在酒精性肝损伤中观察到类似的转分化(58). 在NAFLD和酒精性肝损伤中，炎症主要由招募的巨噬细胞介导，Kupffer细胞表现出抗炎M2表型(45,58). 同样，饮食诱导肥胖中增加的肝巨噬细胞数量来自骨髓来源的巨噬细胞浸润(61).
中性粒细胞。
中性粒细胞迅速被招募到急性炎症部位。尽管中性粒细胞在各种肝脏疾病中发挥着中心作用，但这些细胞在肝脏中的归宿及其在肝脏中功能的分子机制尚不清楚。与其他器官中的中性粒细胞运输机制不同，中性粒细胞在肝脏中的粘附与选择素无关(62). 此外，中性粒细胞向感染性/内毒素性肝脏的募集与α2整合素和ICAM-1串扰无关(63). 在一项研究中，热诱导肝损伤模型通过以下三个步骤证明了中性粒细胞募集途径(25)：（a）坏死肝细胞释放的ATP通过P2X7受体信号激活NLRP3炎性体；（b） 血管内趋化因子梯度（如CXCL2）的产生引导中性粒细胞向损伤灶迁移(); 坏死细胞释放的甲酰肽信号引导中性粒细胞进入损伤部位。此外，NASH分泌的TLR4配体S100A9蛋白是肝脏CXCL2表达和中性粒细胞募集的关键调节因子(64). 令人惊讶的是，这项研究确定受损的中性粒细胞募集并没有加剧或抑制肝纤维化。坏死肝细胞释放的另一种警报素HMGB1也通过与晚期糖基化终产物受体（RAGE）的相互作用，在对乙酰氨基酚诱导的肝损伤模型中调节中性粒细胞的募集(65). 肝窦内皮细胞（LSEC）表达的透明质酸与中性粒细胞表面的CD44相互作用，这种相互作用在中性粒细胞向肝脏募集中起着关键作用(63). 中性粒细胞浸润与饮食中碳水化合物和胆固醇诱导的炎症有关，而非代谢触发因子LPS和IL-1β主要诱导肝内单核细胞积聚，这表明不同的诱导剂可能引发不同的炎症反应(66). 有研究表明，中性粒细胞分泌的髓过氧化物酶增加可能导致肝细胞氧化损伤，并有助于NASH的发生(67,68). 此外，中性粒细胞弹性蛋白酶活性高和α-1抗胰蛋白酶水平低决定了实验性NASH的严重程度(69). 因此，有多种证据表明，中性粒细胞参与代谢综合征，尤其是NASH的发病机制。
跟单信用证。
树突状细胞是专业的抗原提呈细胞，可捕获和处理抗原，迁移至淋巴器官，并分泌细胞因子以启动先天性和适应性免疫反应。然而，肝树突状细胞具有耐受性功能，包括诱导Tregs和删除活性T细胞(70)从而最大限度地减少自身免疫反应。DC分为典型的1型DC（cDC1）、cDC2和浆细胞样DC（pDCs），其标记物已在小鼠和人类中鉴定(71,72). 在人类和小鼠中，cDC2细胞在肝脏中最为丰富，并且具有耐受能力。pDC在病毒感染期间分泌I型IFN(73)而cDC1向T细胞呈现抗原。肝损伤后，树突状细胞获得诱导肝星状细胞、NK细胞和T细胞介导炎症的能力(74). DC还通过产生MMP9参与肝损伤后纤维化的消退(75). 虽然DC迁移在肝脏病理学中的作用尚未详细探讨，但肝外DC在NAFLD发病机制中影响肝脏炎症。Bertola和同事发现CD11c+肥胖患者和实验小鼠模型中脂肪组织中的DC通过调节肥胖相关胰岛素抵抗中Th17细胞反应的转换来控制炎症(76).
T淋巴细胞。
与其他器官不同，肝脏的炎症主要是无菌的（非感染性），不包括寄生虫引起的纤维化。因此，“先天性”机制（Th17、NK细胞、NKT细胞、MAIT细胞、先天性淋巴细胞）是导致肝脏炎症的主要因素。
Th17细胞是产生IL-17细胞因子的促炎细胞，与促进肝脏炎症和纤维化有关(77–79). 根据小鼠模型的证据，IL-17通过两种独立的机制具有强烈的促纤维化作用(79). 首先，IL-17刺激Kupffer细胞和巨噬细胞表达炎症细胞因子IL-6、IL-1β和TNF-α，以及主要的纤维生成细胞因子TGF-β1。其次，IL-17直接刺激肝星状细胞表达I型胶原，并通过STAT3促进其分化为成纤维性肌成纤维细胞。酒精性肝病、慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者血清中IL-17A水平升高，并与循环Th17细胞数量增加和肝纤维化组织学表现相关(77,78). IL-17表达细胞（包括Th17细胞）与进展性NAFLD有关(80). 抗IL-17生物疗法目前正在自身免疫性炎症疾病的临床试验中，可能适用于肝脏炎症和纤维化(81).
粘膜相关不变T（MAIT）细胞是一类先天性T细胞群，其特征是人类的不变TCR链Vα7.2-Jα33/Jα20/Jα12和小鼠的不变TCR-链Vα19-Jα33(82). MAIT细胞在人类肝脏中高度富集，占肝内T细胞的20%至50%(83). MAIT细胞存在于健康成人门静脉束的髂周区，但在自身免疫性肝炎、原发性胆管炎、原发硬化性胆管病、酒精性肝病和NASH患者的血液和肝脏中减少(84). 最近对肥胖者和2型糖尿病患者的MAIT细胞的研究表明，与对照组相比，两组患者的循环MAIT细胞显著减少(85). MAIT细胞是IL-17的主要产生者，与肥胖患者的外周血相比，其在脂肪组织中富集。MAIT细胞在NASH中的直接作用尚未得到证实，但将是未来探索的一个重要领域。
与人类不同，小鼠肝脏富含NKT细胞，NKT可占小鼠肝脏白细胞部分的10%（或肝淋巴细胞的40%）(86). NKT细胞可以在主要组织相容性复合物样分子CD1d的背景下识别外源性和内源性脂质抗原。NKT细胞分为两个主要亚群；I型或不变的NKT细胞和II型或多样的NKT细胞。I型NKT细胞被糖脂激活，如αGalCer和TLR介导的信号和/或细胞因子（IL-12、IL-18或I型IFN）。小鼠酒精性肝损伤模型显示肝脏中激活的I型NKT细胞数量增加，但II型细胞数量没有增加(87). Ⅱ型NKT细胞在酒精性肝损伤模型中的保护作用(87).
Tregs是肥胖相关代谢失调的抗炎调节剂(88). 已经发现肥胖者血液中的Tregs减少(89). 因此，Tregs已经在NASH发病机制的背景下进行了研究。CD28和B7共刺激对促进幼稚T细胞Tregs的发育至关重要(90)CD28 KO小鼠脂肪堆积和炎症反应减弱，可能是由于Tregs缺陷所致(91). 此外，抗体介导的B7阻断可改善小鼠脂肪性肝炎(92). Treg调节可能为NASH提供一种新的治疗策略().
从肝脏炎症到纤维化
肝细胞损伤后继发炎症和固有免疫系统激活，导致肝星状细胞激活和细胞外基质（ECM）分泌和沉积介导的肝纤维化。静止的肝星状细胞（qHSCs）位于Diss空间，即肝细胞和LSEC之间的窦周空间。qHSC将维生素A储存在脂滴中，脂滴是人类主要的维生素A储存场所(93). qHSC表达脂肪生成转录因子，如PPARγ、脂联素受体1、紫苏素2（PLIN2/ADFP）、C/EBPδ、C/EBP-α、C/EBβ和SREBP-1c(94,95). 肝星状细胞分化为肌成纤维细胞的特征是维生素A减少，脂肪生成表型消失(94,96,97). 活化的肝星状细胞（aHSC/肌成纤维细胞）是NASH诱导的肝纤维化中ECM生成的主要来源，也通过分泌细胞因子参与肝脏炎症。
肝星状细胞活化是由肝脏免疫细胞（主要是巨噬细胞）的炎症活动引起的。巨噬细胞衍生TGF-β1激活肝星状细胞，是已知最有效的纤维生成激动剂(98). 肝巨噬细胞，包括枯否细胞和招募的巨噬细胞，也通过NF-κB依赖性方式促进aHSC的存活，从而增强肝纤维化(99). 巨噬细胞/肝星状细胞串扰由IL-1和TNF-α介导。在共培养实验中中和这些细胞因子或在小鼠模型中对其受体进行基因消融，可减少肝星状细胞的纤维化并增加其凋亡(99). 一直以来，用柳氮磺胺吡啶抑制NF-κB刺激活化的大鼠和人肝星状细胞凋亡，损害肝纤维化(100). 此外，在NASH中，来自受损肝细胞的DAMP激活Kupffer细胞中的炎症小体，导致IL-1β的释放，从而诱导肝星状细胞活化(101).
在肥胖症中，肝星状细胞活化也由瘦素（一种脂肪细胞衍生的激素）介导(102). 瘦素受体缺乏的大鼠受到CCl的保护4-诱导性肝纤维化(103). 此外，瘦素刺激导致Kupffer细胞中TGF-β1表达，而瘦素刺激的Kupffer-细胞条件培养液激活肝星状细胞(104). 瘦素还通过上调hedgehog通路维持肝星状细胞的活化表型(105). 相反，促脂肪因子PPARγ消除了肝星状细胞的激活(106).
ROS由各种肝脏损伤产生，如酗酒、肝炎病毒感染和慢性胆汁淤积，并有助于肝纤维化。活性氧刺激aHSC/肌成纤维细胞中I型胶原的生成，作为TGF-β1诱导的纤维化的细胞内信号介质(107). 多组分NADPH氧化酶（NOX）复合物和线粒体呼吸途径是内源性ROS的两个主要产生者。氮氧化物在肝纤维化中起着重要作用。在NOX家族的七个成员（NOX 1-5；DUOX1和-2）中，NOX1、NOX2和NOX4在肝脏中表达，特别是在aHSC/肌成纤维细胞中(108). NOX2诱导中性粒细胞所需的氧化爆发以杀死病原菌(109)而NOX1和NOX4在肝细胞、枯否细胞和肝星状细胞中表达(108). NOX1被包括血管紧张素II（Ang II）、LPS和PDGF在内的促纤维化激动剂催化激活，这些促纤维化激动药可诱导肝星状细胞活化和增殖(108). NOX4是一个TGF应答基因，在转录水平上受到调节(110). 与表达这些酶的细胞相比，NOX1或NOX4缺乏的肝星状细胞对Ang II的反应产生的ROS更少(111). NOX1 KO和NOX4 KO小鼠均表现出通过降低肝星状细胞活化介导的肝纤维化减轻。重要的是，NOX1和NOX4在NASH小鼠模型中升高，NOX抑制可减少NASH模型中的炎症和纤维化(112).
TLR4激活可导致ROS信号传导，ROS可通过NOX激活调节TLR4下游的信号传导。库普弗细胞和巨噬细胞是TLR4配体LPS的靶点，这些细胞表达促纤维化细胞因子，激活肝星状细胞(46)，也表达TLR4(113,114). 一些证据表明LPS/TLR4信号在炎症和纤维化之间提供了一种机制联系(114,115). 作为对LPS的反应，肝星状细胞表达趋化因子（MCP-1、MIP-1α、MIP-1-β、RANTES、KC、MIP-2和IP-10）和粘附分子（ICAM-1、VCAM-1和E-selectin）来招募枯否细胞和循环巨噬细胞(114). LPS还通过下调bambi增强肝星状细胞中TGF-β的信号传导，bambi是一种TGF-？假受体，通过激活肝星状上皮细胞而导致肝纤维化（参考文献。111,114,116、和).
没有纤维化而没有炎症？
在大多数肝损伤疾病中，如NASH，慢性肝炎症先于肝纤维化。啮齿动物的各种肝纤维化模型也会引发炎症。另一方面，肝细胞中PDGF-B的过度表达会导致肝纤维化，但肝炎症程度很低(117,118). 此外，血色素沉着症的特征是肝硬化伴有轻微炎症(119)小鼠血色素沉着症模型也显示出轻微的炎症和大量纤维化。在铁超载时，受损肝细胞释放的铁蛋白有助于肝脏局部铁蛋白浓度。组织衍生铁蛋白通过诱导与肝星状细胞活化相关的炎症基因的铁诱导依赖性PKCζ/NF-ĸB转录调节，在肝星状上皮细胞生物学中起到促炎细胞因子的作用(120). aHSC/肌成纤维细胞也表达一种特异的转铁蛋白受体，该受体介导α-SMA和胶原-α1的增强表达(121). 遗传性血色素沉着症（HH）小鼠模型；生命周期KO小鼠）对沙门氏菌感染与LPS诱导(118). 在生命周期–/–巨噬细胞、LPS诱导的TNF-α和IL-6分泌减弱(118). 这些结果表明，铁在调节导致肝纤维化的炎症反应中发挥作用。然而，大约一半的HH患者有门脉炎症的组织学证据。肝静脉流出道梗阻也会导致肝纤维化，但不会引起大量肝脏炎症。右心衰竭（心脏性肝病）和布-加综合征（肝静脉血栓形成）是典型的病理学表现。此外，流出道梗阻组织学显示肝脏炎症程度很低(122). 这些发现表明，与特发性肺纤维化不同(123)与成纤维细胞功能障碍相比，“隐窝炎症”性肝纤维化的病理生理学更多地是炎症失调的产物。最后，NASH晚期的炎症可能比早期少，NASH活动评分与纤维化阶段无关。因此，NASH可能从代谢综合征驱动的炎症性、脂肪变性早期阶段发展到以纤维化为主的晚期阶段，在晚期阶段，TGF-β等纤维化刺激使瘢痕形成持续。
视角
NASH和NAFLD的特点是脂质的消耗和分泌减少。因此，增加脂肪分泌和消耗可能是NAFLD的一种有希望的治疗策略。PPAR刺激通过上调酰基辅酶A氧化酶和中链酰基辅酸脱氢酶（MCAD）促进脂质氧化。因此，PPAR可能是NASH的治疗靶点(). 事实上，PPAR激动剂已被报道，目前正在进行治疗NASH的临床试验(124,125). FXR信号也是一个潜在的靶点，因为它促进胆汁酸的分泌(126)导致肝脏中甘油三酯和脂肪酸酯的储存减少(). 此外，FXR信号导致肝脏脂质合成减少，VLDL的外周清除率增加。因此，它可以促进胰岛素敏感性，减少肝脏糖异生和循环甘油三酯(127). 基于这些代谢效应，FXR的药理学激活已被提议作为治疗NASH的靶点。据报道，胆酸和鹅胆酸是FXR的激动剂，两者目前都在临床试验中（参考文献。128–131、和).
CCR2和CCR5及其配体CCL2和CCL5与肝脏炎症和纤维化的发病机制有关，尤其是在NASH中。作为对肝细胞损伤的反应，枯否细胞分泌CCL2，将单核细胞招募到肝脏。抑制CCL2/CCR2或CCL5/CCR5已被证明可以减轻小鼠的肝纤维化(56,57,132–134). CCR2/5拮抗剂cenicriviroc目前处于第二阶段临床试验(135) ().
根据对肝脏炎症机制的最新见解，可以分析治疗慢性肝病纤维化的新靶点。血清淀粉样蛋白P（SAP；也称为戊四氮-2）是一种27-kDa蛋白质，由肝脏产生并分泌到血液中，作为稳定的135-kDa-五聚体循环(136). SAP与中性粒细胞结合，减少TNF-α和IL-8诱导的中性粒细胞与ECM蛋白的粘附，减弱纤维化前巨噬细胞，激活补体途径，促进细胞碎片的吞噬(136–139).
活化后，枯否细胞和招募的巨噬细胞产生TGF-β1，诱导肝星状细胞分化为肌成纤维细胞。局部抑制TGF-β1活性仍是抗纤维化治疗的主要挑战。动物模型中TGF-β的中和作用抑制肝纤维化并降低胆管癌的风险(140). Fresolimumab（GC1008）是一种人类抗TGF-β1单克隆抗体，可中和TGF-α的所有亚型，已证明其具有可接受的安全性，并初步证明其在晚期恶性黑色素瘤和肾细胞癌患者中具有抗肿瘤活性(141–143). Fresolimumab对系统性硬化症患者也有抗炎和抗纤维化作用(144)提示TGF-β1靶向治疗是纤维化肝病的潜在策略。
由于氧化应激介导肝细胞死亡和肝星状细胞活化，因此调节活性氧是一种很有前景的肝纤维化治疗策略(145). PPARδ是一种关键的代谢调节因子，在包括脂肪、骨骼肌和肝脏在内的各种组织中具有多效性作用。PPARδ激动剂通过减少肝细胞中ROS的生成，从而减少肝纤维化，从而保护肝细胞免受细胞死亡(146).
细胞膜成分磷脂酰胆碱（PC）是由磷脂酰乙醇胺（PE）通过代谢途径的转甲基化反应生成的，该代谢途径利用S-腺苷蛋氨酸（SAMe）作为甲基供体(147). PC/PE比率可能是细胞膜完整性的关键调节器，并在脂肪变性向NASH的进展中发挥作用(148). 此外，PC的形成在各种慢性肝病中减少，包括肝内胆汁淤积症、妊娠胆汁淤滞症和酒精性肝病(149–151). 目前很少有随机对照试验来评估SAMe对慢性肝病的疗效(152,153)但在迄今为止进行的研究中，SAMe治疗改善了瘙痒。
Tregs在NAFLD和NASH的发病机制中起重要作用。因此，增强Treg功能可能是治疗NASH的一种治疗策略。口服抗CD3单克隆抗体可诱导Tregs，并已证明在NASH动物模型中有效；这种抗体目前正在临床试验中。154,155、和).
总之，肝脏炎症和纤维化的细胞和分子机制正在被广泛研究。肝脏炎症和纤维化是由复杂的免疫途径控制的，这些途径涉及许多可能的治疗靶点。加强我们对炎症机制的理解应该转化为临床治疗。
致谢
这篇文章得到了NIH拨款（DAB）AA011999、ES010337和AA021856的支持。
脚注
利益冲突：提交人声明不存在利益冲突。
参考信息：临床投资杂志。2017;127(1):55–64. doi:10.1172/JCI88881。
工具书类
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