Monoclonal antibody targeting of N-cadherin inhibits prostate cancer growth, metastasis and castration resistance

doi:10.1038/nm.2236

.2010年12月；16(12):1414-20.

doi:10.1038/nm.2236。 Epub 2010年11月7日。

以N-钙粘蛋白为靶点的单克隆抗体抑制前列腺癌生长、转移和去势抵抗

田中浩¹, 伊芙琳·科诺, Chau P Tran公司, 宫崎骏, 乔伊斯·山城, 下村达也, 拉丹·法兹利, 罗伯特·瓦达, 黄娇缇, 罗伯特·维塞拉, 贾宾安, 史蒂文·霍瓦思, 马丁·格里夫, 马修·贝·雷蒂格, 泽夫·温伯格, 罗伯特·雷特

附属公司

PMID： 21057494
预防性维修识别码：下午3088104
内政部： 10.1038/2236海里

以N-钙粘蛋白为靶点的单克隆抗体抑制前列腺癌生长、转移和去势抵抗

田中宏等人。自然·医学. 2010年12月.

.2010年12月；16(12):1414-20.

doi:10.1038/nm.2236。 Epub 2010年11月7日。

作者

田中浩¹, 伊芙琳·科诺, Chau P Tran公司, 宫崎骏, 乔伊斯·山城, 下村达也, 拉丹·法兹利, 罗伯特·瓦达, 黄娇缇, 罗伯特·维塞拉, 安杰宾, 史蒂文·霍瓦思, 马丁·格里夫, 马修·贝·雷蒂格, 泽夫·温伯格, 罗伯特·雷特

附属

¹美国加州大学洛杉矶分校盖芬医学院泌尿系。

PMID： 21057494
预防性维修识别码：项目经理3088104
内政部： 10.1038/2236海里

摘要

雄激素依赖型前列腺癌向去势抵抗型前列腺癌（CRPC）的转变是一种分子病因不明的致命事件。通过比较等基因雄激素依赖性和CRPC异种移植物中的基因表达，我们发现N-cadherin表达可重复增加，这在CRPC患者的原发性和转移性肿瘤中也升高。非转移性雄激素依赖性前列腺癌模型中N-cadherin的异位表达导致去势抵抗、侵袭和转移。抗N-cadherin外结构域的单克隆抗体在体外可降低前列腺癌细胞的增殖、粘附和侵袭。在体内，这些抗体减缓了多个已建立的CRPC异种移植物的生长，阻止了局部侵袭和转移，并且在较高剂量下，导致完全退化。N-钙粘蛋白特异性抗体显著延迟去势抵抗出现的时间，显著影响肿瘤组织学和血管生成，并降低AKT丝氨酸-三烯激酶活性和血清白细胞介素-8（IL-8）分泌。这些数据表明，N-钙粘蛋白是前列腺癌转移和去势抵抗的主要原因。用单克隆抗体靶向治疗该因子可能具有相当大的临床益处。

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数字

图1
N-钙粘蛋白在去势抵抗性前列腺癌中上调。(一)N-钙粘蛋白和雄激素受体在多个独立衍生的成对AD和CR LAPC4和LAPC9异种移植物中的表达。(b条)前列腺癌细胞系（LNCaP、PC3、22RV1、LAPC9-AD和LAPC9-CR）和对照细胞（膀胱癌细胞系J82和647V）中N-cadherin和E-cadherin的蛋白表达。(**c（c）**)LAPC9从AD到CR的连续传代（p）中N-钙粘蛋白的FACS分析(天)从AD到CR的LAPC9连续传代中N-cadherin、E-cadherin和AR的蛋白表达(**e（电子）**)实时PCR分析多发性前列腺癌转移中N-cadherin的表达（9、15、20、22和23的表达高于1500倍）。正常表达（针对3-磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH））显示为LNCaP表达的折叠变化，其中包括PC3和LAPC9用于比较。(**（f）**)高表达前列腺癌转移瘤（M）的N-钙粘蛋白免疫组化，在M1、M2和M3中显示清晰染色，在AD中无染色。比例尺，500µM。

图2
N-钙粘蛋白引起多个前列腺癌细胞系的侵袭、迁移和EMT。(一)顶部，*在体外*与对照细胞系LNCaP-FGC（对照）相比，过度表达N-cadherin量增加的LNCaP亚系（LNCaP-C3<LNCaP.C2<LNCa P-C1）的形态学变化。比例尺，50µm。底部，体内去势小鼠LNCaP亚系的侵袭性肿瘤生长与正常小鼠非侵袭性肿瘤对照。M、肌肉；T、肿瘤。比例尺，500µm。(b条)N-钙粘蛋白的Western blot-过表达亚系，显示E-cadherin和雄激素受体缺失，C2和C1中波形蛋白表达增加。CL1和PC3是具有内源性N-钙粘蛋白的去势耐受细胞系(**c（c）**)雄激素依赖型LAPC4的Top侵袭检测(*P（P）*=0.009）和MDA-Pca-2b(*P（P）*=0.016）细胞外周过度表达N-cadherin体内MDA-N-钙粘蛋白肿瘤与非侵袭性MDA肿瘤（对照）。比例尺，100µm。M、肌肉；T、肿瘤。(天)通过siRNA沉默对N-cadherin沉默后内源性PC3和CL1细胞的侵袭检测，*P（P）*= 0.003. 控制（加扰siRNA）。(**e（电子）**)体外过度表达N-钙粘蛋白的MDA-PCa-2b和LNCaP亚系的去势耐受性生长(*P（P）*=0.014对FGC），C3对FGC(*P（P）*= 0.029). (**（f）**)体内LNCaP-FGC、C1、C2和C3植入去势小鼠后的去势耐受性生长。数据显示为平均值±标准误差。

图3
抗N-钙粘蛋白抗体可减少侵袭和肿瘤生长。(一)附件(*P（P）*=0.004）和侵入(*P（P）*=0.05）在不使用或使用1H7或2A9（80µg ml）的情况下对PC3细胞进行分析⁻¹). (b条)通过PC3的增殖测定测量细胞生长的减少(*P（P）*=0.014）和LNCaP–C1(*P（P）*=0.01）细胞，在不使用或使用80µg ml处理后⁻¹1H7或2A9。(**c（c）**)体内当去势小鼠可触及皮下肿瘤时，在不使用或使用1H7或2A9（每公斤体重10毫克）治疗后，PC3和LAPC9-CR（第6代）肿瘤的去势耐受性生长抑制（>70%）。*P（P）*与对照组（PBS）相比，这两种细胞系在31天时均为0.016(天)对未使用或使用2A9治疗的小鼠进行的大体和组织学分析表明，肿瘤尺寸减小，肿瘤肌肉浸润（比例尺，200µm）和腋窝淋巴结转移（比例杆，500µm。(**e（电子）**)经2A9抗体长期治疗后PC3肿瘤的持续生长抑制（与对照组32天时相比，57天时为50%，*P（P）*= 0.025). 数据显示为平均值±标准误差。

图4
以每公斤体重10或20毫克的剂量，对未使用或使用2A9治疗的PC3肿瘤进行组织学和免疫组织化学评估。(**a–d**)量化未治疗和治疗肿瘤在以下参数方面的变化：亚细胞区域(*P（P）*=0.004）通过H&E染色（比例尺，1.0mm）(一); CD31染色(*P（P）*< 0.001; 标尺，500µm）(b条); Ki-67染色(*P（P）*= 0.002; 标尺，500µm）(**c（c）**); 波形蛋白阳性区域（20毫克/千克体重剂量，*P（P）*= 0.032) (天). 箭头指向染色的细胞。比例尺，500µm。量化是通过计算每个肿瘤的五个不同区域，然后取五个肿瘤的平均值来确定的。数据显示为平均值±s.e.m。

图5
N钙粘蛋白抗体抑制既定肿瘤的生长并阻止去势抵抗的进展体内. (一)已建立LAPC9-CR肿瘤的生长抑制（100 mm^三)在不使用或使用1H7或2A9的情况下，以每公斤体重10毫克的剂量进行治疗。*P（P）*与对照组（PBS）相比，30天时两种抗体均为0.003(b条)已建立PC3肿瘤的生长抑制（100 mm^三)在不增加或增加2A9剂量的情况下进行治疗，起始剂量为每公斤体重5毫克。*P（P）*与对照组（PBS）相比，17天时=0.024(**c（c）**)未经治疗的肿瘤与抗体治疗的肿瘤的组织学。比例尺，1.0 mm(天)未经治疗和经抗体治疗的肿瘤在10和20mg/kg体重剂量下的Caspase-3染色(*P（P）*<0.005）。箭头，染色细胞。比例尺，500µm。(**e（电子）**)在不使用或使用1H7或2A9（每公斤体重10毫克）治疗后，LAPC9-CR肿瘤出现延迟。*P（P）*与对照组（PBS）相比，在45 d时=0.023。未阉割的完整、患有LAPC9-AD肿瘤的小鼠。(**（f）**)与e中的实验相同，但持续2A9治疗，显示在进展到去势抵抗后CR肿瘤生长受到长期抑制。数据显示为平均值±标准误差。

图6
N-钙粘蛋白过度表达细胞的基因表达变化。(一)RT-PCR分析无（FGC）或高（C1、C2和CL-AI）和低（C3）N-cadherin水平LNCaP细胞的基因表达(b条)N-cadherin siRNA沉默后PC3细胞的Western blot（siN-cad）。(**c（c）**)N-cadherin过度表达细胞系中AKT激酶活性的测定*在体外*激酶分析。(天)小鼠AKT激酶活性和磷酸化AKT水平的变化*在体外*用80µg ml的2A9进行时程处理⁻¹在LNCaP-C2或PC3细胞中。(**e（电子）**)纤维连接蛋白诱导细胞介质中IL-8分泌的变化(**P（P）*=0.027）*在体外*80µg ml的2A9处理⁻¹在LNCaP-C1中。(**（f）**)2A9抗体治疗PC3荷瘤小鼠血清IL-8水平的变化(*P（P）*=0.014），每公斤体重10和20毫克(*P（P）*< 0.001). 数据显示为平均值±标准误差。

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中的注释

前列腺癌：Cadherin 2：阉割抵抗的重要新参与者。
沃德·N。沃德·N。 Nat Rev Urol公司。2011年1月；8(1):3. doi:10.1038/nrurol.2010.222。 Nat Rev Urol公司。2011 PMID：21287699 没有可用的摘要。
遗传学：N-钙粘蛋白——前列腺癌治疗的靶点。
理查兹L。理查兹L。 Nat Rev临床肿瘤学。2011年2月；8(2):63. doi:10.1038/nrclinonc.2010.212。 Nat Rev临床肿瘤学。2011 PMID：21360842 没有可用的摘要。

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