2013年7月31日，前列腺癌基金会成立了神经内分泌前列腺癌分子生物学和病理分类工作委员会。该委员会由泌尿生殖肿瘤学家、泌尿科医生、泌尿外科病理学家、基础科学家和翻译研究人员组成，具有该领域的专业知识。广泛讨论的一个领域是间变性/神经内分泌前列腺癌的转化是否与治疗有关。前列腺癌的侵袭性变体越来越多地被临床所认识。这可能是由于意识增强，患者因更有效的治疗而活得更长，并随访了他们的自然病史，或NEPC的发展成为对当前治疗的抵抗机制。最近的临床经验和临床前数据表明，转化为AR非依赖性前列腺癌可能是少数患者对AR靶向治疗产生适应性耐药的一种潜在机制。虽然情况可能是这样，但讨论了一些轶事经验，其中间变性或小细胞神经内分泌前列腺癌患者对雄激素缺乏或新的AR靶向治疗有反应；因此，即使在患有这种疾病的患者之间，也可以观察到临床异质性。在实践中，根据临床情况，我们通常建议先进行激素治疗，或同时进行化疗。由于缺乏数据，该小组不鼓励使用“治疗相关”神经内分泌或小细胞前列腺癌一词，因为担心临床医生或患者可能会拒绝使用潜在有效的激素疗法，担心这会使情况变得更糟。一般认为，应在适当的临床背景下考虑激素治疗。
目前使用的术语存在缺陷。外科病理学家并不普遍接受“间变性前列腺癌”，因为间变性是一个公认的组织病理学术语，用于表示多形性细胞学。虽然在这种情况下，间变性用于描述临床特征，不需要病理学，但使用术语间变性意味着在该疾病谱中不典型存在时存在组织学相关性。“神经内分泌前列腺癌”也被认为是描述这种临床表型的合适术语，因为该术语目前还没有很好的定义，并且意味着小细胞癌或主要的神经内分泌组织学必须在活检中看到，很明显，许多具有这种临床表型的病例没有表现出典型的形态学或免疫组化特征（即嗜铬粒蛋白、突触素、神经元特异性烯醇化酶）。此外，神经内分泌特征或免疫组织化学表达在没有表现出这种侵袭性行为的前列腺癌（即具有泛细胞样分化的前列腺腺癌）中可见。由于间变性/神经内分泌前列腺癌的临床特征通常与AR独立性相关，因此也提出了“AR阴性前列腺癌”。然而，经常存在AR阳性和AR阴性细胞同时存在的混合瘤，以及在同一肿瘤细胞中同时表达神经内分泌标记物和AR的混合瘤。因此，基于这一点，再加上在许多病例中缺乏获得转移性活检的机会，以及患者间和患者内的临床和病理异质性，AR阴性的术语过于有限。实际上，上述所有术语都可能描述相同或重叠的临床情况，随着对病理和分子分类的理解、接受和完善，预计该临床类别中的肿瘤可能会被重新分类。
虽然并非所有间变性/神经内分泌临床表型的患者在活检时都有神经内分泌特征，但在这种临床情况下，活检时确实显示小细胞或以神经内分泌癌为主的患者预后普遍较差，通常缺乏AR表达，甚至与那些不显示经典形态的分子也可能具有共同的分子特征。因此，了解推动从CRPC发展到NEPC的生物学基础被认为是这一群体的优先研究重点。这一知识可以帮助识别用于早期检测NEPC的生物标记物以及开发新的治疗策略。
大量临床前数据表明，神经内分泌分化通过旁分泌和内分泌分泌因子，以及通过神经样传导传递信号，在促进前列腺癌生长中发挥作用。除了促进周围腺癌的生长外，临床上也可能发生向纯NEPC的转化。关于NEPC的产生有两种假设：1）NEPC细胞与前列腺的正常神经内分泌细胞具有相同的起源细胞，或2）腺癌细胞发生转分化为NEPC细胞。迄今为止，大多数证据支持跨分化模型。在这个模型中，广泛使用雄激素剥夺疗法治疗的腺癌发展为NEPC，作为适应性反应/肿瘤抵抗的机制。有广泛的在vitr中o和体内异种移植数据表明，LNCaP细胞在暴露于各种刺激（例如雄激素耗竭、cAMP、细胞因子、生长因子）时，可转分化为神经内分泌表型(4). 最近，在患者衍生的前列腺癌异种移植模型中观察到了转分化，该模型在药物阉割后形成小细胞NEPC；转分化过程中不同时间点的基因组分析表明克隆进化(5). 此外，几个就地对表现出混合特征的患者NEPC肿瘤的研究表明，腺癌和NEPC病灶在ERG基因重排和TP53状态方面的分子一致性(6,7)，它还支持同一来源细胞或转分化模型。最近，异种移植物模型还确定了AR表达缺失的上皮-间充质转化（EMT）是去势治疗和恩扎鲁胺耐药的机制，为前列腺癌转分化为AR非依赖状态提供了另一个概念(8,9).
过去研究晚期前列腺癌的主要局限之一是缺乏治疗后的活检。在治疗和进展过程中的不同时间点收集肿瘤样本以进行患者分子特征分析的重要性是临床识别转型患者和了解转分化的分子机制的一个重要领域。对于血清PSA水平较低或适度升高且进展迅速（尤其是内脏器官，如大脑或肝脏）的CRPC患者，应考虑进行活检以进行诊断。连续活检也有助于了解克隆进化，以及识别在选择性治疗压力下可能出现的多个克隆或亚克隆。我们讨论了新辅助试验、两个Stand Up To Cancer PCF Dream Team样本在强效AR靶向治疗（阿比特龙、恩扎鲁胺）前后评估转移性肿瘤的效用、将转移性活检纳入正在进行的临床试验以及快速尸检计划。威斯康星大学和其他快速尸检项目为研究耐药性表型、研究疾病异质性和开发患者来源的异种移植物提供了宝贵的资源。来自UW项目的研讨会数据显示，患者衍生的NEPC异种移植物的临床特征与我们在临床上看到的新表型高度一致（快速加倍时间、内脏转移、低PSA）。这些异种移植物已经进行了分子表征，可用于开发联合临床试验和验证治疗靶点（True及其同事，未发表的数据）。
NEPC病理分类的改进是临床上尚未满足的需求。目前，专家病理学家之间的报告存在差异，这在社区中心可能更为明显。其中一个原因是由于新的认识和以前缺乏获得治疗或转移组织的途径，缺乏广泛的文献。此外，包括原发性前列腺癌的局灶性神经内分泌分化、paneth细胞变化、治疗引起的变化、前列腺的纯小细胞或大细胞癌以及杂交表型在内的临床范围，目前的分类系统并没有完全解决。为此，提出了一份病理学共识声明，其中包括命名和免疫组织化学研究的建议()并将作为本次研讨会的配套手稿出版（Epstein、Amin等人，出版中）。
表1
| 常见前列腺腺癌 |
| 伴Paneth细胞神经内啡肽分化的腺癌 |
| 类癌 |
| 小细胞癌 |
| 大细胞神经内分泌癌 |
| 混合性（小细胞和大细胞）神经内分泌癌——腺瘤 |
传统前列腺癌可能存在一个生物学连续体，从激素幼稚状态演变为CRPC/混合肿瘤再演变为NEPC。因此，活组织检查可能只能及时提供快照，并且通常可能会显示出组织病理学和分子特征混合的过渡期癌症。有了这一警告，NEPC的特征性分子改变包括AR和雄激素调节蛋白表达的丢失，神经内分泌和神经程序的诱导，肿瘤抑制因子（TP53、RB1、PTEN，也可以在AR驱动的CRPC中看到）的丢失，有丝分裂程序的激活，以及基因组不稳定。
ERG基因的基因组重排出现在大约50%的NEPC中(6,10-12)与前列腺癌的发病率相似(13)并将NEPC与其他原发部位的小细胞癌区分开来。因此，ERG断裂部分荧光原位杂交（FISH）检测评估ERG融合在临床上有助于确定未知原发性前列腺癌患者的前列腺起源。在疑似NEPC的病例中，ERG的免疫组织化学（IHC）不应代替FISH，因为ERG的蛋白表达是雄激素驱动的，因此，由于AR表达低，NEPC中ERG低或不存在。类似地，其他雄激素调节蛋白（如PSA、PSMA）在NEPC中表达不同，但通常较低，在纯小细胞前列腺癌中往往消失。IHC使用一组蛋白标记物评估AR状态是否对CRPC的管理和选择治疗（AR靶向治疗与化疗）具有临床意义，这一点令人信服，但尚待临床验证。
病理学家通常在临床上进行神经内分泌标记物的免疫组织化学研究，以支持临床或组织学怀疑为NEPC的患者的诊断。标记物包括嗜铬粒蛋白、突触素、CD56、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、蛙皮素，尽管它们都不是诊断性的或特别可靠的，并且取决于抗体的特异性和染色的视觉解释阈值。研讨会上接受调查的专家病理学家普遍认为，在这些常用的IHC标记物中，突触素最为敏感，嗜铬粒蛋白A对NEPC最为特异。CD44是一种细胞表面粘附分子，在肿瘤干细胞和NEPC中高度表达(14)与肿瘤转移有关(15,16)这表明前列腺癌中可能存在神经内分泌细胞的干细胞样功能，并可能在纯NEPC中恢复到原始干细胞样状态。NEPC中也常见神经分化调节因子和与神经表型相关的基因的诱导。其中包括ASCL1(17)、MYCN(6)以及其他与轴突引导和突触信号相关的(17,18). 此外，在NEPC中普遍观察到转录因子REST的表达减少，REST是神经元分化的阻遏物，与神经元基因的上调有关，并被认为是推动NEPC疾病进展的关键调节因子(18). 研讨会上还提供了新的数据，评估了来自已发表数据集的NEPC细胞系和肿瘤的基因表达谱，揭示了NEPC肿瘤显示出特定大脑特征谱的诱导作用（Ayala及其同事，未发表）。将这些基因纳入分子分类器和/或通过失神经模型或其他治疗方法靶向神经是积极研究的领域。
RB1和TP53的联合缺失被认为是NEPC发病机制中的关键驱动事件。RB1是一种在大多数NEPC中缺失的肿瘤抑制因子，但也见于CRPC的一个子集，最常见的是通过基因组缺失。TP53是另一种在NEPC和CRPC中经常突变的肿瘤抑制因子，导致p53蛋白在癌细胞中积聚。Rb和TP53缺乏联合促进转化为NEPC得到了前列腺癌条件小鼠模型的支持，该模型也模拟NEPC(19). 任何一种基因单独失活都会导致PIN，但双KO小鼠迅速发展为混合表型的侵袭性转移癌（AR和突触素均阳性）；去势后，肿瘤转化为NEPC。SV40大T细胞抗原（TRAMP）前列腺癌小鼠模型也因RB1和TP53失活而发展为神经内分泌小细胞型前列腺癌(20). Rb参与有丝分裂检查点基因的转录调控，并通过雄激素信号的调节促进前列腺癌的进展(21). TP53在介导IL8-CXCR2信号通路中起重要作用，TP53的缺失刺激IL8诱导的AR阴性前列腺癌细胞增殖(22). RB1和TP53如何合作以及如何与其他致癌途径相互作用以驱动NEPC的生物学机制以及潜在的治疗意义尚待充分阐明，这是积极研究的领域。IHC评估RB1蛋白的丢失和TP53的过度表达在临床上是可行的，并且作为区分NEPC和CRPC内其他亚型的生物标记物值得进一步研究(23).
NEPC趋向于高度增殖，Ki67比率>50%。虽然没有常规评估，但Ki67有时被专家病理学家用来支持诊断。最近的工作已经确定了几个在NEPC中频繁扩增和/或过度表达的细胞周期基因，包括UBE2C、cyclin D1、AURKA、AUR KB和PLK1(6,24). 有丝分裂程序的改变可能在推动不受控制的生长和疾病进展方面发挥作用。重要的是，细胞周期极光激酶、polo-like激酶（PLK1）以及RB1具有潜在的靶向性，并且可能代表NEPC的新的治疗靶点。此外，阐明这些分子标记物或其他分子标记物如何预测铂敏感性，以及它们如何与对紫杉烷等其他CRPC治疗的反应或耐药性相关，值得进一步研究。组蛋白去乙酰化酶EZH2在NEPC中也高表达(6,25)NEPC基因组中关键基因的超甲基化可能与转分化过程中的细胞可塑性有关；表观遗传修饰在促进NEPC进展中的作用是一个研究领域（Beltran、Rubin及其同事，未发表的数据）。肿瘤微环境和支持MET的数据作为NEPC的潜在目标驱动因素的作用也作为积极的研究领域提出（Tomlins及其同事，未发表的数据）。
在过去几年中，我们对晚期前列腺癌患者的理解和治疗取得了重大进展。随着新的有效系统疗法在临床上的广泛应用，患者的寿命延长了。认识到我们现在有了选择，了解CRPC谱内的变异就变得至关重要，以便选择患者进行适当的治疗。神经内分泌或间变性前列腺癌是一个重要的变异，这些患者可以考虑接受铂类化疗或临床试验登记。随着对推动这一表型进展的生物学机制的更好理解，最近开发了新的临床前模型来研究转分化，提高了临床意识，并获得了转移性肿瘤，新的分子生物标记物和针对这一独特亚类的靶向治疗正在迅速发展。
