肝细胞癌：全球流行病学、危险因素、诊断和治疗的最新趋势
, ,和
雷努马西·达纳塞卡兰
美国佛罗里达州盖恩斯维尔佛罗里达大学医学系胃肠病学、肝病学和营养学系
阿尔普纳·利马耶
美国佛罗里达州盖恩斯维尔佛罗里达大学医学系胃肠病、肝病和营养科
罗尼尔·卡布雷拉
美国佛罗里达州盖恩斯维尔佛罗里达大学医学系胃肠病、肝病和营养科
美国佛罗里达州盖恩斯维尔佛罗里达大学医学系胃肠病、肝病和营养科
通信：Roniel Cabrera，美国佛罗里达大学医学系消化、肝病和营养科肝胆疾病科，邮政信箱100277，Gainesville，FL 32610，Emailude.fu@arerbacr 版权©2012 Dhanasekaran等人，出版商和持牌人Dove Medical Press Ltd 这是一篇开放获取的文章，允许无限制的非商业性使用，前提是正确引用了原始作品。
摘要
肝细胞癌（HCC）是发展中国家常见的恶性肿瘤，其发病率在发展中国家呈上升趋势。这种癌症的流行病学是独特的，因为其危险因素，包括丙型肝炎和乙型肝炎，已经明确确定。目前世界不同地区HCC发病率的变化趋势可以部分地解释为肝炎流行率的变化。早期发现为肝癌患者的治疗提供了唯一希望，因此对高危患者采取有效的筛查策略至关重要。肝移植和手术切除仍是治疗的基石。但最近在局部区域治疗和分子靶向治疗晚期HCC方面取得了重大进展。在这篇综述中，讨论了世界范围内肝癌流行病学、监测、诊断、标准治疗和新兴治疗方法的当前趋势。
关键词：肝癌、索拉非尼、丙型肝炎、TACE
介绍
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。全世界每年有70多万例新病例被诊断，不幸的是，每年有60多万人死于肝癌。1尽管大多数病例发生在亚洲和非洲，但发达国家的发病率也在上升。在美国，发病率在过去30年里增加了两倍，2011年估计有20000多例确诊。1HCC发病率的地理差异可以用主要危险因素（如丙型肝炎病毒（HCV）和乙型肝炎病毒（HBV）感染的流行率差异来解释。与大多数恶性肿瘤相比，肝癌的易感条件和主要危险因素已明确界定。通过识别HCC的风险因素，可以确定高危人群并采取筛查策略。对高危患者进行筛查和监测有助于及早发现HCC并改善患者预后。当早期发现HCC时，患者可以接受治疗，如肝移植（LT）、手术切除或消融。近年来，在治疗晚期肝癌方面也取得了一些重大进展。
流行病学
尽管肝癌是世界上最常见的原发性肝癌，1世界各地的发病率差异很大，主要疾病负担落在发展中国家身上。2根据GLOBOCAN报告，2008年全世界新诊断出746300例HCC病例，该年HCC相关死亡人数报告为695900人().2肝癌的高发病率与死亡率之比为1.07，使其成为全球第三大癌症相关死亡原因。这一癌症负担的绝大多数集中在发展中国家，发展中国家的癌症发病率占全球总发病率的84%，死亡率占总死亡人数的83%。这种分布与HBV和HCV感染的全球分布密切相关，在这些感染流行的地区HCC发病率最高。三,4总的来说，肝癌以男性为主，男性的发病率是女性的两到四倍。5
根据国际癌症研究机构GLOBOCAN 2008年报告，2008年世界不同地区肝癌的年龄标准发病率（每10万人）。
注：版权所有©2010。经John Wiley and Sons许可改编。Ferlay J、Shin HR、Bray F、Forman D、Mathers C、Parkin DM。2008年全球癌症负担估计：GLOBOCAN 2008。国际癌症杂志. 2010;127(12):2893–2917.2
缩写：美国，美国。
全球HCC发病率有一些有趣的趋势。基于人群的研究表明，中国和韩国等亚洲国家的癌症发病率正在下降。6最近的下降是由于增加了乙型肝炎疫苗接种和针对黄曲霉毒素的预防措施。7与亚洲国家下降的比率相反，发展中国家实际上正经历着肝癌发病率的加速，尤其是在美国和日本().8——11增加的主要原因是在20世纪60年代至80年代期间，大量年轻人通过静脉吸毒和输血感染了丙型肝炎病毒。此外，肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的流行加剧也被认为是HCC增加的原因。12然而，无论病因如何，80%至90%的肝癌患者的首要风险因素是癌前肝硬化的存在。13,14根据目前的预测，预计美国肝癌的发病率在未来二三十年将继续增加。
根据1975年至2008年的监测、流行病学和最终结果数据库，美国经年龄调整的肝癌发病率（每100000人）。1
风险因素
乙型肝炎（HBV）
世界上一半以上的肝癌负担归因于HBV感染。15国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer）于1994年对多个队列和病例对照研究进行了分析，并报告称有足够的证据表明慢性HBV感染对人类具有致癌性。16在病例对照研究中，HBV感染者HCC的相对风险为5至49，在队列研究中为7至98。17HBV相关性肝癌的发病机制复杂，已提出多种致癌途径。该过程涉及HBV导致慢性肝损伤伴肝硬化和肝细胞再生，导致致癌突变的积累，以及HBV DNA在宿主基因组中的整合，导致宿主癌基因的反式激活。18,19虽然HBV可以在没有肝硬化的情况下导致HCC，因为它能够整合到宿主基因组中，但大多数HBV相关病例发生在肝硬化背景下。
活动性慢性HBV感染患者发生HCC的风险已明确。20——22但最近的一项研究也表明，非活动性慢性乙型肝炎病毒携带者存在肝癌和肝脏相关死亡的风险。23在这项约20000名患者的队列研究中，非活动性HBV携带者发展为HCC的危险比为4.6，肝脏相关死亡的危险比是2.1。在慢性HBV患者中，还有其他危险因素会进一步增加HCC的风险。24,25最近，根据风险因素，如男性、老年人、HCC家族史、饮酒或吸烟、血清丙氨酸氨基转移酶水平、HCV、人类免疫缺陷病毒或丙型肝炎病毒混合感染、，持续存在乙型肝炎e抗原、高血清HBV DNA水平、HBV基因型C和肝硬化。26这些工具有助于临床医生就预防措施和降低肝癌风险的潜在策略向患者提供咨询。
丙型肝炎（HCV）
发达国家HCC发病率的增加与慢性HCV的流行密切相关。虽然慢性HCV仅占发展中国家HCC病例的三分之一左右，但发达国家的大多数HCC与慢性HCV有关。例如，在日本HCV占HCC病例的80%-90%，而在意大利和美国，HCV占肝癌病例的40%-60%。27,28幸运的是，自20世纪90年代初以来，美国HCV急性感染的年发病率一直在稳步下降().29,30据报道，慢性HCV患者发生HCC的风险估计为1.3到134之间的一系列比值比，16一项对32项研究的荟萃分析报告称，风险增加了17倍。31
美国新感染丙型肝炎总人数估计。根据疾病预防控制中心1982年至2008年的报告。30
缩写：丙型肝炎病毒。
慢性HCV患者发生HCC的主要危险因素是晚期肝纤维化或肝硬化。32与HBV不同，HCV是一种核糖核酸病毒，因此不能整合到宿主基因组中。与HBV相似，HCV相关HCC的致癌过程被认为是一个多步骤过程，包括炎症细胞因子的上调和慢性肝炎、纤维化、肝再生以及最终肝硬化的形成引起的氧化应激。33这些步骤可能与将肝实质转化为肝硬化特征的纤维化结节的风险因素相同，后者为异常增生结节以及导致HCC发展的表观遗传和遗传改变奠定了基础。当慢性HCV患者同时存在时，许多风险因素对HCC风险具有协同作用。HCV与以下危险因素的关联已被证明进一步增加了HCC的发病率：饮酒、HBV或人类免疫缺陷病毒的复合感染、糖尿病、老年人、非裔美国人、血小板减少症、碱性磷酸酶升高、食管静脉曲张和吸烟。33——36
非酒精性脂肪肝（NAFLD）
在西方国家，NAFLD被诊断为代谢综合征（肥胖和2型糖尿病）的一种表现形式的频率越来越高。NAFLD导致患者易患HCC的关键过程是NASH的发展。NASH的诊断依赖于组织病理学活检，组织病理学显示脂肪变性、肝细胞损伤（气球状、Mallory小体）和纤维化特征。37NASH的存在使患者面临进行性纤维化和继发性肝硬化的风险。NAFLD-NASH患者肝癌发生的病理生理学尚未完全阐明。38但初步研究表明，过量的脂肪酸供应和肝细胞脂肪变性会导致脂肪酸氧化增加，同时反应性氧化应激也会持续增强。39这一过程进一步促进促炎细胞因子释放、促癌信号和表观遗传变化。重要的是，这些级联事件可能在没有肝硬化的情况下发生。事实上，在没有肝硬化的NASH患者中出现HCC的病例报告已经发表。40
大多数研究NASH和HCC之间因果关系的数据都是基于人群的队列和病例对照研究。总的来说，这些研究支持NAFLD和HCC之间的联系，表明肥胖和2型糖尿病患者发生HCC的可能性是非肥胖和非糖尿病患者的两倍。41——44在克利夫兰诊所最近的一项前瞻性研究中，发现NASH患者HCC的年累积发病率与HCV感染相关的年累计发病率相似，NASH肝硬化患者为2.6%，而HCV肝硬化患者为4%。45NAFLD-NASH是HCC的一个新兴风险因素，鉴于发达国家肥胖和糖尿病的快速增长，NAFLD-NASH有可能导致并最终取代HCV成为HCC的主要风险因素。应继续努力更好地了解NAFLD-NASH对肝癌的影响和风险。
其他风险因素
在亚洲和非洲，饮食中接触黄曲霉毒素是HCC高发病率的一个重要风险因素。众所周知，黄曲霉毒素是HCC的独立危险因素，也是慢性HBV感染的辅助因素。46在撒哈拉以南非洲，人类免疫缺陷病毒感染被认为是增加慢性HBV或HCV感染患者HCC风险的常见辅助因素。47另一个可促成的风险因素是烟草使用，流行病学研究正在越来越频繁地发现烟草使用。此外，由于绝大多数HCC病例都是在肝硬化的情况下发生的，因此肝硬化的常见原因（如自身免疫性肝炎、α-1抗胰蛋白酶缺乏症或遗传性血色素沉着症）会增加HCC发生的风险。显示了与肝硬化和肝癌相关的主要因素。
肝癌发生的危险因素。
缩写：HCC，肝细胞癌；NAFLD，非酒精性脂肪肝。
预防
抗病毒治疗
慢性HBV和HCV感染者发生HCC的主要预防策略是抗病毒治疗。一项针对中国乙型肝炎e抗原阳性慢性HBV感染患者的大型随机双盲对照试验显示，与安慰剂治疗的患者相比，拉米夫定治疗的患者的疾病进展和HCC发病率更低。48对干扰素治疗的HCV患者进行的几项非随机研究的汇总分析表明，与无应答者相比，通过治疗实现病毒根除的患者HCC发病率显著降低。49HCV肝硬化患者在抗病毒治疗后病毒被根除，HCC的发病率也较低。50然而，尽管获得持续的病毒学应答可以降低HCC的风险，但它并不能消除HCV相关肝硬化中HCC的风险。这些发现当然表明肝硬化患者应该继续监测，因为肝癌的发生风险并没有完全避免。HCV肝硬化患者的长期抗病毒（维持）治疗对最初的抗病毒治疗没有持续的反应，经过4年的短期随访，并没有显著降低HCC的风险。51一项关于丙型肝炎抗病毒长期治疗肝硬化（HALT-C）队列的最新分析提供了延长的随访（6年），结果表明，维持干扰素治疗确实降低了肝硬化患者肝癌的风险，但没有降低晚期纤维化患者的肝癌风险。52大多数关于病毒性肝炎的研究表明，对慢性HBV和HCV感染进行抗病毒治疗可以预防HCC，但不能完全消除发展为HCC的风险。53
咖啡因的摄入，尤其是以咖啡的形式摄入，值得讨论，因为几项观察性研究表明，喝咖啡可以降低肝癌的风险，从而证明了其具有肝保护作用。54虽然这种作用的机制和获得益处所需的确切咖啡消费量尚不清楚，但这方面的研究仍在继续。
监控
美国肝病研究协会（AASLD）的实践指南建议所有发展为HCC的高危患者参加正式监测。55当人群中HCC年发病率大于1.5%时，监测被认为具有成本效益。需要监测的患者组列于一般来说，建议对所有肝硬化患者进行监测，无论其病因如何，如果他们是20岁以上的非洲人、40岁以上的亚洲人或有HCC家族史，则对没有肝硬化的HBV携带者进行监测。监测的目的是及早发现HCC，以便进行治疗，改善预后。建议的监测策略是每6个月对肝脏进行一次超声检查。长期以来，临床指南推荐使用US作为高危人群HCC监测的主要手段。美国具有无创性和廉价的优势，但操作员经验是影响整体敏感性的关键因素。56仅评估标准US的系统评价表明，HCC的敏感性范围为30%-70%。57,58在US上，HCC病变通常表现为低回声病变。59
表1
2010年美国肝病研究协会实践指南推荐肝细胞癌监测的人群
| 肝硬化继发于： | 无肝硬化的慢性乙型肝炎携带者： |
| 病毒性肝炎（B、C） | 40岁以上的亚洲男性 |
| 原发性胆汁性肝硬化 | 50岁以上的亚洲女性 |
| 遗传性血色病 | 20岁以上的非洲人 |
| α1-抗胰蛋白酶缺乏 | 肝细胞癌家族史 |
| 非酒精性脂肪肝 |
| 肝硬化的其他原因 | |
有许多研究考察了监测在早期检测和提高生存率方面的功效，这是任何基于人群的筛查策略的最终目标。然而，缺乏强有力的证据支持筛查，因为为了比较结果而将高危患者随机分为筛查组和非筛查组是不道德的。最好的证据来自于一项随机对照试验，该试验涉及中国慢性乙型肝炎患者，每6个月使用腹部超声和甲胎蛋白（AFP），表明使用这种筛查策略可以降低死亡率。60观察性研究提供了更多证据，支持监测显示生存益处。61,62从这些研究中可以看出，早期发现HCC确实可以提高生存率，而且具有成本效益。尽管有几项指南强调了筛查的重要性，但事实表明，只有一小部分肝硬化患者接受了定期监测。在最近一项基于人群的队列研究中，根据相关的监测、流行病学和最终结果登记-医疗保险数据库确定，不到20%的HCC患者接受了定期监测。63
在AASLD最新的HCC实践指南中，由于AFP的敏感性不足，不建议将其作为筛查试验。在对文献的系统回顾中，当AFP>20 mcg/L作为临界值时，检测早期HCC的敏感性为25%–65%，特异性为80%–94%。64低灵敏度使得AFP作为唯一的筛查策略不太可取。但最大的随机对照试验显示，通过监测提高了生存率，并将AFP作为美国筛查的辅助手段。尽管AASLD实践指南将AFP排除在其建议之外，但欧洲肝脏研究协会确实建议使用US和AFP进行监测。65在筛查实践存在不足的背景下，完全排除甲胎蛋白（AFP）——一种容易获得的具有成本效益的工具——被认为是有争议的。66,67HCC的其他血清标志物，如烹饪镜头凝集素反应性AFP（AFP L3）、去甲酰胺羧原凝血酶原、glypican 3、人肝细胞生长因子和胰岛素样生长因子最初引起了人们的兴趣，但需要进行更强有力的验证性研究，因为研究表明，与单独的AFP相比，它们作为唯一的筛选策略的用途有限。68,69
诊断
肝癌可以通过非侵入性成像，利用其在对比增强计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）上的独特动态行为进行诊断。肝细胞癌动态成像的典型血管特征是早期动脉期增强，随后门静脉期和延迟期增强消失，与肝脏其他部位相比。这种影像学特征有助于肝癌的诊断，其敏感性为90%，特异性为95%。70
美国
一旦在标准超声上检测到肝结节，诊断HCC的另一种影像学选择可能包括对比增强超声。提高标准超声灵敏度的努力已经发展成为一种称为相转换谐波对比增强成像的介质，它使用微泡造影剂。对比剂的使用允许微流成像，它可以非常详细地显示病变的血管。71肝癌病变的典型特征是动脉高强化，门静脉低强化和延迟期，与CT和MRI相似。72一项针对1300多名肝癌患者的大型多中心研究表明，现代超声造影对肝癌的诊断准确率为85%。73随后对317例肝脏肿块患者进行的前瞻性研究表明，超声造影的敏感性为90%，特异性为99%，诊断准确率为89%。74然而，最近的研究已经引起了人们对这项技术的关注，因为它无法充分区分胆管癌和肝癌，导致胆管癌患者的HCC诊断为假阳性。因此，AASLD实践指南不建议将对比增强超声作为诊断技术。
计算机断层扫描
CT是大多数中心在超声检测到肝结节后进行HCC放射诊断的一种方法。大多数中心进行四期多排螺旋CT（MDCT）扫描，包括非增强期、动脉期（造影剂注射后20–30秒发生）、，门静脉期（对比剂注射后65-80秒发生）和延迟期。在四期CT上，肝细胞癌典型地表现为动脉期的高衰减病变，增强消失称为门静脉快速冲刷和/或延迟期。CT对HCC的检测具有较高的特异性，但敏感性不同。一项系统性研究发现，传统螺旋CT诊断肝癌的特异性为93%，但敏感性仅为68%。随后对新的64层MDCT技术与螺旋CT的性能进行的审查显示，灵敏度提高（65%-79%，而37%-54%），特异性保持在90%以上。75然而，敏感性仍然是一个挑战，对于小病灶，尤其是小于1cm的小病灶，敏感性下降到33%-45%。
核磁共振成像
MRI是一种很有吸引力的成像方式，因为它不使用电离辐射。相反，MRI使用磁场来诱导和检测信号，即使不使用对比剂，也可以在肿瘤组织和正常肝实质之间进行更大的区分，这使得它成为HCC诊断和分期的一个很有吸引力的选择。76传统的肝脏动态增强MRI是使用钆螯合物进行的。在钆增强MRI中，典型的肝癌病灶在动脉期T1加权图像上具有高信号强度，在门静脉期和延迟期具有快速洗脱。77——79对于直径大于2cm的肿瘤，标准钆增强MRI的敏感性至少为90%，特异性至少为95%。80大多数研究表明，动态MRI在检测HCC病变方面优于CT。81,82然而，与上面讨论的其他成像方式一样，标准MRI对小于2cm的HCC病灶的敏感性降低，可能低至30%。83,84
最近，为了提高MRI对肝癌的敏感性，开发了靶向造影剂。这些药物包括“双对比剂”钆-乙氧基苄基二亚乙基三胺五乙酸（分别在欧洲和美国为Primovist®和Eovist®）和钆-二甲基葡萄糖（Gd-BOPTA/Dimeg，MultiHance®）。这些药物同时作为肝胆排泄和血管化的标志物。与延迟肝胆期的良性结节不同，用这些造影剂成像的典型肝癌病灶不会显示摄取。85虽然在直径大于2cm的HCC病灶的诊断中，钆-乙氧基苄基二亚乙基三胺五乙酸增强MRI表现与MDCT相似，但对于直径小于1cm的病灶，增强MRI可能比MDCT更敏感（具有统计学意义）。86
核成像
一般来说，肝癌在正电子发射断层扫描中具有较低的氟脱氧葡萄糖亲和力，因为氟脱氧糖的摄取量可变，这取决于肿瘤的分化。典型的，低分化到中等分化的肿瘤在正电子发射断层扫描中会亮起。正电子发射断层扫描检测肝癌的灵敏度可以达到40%-50%，这种低灵敏度是不推荐作为筛查工具的原因。87最近，C11醋酸盐的替代示踪剂已经被引入，以提高HCC的可视化能力。88高分化HCC表现为氟脱氧葡萄糖负摄取和11C-醋酸盐正摄取，而低分化HCC则表现为相反的特征。在肝癌中联合使用氟脱氧葡萄糖和C11-醋酸盐被认为是一种改进核成像检测的策略。然而，其他研究表明，即使结合示踪剂，检测小肝癌的敏感性仍然很低。89需要进一步研究以更好地确定核成像在肝癌患者中的作用。
诊断算法
最新的AASLD实践指南更新了肝硬化患者HCC的诊断算法，这些肝硬化患者在监控超声成像中检测到肝结节(). 诊断方法取决于结节的大小，可能涉及重复成像和活检等一系列事件。诊断主要基于单一动态成像技术，该技术显示动脉摄取强烈，随后增强或“冲刷”消失。HCC的这一典型成像特征已通过单一成像技术验证并显示诊断准确性。90,91,99小于1 cm的结节发生HCC的可能性较低，建议每3个月进行一次影像学检查，以检测有恶性转化迹象的生长。在1-2年的监测期内没有生长，这意味着肝癌的可能性较低，而在此期间肿大则意味着恶性肿瘤，需要进一步调查。对于大于1cm的结节，建议采用四期MDCT或动态MRI进行评估。如果大于1cm病灶显示典型的HCC动态特征，则该病灶被诊断为HCC并治疗。如果血管轮廓不典型，则进行第二次序列对比增强成像（MRI或MDCT）研究。如果在第二次成像研究中同时发现动脉血运过度和冲刷，则可诊断为HCC。如果在这项序列影像学研究中，HCC的病变不典型，则应考虑图像引导下的核心活检。然而，对小于2cm的小肿瘤进行活检，假阴性率可能高达30%-40%，并且很难确定病灶的大小。此外，活检可能与沿针道种植肿瘤的风险有关，但最近的一项审查报告显示，这种发生率很低（2.7%）。92活检的解释具有挑战性，尤其是在试图区分高度增生异常结节和肝癌时。因此，该指南通过加强对glypican 3、热休克蛋白70和谷氨酰胺合成酶免疫染色的使用，高度鼓励专家进行病理学审查，因为这三种染色中有两种染色阳性证实了HCC。93算法中推荐的动态成像研究的序贯方法减少了潜在活检的数量，但强调了严格遵守诊断成像协议的重要性。
暂存
虽然存在多个肝癌分期系统，但巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期和预后系统已成为临床实践中最广泛接受的系统，因为它综合了肿瘤分期、肝硬化分期和功能表现状态（PS），并将分期与治疗算法联系起来().94此外，该分期系统得到了美国和欧洲肝脏学会的认可，并在欧洲和美国队列中得到了独立验证。95,96BCLC确定了肝癌的几个阶段，每个阶段都与不同的预后和基于治疗对生存的影响的治疗建议有关。
表2
| 性能状态 | 肿瘤负担 | 肝功能 |
|---|
| 阶段A（早期） |
| A1类 | 0 | 单个，<5 cm | 无PHT |
| A2类 | 0 | 单个，<5 cm | PHT，正常胆汁 |
| A3号 | 0 | 单个，<5 cm | PHT，胆汁升高 |
| A4（A4） | 0 | 小于等于3厘米 | 儿童-普格A级-B级 |
| 阶段B（中间） | 0 | 大型多结节 | 儿童-普格A级-B级 |
| C阶段（高级） | 1–2 | 血管侵犯或肝外疾病 | 儿童-普格A级-B级 |
| 阶段D（结束阶段） | 3–4 | 任何 | 儿童——普格C级 |
极早期HCC（0期）预后最好，但不幸的是最难诊断，因为它有一个直径小于2cm的病灶。这一阶段的患者有稳定的肝硬化（Child-Pugh A级），肿瘤没有血管侵犯的迹象。早期HCC（A期）患者表现为单个病灶或最多三个病灶，每个病灶直径达3 cm。这些患者保持了肝功能（Child-Pugh A级或B级）和合理的功能状态（PS 0-2）。A期HCC患者的5年生存率预计为50%-75%，治疗的选择取决于是否存在门脉高压、肝功能障碍的程度以及其他医学并发症。
中期HCC（B期）表现为多结节HCC，但这些患者继续表现为肝功能保留（Child–Pugh A级或B级）和良好的功能状态（PS 0），并且没有与癌症相关的症状或血管侵犯的证据。经动脉治疗对B期HCC患者的生存有利。有血管侵犯或肝外扩散迹象的患者为晚期HCC（C期）。这些患者通常会因HCC而出现功能状态（PS1或PS2）的妥协，并且确实会从索拉非尼治疗中获得生存益处。
晚期HCC（D期）患者表现为失代偿性肝硬化（Child-Pugh C级）、功能状态差（PS>2）和晚期肿瘤生长（血管浸润和/或肝外扩散）。不幸的是，这些患者没有从目前可用的治疗中受益，症状治疗的生存期约为3个月。
治疗
如上所述，肝癌有多种治疗方式，具体治疗方法的选择取决于肝癌的分期、潜在肝合成功能的程度、其他医学共病、治疗方式的可用性和当地临床专业知识。这些决定最好由一个由肝病学家、外科医生、诊断和介入放射科医生、肿瘤学家和病理学家组成的多学科团队做出。
外科切除术
手术切除是精心挑选患者的一种潜在治疗选择。它是无潜在肝硬化的孤立小结节患者的理想治疗方法，但这种临床情况出现在不到5%的病例中。97大多数肝癌患者有潜在的肝硬化，需要仔细评估切除术，因为切除后可能出现肝失代偿。手术的最佳候选者是0期或A期HCC合并Child-Pugh A级肝硬化的患者，其特点是门静脉压正常（肝静脉压梯度<10 mmHg）和胆红素正常（总胆红素<1 mg/dL）。97在这些胆红素正常且没有临床意义上的门静脉高压的患者中（没有食管静脉曲张和脾肿大，血小板少于100000或肝静脉压梯度低于10 mmHg），术后肝衰竭的风险很小，与胆红素大于1 mg/dL和门脉高压患者的30%相比，他们的5年生存率为70%。98有趣的是，Ishizawa等人在日本进行的一项研究得出结论，切除术可以为Child-Pugh甲级肝硬化背景下的多肿瘤患者以及门脉高压患者提供生存益处。99但对于扩大这些患者的切除范围，目前还没有达成共识。100在正常肝脏和肝硬化患者中，为避免术后肝衰竭，切除术后肝残余物的最小临界大小分别为25%和50%。101当预期的未来肝脏残余体积低于这些标准时，通常使用同侧门静脉栓塞来增加未来残余体积并增加切除的安全性。102
不幸的是，大多数患者在手术后复发，大多数患者报告的5年复发率超过70%。103,104如果肿瘤复发且肿瘤负担在米兰标准内，那么抢救性肝移植被报道为一种潜在的治疗策略。105,106目前，缺乏有效的辅助治疗来防止切除术后复发。一些方法在进行大规模试验时失败了，例如使用维甲酸和维生素K2。107第三阶段随机试验比较索拉非尼与安慰剂作为切除或消融后的辅助治疗（STORM[索拉非尼布作为预防肝癌复发的辅助治疗]试验），以防止复发，该试验的结果因其已完成登记而备受期待。在II期研究中显示出有希望的结果后，计划使用参与转移的乙酰肝素酶抑制剂（PI-88）进行另一项III期研究。108
移植
肝移植是肝癌患者的另一种治疗选择。对于失代偿性肝硬化（Child-Pugh B型和C型肝硬化）患者，肝移植是最可行的治疗选择，因为他们由于肝功能边缘无法进行切除。肝癌肝移植的最初经历令人沮丧，移植后复发率高，由于患者选择不当，5年生存率低。Mazzaferro等人于1996年发表的一项开创性研究确定了最好用LT处理的肿瘤负担。109本研究表明，符合米兰标准（定义为一个病灶≤5cm或最多三个病灶直径≤3cm，5年生存率>70%，肿瘤复发率<15%）的局限于肝脏的肿瘤患者是最佳的LT候选者。这种程度的肿瘤负担与使用BCLC分期系统的早期HCC相一致，LT现在被广泛接受为该阶段疾病的标准治疗。一般来说，LT被认为优于切除术，因为移植的复发率要低得多，这是切除术中长期死亡的主要原因，而且它可以治疗HCC和肝硬化。
目前，联合器官共享网络使用终末期肝病模型（MELD）评分，根据患者的短期死亡率风险对患者进行分层，评分较高的患者更早接受移植。由于HCC患者发生肿瘤进展的风险高于肝硬化后遗症的风险，因此根据米兰标准内的HCC放射学诊断，他们被分配了较高的MELD评分，以促进早期移植。最初，肝癌患者的T1肝癌评分为22分，T2肝癌评分29分。但在研究了结果和这一更高分数的不公平优势后，现在进行了修改：T1无MELD异常点，T2无MELD异常点。110对于等待名单上的患者，每3个月，根据等待名单上移植前死亡率预计增加10%，将额外获得三个MELD分数。
由于HCC可以在患者被列入移植名单的同时进展，因此常规采用局部桥接治疗，如化学栓塞和射频消融（RFA），以将肿瘤负担维持在米兰标准内，并防止退出等待名单。几项研究，包括作者中心的一项研究，都没有证明采用这些干预措施对生存率有好处。111——113但其他研究表明，移植前局部治疗在防止进展和降低移植清单中的退出率方面具有疗效。114,115目前的指南建议，只有在等待名单上的预期时间超过6个月时，才使用局部区域治疗进行移植桥接。116为了确定使用这些干预措施是否对肿瘤有真正的益处，需要进行充分设计的前瞻性随机研究。
对于那些超出器官共享联合网络标准的患者，如加州大学旧金山分校的方案所示，用一种或多种局部治疗组合来缩小HCC病变的大小和数量，对近一半的患者来说是一种成功的策略。117然而，扩大米兰标准的安全性尚未确定，总体而言，目前还没有就扩大移植资格标准达成共识。
局部治疗
对于不符合切除或移植条件的早期HCC患者，可以使用多种形式的局部治疗，如RFA、经皮酒精注射（PEI）、冷冻消融和经动脉治疗。
RFA和PEI
两种最常用的早期肝癌消融技术是RFA和PEI。PEI通过细胞脱水导致肿瘤凝固性坏死，从而在小于2 cm的HCC肿瘤中实现90%–100%的肿瘤完全坏死，在2–3 cm的HCC肿瘤中实现70%–80%的肿瘤坏死，在3–5 cm的肝癌中实现50%的肿瘤坏死。118,119PEI因其不良事件发生率低且成本低廉而广受欢迎。其主要缺点是局部复发率高，需要反复注射，尤其是对于大于3 cm的病灶，因为乙醇无法到达整个肿瘤体积。RFA通过单针或多针电极传递电磁能量，导致肿瘤热坏死，从而导致更大范围的肿瘤完全坏死，因此已在很大程度上取代了PEI。采用哪种技术的决定通常取决于肿瘤大小、肿瘤位置、是否存在门静脉血栓以及当地的专业知识。在荟萃分析和随机试验中，对于小肿瘤，RFA在局部疾病控制、较少的操作员变异性、较少的局部复发（8%-14%对22%-34%）和总生存率（1年和2年分别为100%和98%对96%和88%）方面比PEI更有效。120,121RFA是远离大血管和膈肌的小肿瘤患者首选的消融技术。因此，射频消融术目前是该患者群的一线治疗方法。然而，RFA可能与疼痛、腹腔内出血、肿瘤播散、肝脓肿形成、胆管损伤和肝失代偿有关。此外，RFA在肿瘤位置方面也有局限性，因为它可能会对邻近组织造成潜在损伤，并因大血管导致热沉现象而失去疗效，因此可能在肝脏的某些区域禁用。由于这些原因，PEI仍然可以用于小肿瘤。
新的烧蚀技术也在研究中。一种新的局部烧蚀技术是利用微波技术来感应超高速交变电场。122不可逆电穿孔（NanoKnife®系统；AngioDynamics，纽约州拉瑟姆）是另一种消融技术，通过不可逆细胞膜渗透向肿瘤输送微秒至毫秒的电脉冲，导致肿瘤坏死。123与RFA相比，该技术的优势包括其保留邻近血管系统的潜力，对周围结构没有有害影响，以及能够通过电阻抗断层扫描控制和监测受影响区域。123不可逆电穿孔的安全性和有效性正在欧洲一项多中心前瞻性试验中进行研究，该试验用于治疗早期HCC，最近已完成登记。124正在研究的第三种提高RFA疗效的策略是ThermoDox®。这种药物传递方法使用温度敏感型阿霉素脂质体，在静脉注射后，阿霉素脂质体能在肿瘤部位迅速释放药物，并用射频消融术加热，导致坏死加剧。125这些新的肿瘤消融技术可以克服RFA的局限性，有待进一步研究以确定其潜在的适用性，并将其纳入当前的早期HCC治疗模式。
经动脉治疗
对于中期HCC患者，经动脉化疗栓塞（TACE）是标准的临床治疗方法。肝的双重血液供应和HCC的动脉化允许选择性地将化疗剂和栓塞剂施用到供应肿瘤的动脉中。两项随机对照试验证明，在选择的肝功能正常的不可切除多灶HCC患者中，TACE优于对症支持治疗。一项随机研究主要包括HCV相关肝硬化患者，与对照组1年（63%）和2年（27%）相比，TACE在1年（82%）和两年（63%。126第二项随机研究主要包括HBV患者，与1年（32%）、2年（11%）和3年（3%）的对照组相比，TACE 1年（57%）、两年（31%）和三年（26%）的生存率显著提高。127这两项研究和随后的荟萃分析表明，TACE可将3年生存率从10%提高到40%–50%，中位生存期从16个月提高到20个月。这些结果确立了TACE作为治疗无血管侵犯的多结节性肝癌和Child-Pugh A级肝硬化无症状患者的标准。128对于肝功能受损的症状更严重的患者，如果患有Child-Pugh B或C类疾病或门静脉血栓形成，TACE不是最佳技术，也是禁忌症。然而，一些系列报道称，使用高选择性TACE治疗门静脉血栓形成的HCC患者也有类似的治疗相关益处。129TACE患者最常见的并发症是50%以上的患者出现栓塞后综合征。栓塞后综合征包括短暂发热、腹痛、恶心、肠梗阻和丙氨酸转氨酶升高。该综合征通常在支持治疗下自我限制，通常持续24-48小时。腹水和胃肠道出血形式的肝失代偿是最可怕的并发症，发生率不到10%。化疗产生的其他与治疗相关的副作用包括恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发，以及潜在的肾功能衰竭。
TACE是目前治疗中期肝癌最广泛的姑息性治疗方法。将TACE确立为局部晚期肝癌一线治疗的研究使用了选择性地将化疗药物和油载体（如lipoidol）注射到肿瘤供血动脉中，以获得更高和更长的局部药物浓度。130然后注射栓塞材料，导致缺血和坏死。文献报道了该技术的广泛副作用，如TACE后综合征、肝内胆汁瘤、急性肝衰竭、肝梗死、脓肿形成和化疗相关的全身毒性。131此外，当TACE应用于临床实践时，存在许多导致该技术异质性的变量，例如抗癌药物的类型（如阿霉素、顺铂或表柔比星）和剂量、栓塞剂的选择（如明胶海绵、聚乙烯醇或微球）、给药、时机、选择性、，治疗时间表（根据残留肿瘤或固定时间表按需），以及栓塞是否完成或接近停滞。132
更多的中心现在正在使用最近开发的阿霉素药物洗脱珠TACE（DEB-TACE）（DC Bead®；英国Farnham的Biocompatibles UK Ltd），因为采用该策略的给药可以以可预测的方式增加细胞毒性药物的瘤内给药，从而限制系统性不良事件。133,134DEB-TACE通过使用大小均匀的珠子和预先确定的化疗剂量，最大限度地减少了传统的、基于脂质的TACE技术固有的一些变量。珠子吸收可预测浓度的化疗药物，到达肿瘤血管床后，以受控方式缓慢释放药物。当微珠栓塞肿瘤时，药物同时释放并诱导缺血，这使得该技术能够以更加一致和可重复的方式进行。
在一项随机II期试验中，直接将DEB-TACE与传统的、基于脂质的TACE进行安全性和有效性比较。135与常规TACE组相比，DEB-TACE组的完全缓解率、客观缓解率和疾病控制率较高。然而，6个月肿瘤反应的差异（DEB-TACE 63%，常规TACE 52%；P（P）=0.11）不显著。DEB-TACE的使用与耐受性的改善相关，显著降低了阿霉素相关的副作用和严重的肝毒性。此外，具有更高级特征的患者，如Child-Pugh B型肝硬化、更严重的PS和双叶疾病，DEB-TACE的肿瘤反应率显著提高，安全性也得到改善。这些发现表明DEB-TACE可安全用于Child–Pugh B型肝硬化，该肝硬化目前是AASLD HCC实践指南中TACE的禁忌症。DEB-TACE与肿瘤反应的增加以及肝脏和全身副作用的减少相关，导致其在转诊中心得到迅速应用。新的经动脉药物输送模式也在开发中。一个例子是hepaspheres（HepaSphere™微球；Merit Medical Systems Inc，South Jordan，UT），这是一种正在进行早期评估的超吸收性聚合物微球。136
经动脉近距离放射治疗或放射栓塞是另一种治疗中期肝癌的姑息疗法。放射栓塞涉及肝动脉注射钇-90微球（Y-90）作为玻璃（TheraSphere®；Nordion，ON，加拿大）或树脂（SIR-Spheres®；Sirtex Medical，悉尼，澳大利亚）。Y-90颗粒的尺寸小于用于TACE的药物规避珠。它们较小的尺寸允许它们优先被困在毛细血管床上，从而减少肿瘤缺血和血管新生。一旦Y-90颗粒阻塞肿瘤毛细血管床，则可通过放射和显微栓塞，释放高达150 Gy的β射线，诱导肿瘤坏死。137由于辐射作用半径高达1厘米，半衰期为62小时，因此辐射仅限于邻近的健康组织。关于Y-90的文献报道主要来自不受控制的单中心经验。138这项美国队列研究使用了Y-90玻璃微球，报告的生存率因HCC分期和Child-Pugh状态的双重竞争风险而显著不同。在这一系列研究中，Child-Pugh A级肝硬化和中期HCC患者受益最多，中位生存期为17.2个月，而Child-Pugh B级肝硬化患者的预后较差，中位存活期为7.7个月。最大的临床经验来自使用Y-90玻璃微球的欧洲网络，据报道，中期HCC和晚期HCC的中位生存期分别为16.9个月和10个月。139目前，在直接比较Y-90和TACE治疗的对照试验中，尚未对Y-90治疗进行评估。比较仅限于回顾性研究，其中一项评估了Y-90与传统的基于脂肪偶像的TACE，其生存率在统计学上相似（Y-90为20.5个月，TACE为17.4个月，P（P）= 0.23).140虽然需要在随机试验中进行直接比较，但基于功率计算来比较中期HCC两种治疗方法所需的患者数量（超过1000）是一个重大障碍。进一步评估Y-90与索拉非尼等其他药物联合使用似乎更为合理。
TACE和索拉非尼联合用药
化学栓塞导致肿瘤缺血和缺氧，从而增加促血管生成生长因子，如血管内皮生长因子（VEGF）。141VEGF可以诱导肿瘤外周部分的血管生成，从而抵消TACE所需的抗肿瘤作用。由于血管新生在HCC的发病机制中起着重要作用，TACE和血管生成抑制剂（如索拉非尼）联合治疗中期HCC具有很强的理论基础。一些组合策略正在调查中。早期研究表明，一种安全且可耐受的方法是在患者接受TACE时不停地持续给药索拉非尼。142作者中心已经检查了TACE和索拉非尼联合使用DEB-TACE和索拉非尼的安全性、耐受性和有效性。143结果表明，TACE和索拉非尼联合用药是可以耐受的，但不良事件发生率较高。不良反应与索拉非尼单药治疗观察到的副作用相似。此外，联合用药并未对TACE的执行能力产生不利影响。鉴于47例患者中有20%的患者患有C期HCC和Child-Pugh B级肝硬化，联合治疗取得了令人鼓舞的疗效，疾病控制率为68%，总中位生存期为18.5个月。目前，作为一项跨国、随机、安慰剂对照试验的一部分，正在对TACE联合安慰剂与TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC合并Child-Pugh a级肝硬化的疗效进行评估（SPACE研究[sorafenib或placebo联合TACE治疗中期HCC]）。这项研究最近完成了注册，预计很快就会有结果。如果随机设计证实了TACE和索拉非尼联合治疗的益处和耐受性，那么这种方法可以纳入临床实践。
索拉非尼
索拉非尼是一种口服多激酶/酪氨酸激酶抑制剂，通过BCLC系统对Child-Pugh甲级肝硬化患者和与C期兼容的晚期HCC患者进行的两项关键研究（SHARP[索拉非尼布治疗晚期HCC的III期研究]和亚太试验）表明，与最佳支持治疗相比，索拉非非尼的存活率更高。144,145索拉非尼单药治疗晚期肝癌的疗效有限，与安慰剂相比，索拉非尼布的总生存期平均提高了约3个月。此外，治疗通过延缓进展在很大程度上稳定了肿瘤，反映出靶向药物主要通过细胞抑制途径发挥作用。索拉非尼在这些试验中的疗效使其被监管机构批准为晚期肝癌的首个系统治疗，并被实践指南认可为该阶段的护理标准。索拉非尼的疗效已被证明是治疗晚期HCC患者的一个重要里程碑，这些患者以前缺乏任何有效治疗。这一临床成功为进一步发展针对这种癌症的分子靶向治疗提供了主要动力。
目前正在进行多项试验，以确定索拉非尼与其他分子靶向药物联合使用的安全性和有效性(). 这些研究的例子包括一项III期研究，比较索拉非尼联合埃洛替尼（表皮生长因子受体[EGFR]抑制剂）和索拉非尼布联合安慰剂（SEARCH[sorafenib and erlotinib，a Randomized Trial Protocol for the Treatment of the Patients of HCC]）以及比较依维莫司（雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶点）加索拉非尼与单独索拉非尼的随机II期。在单臂和随机II期研究中，也正在探索其他一些药物。最近，直接比较索拉非尼和舒尼替尼的III期研究因严重不良事件发生率较高而提前终止。虽然索拉非尼确实能提高晚期HCC患者的总体生存率，但大多数患者最终会出现进展性疾病。索拉非尼的失败可能反映了驱动肿瘤进展的替代分子途径的参与。除了与索拉非尼联合用药外，正在进行的试验还针对索拉非尼布未抑制的不同分子途径。例如，布里瓦尼是一种口服的、选择性的成纤维细胞生长因子和VEGF途径双重抑制剂。在一项针对晚期HCC患者的II期研究中，Brivanib作为一线或二线治疗显示出临床活性和可控制的耐受性。146积极的结果导致启动了三期研究，将布里瓦尼作为晚期HCC的一线和二线治疗，以及与TACE联合用于中期HCC。147–149
表3
| 目标人群 | 目标 | 设计 | 阶段 |
|---|
| 助剂 | 防止复发 | 1.索拉非尼与安慰剂 | 三 |
| 2.PI-88与安慰剂 | 三 |
| 早期HCC | 改进RFA | 1.RFA+ThermoDox® | 三 |
| 中级HCC | 提高TACE | 1.TACE±索拉非尼 | 二 |
| 2.TACE±brivanib | 三 |
| 3.TACE±钇-90 | 二 |
| 高级HCC | 第一行： | 1.索拉非尼±埃洛替尼 | 三 |
| 2.索拉非尼与布里瓦尼 | 三 |
| 3.索拉非尼与舒尼替尼 | III（终止） |
| 4.索拉非尼与舒尼替尼 | 三 |
| 5.索拉非尼与ABT-869 | 三 |
| 6.索拉非尼与贝伐单抗和厄洛替尼的比较 | 三 |
| 7.索拉非尼±阿霉素 | 三 |
| 第二行： | 1.Brivanib与安慰剂 | 三 |
| 2.依维莫司与安慰剂 | 三 |
在三期SHARP试验证明索拉非尼的益处之前，对晚期HCC患者进行了一项随机二期试验，用索拉非尼加阿霉素与单独使用阿霉素治疗。150一旦索拉非尼的生存益处确定，这项研究就停止了，使索拉非尼布成为晚期肝癌的护理标准。在这项研究中，索拉非尼联合阿霉素比较阿霉素单药治疗改善了进展中位时间、总生存率和无进展生存率。目前，美国癌症和白血病合作组织B组（80802）的一项III期试验正在进行，研究设计比较了单一药物索拉非尼与索拉非尼加阿霉素的疗效，以进一步明确这种联合治疗是否具有协同作用，并改善疗效。
除了通过新的治疗改善预后外，索拉非尼在肝功能损害更严重的患者（如Child-Pugh B级肝硬化患者）中的使用仍存在一些不确定性。这一关注很重要，因为临床实践中大多数HCC患者可能会有更多的肝功能受损，并且与Child-Pugh A级肝硬化关键试验中的患者不同。目前，关于索拉非尼治疗Child-Pugh B级肝硬化的数据有限，需要对其进行个性化使用，并对其风险效益进行密切监测和评估。GIDEON（HCC治疗决策及其索拉非尼治疗的全球调查）研究是一项针对索拉非尼治疗的不可切除HCC患者的大型全球前瞻性非干预性研究，其数据可能会提供更多关于索拉非尼治疗Child-Pugh B级肝硬化的安全性和有效性的信息。一项中期分析报告称，与Child-Pugh A级患者相比，Child-Pagh B级患者的药物相关不良反应发生率并不高，但肝脏相关不良反应的发生率更高。索拉非尼在实际临床应用中的另一个担忧是，足量给药可能具有挑战性，并且大部分患者需要减少剂量。GIDEON中期分析显示，对这一弱势患者群体中不良事件的担忧导致大量处方医生考虑并开始降低起始剂量。目前，作者的中心正在评估一项开放标签随机研究（RAMP-UP[肝癌中索拉非尼剂量增加]），以观察在数周内缓慢增加索拉非尼布的剂量与开始标准的全剂量相比是否可以提高耐受性和药物传递。151
晚期肝癌的额外分子靶点
Erlotinib（Tarceva®）是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂，在38例晚期HCC患者使用厄洛替尼单药治疗的单臂II期试验中，观察到总生存期中位数为13个月。152在40例晚期HCC患者的单臂II期试验中，同时使用厄洛替尼和贝伐单抗（Avastin®）（血管内皮生长因子拮抗剂）时，观察到令人印象深刻的中位生存期为15.6个月。153这一具有临床意义的结果导致了贝伐单抗和厄洛替尼作为一线治疗方案与索拉非尼单一治疗方案的第二阶段随机研究154作为二线治疗155用于晚期HCC。拉帕替尼（Tykerb®）是另一种EGFR抑制剂，也阻断人类表皮生长因子受体2通路。拉帕替尼治疗晚期肝癌的II期试验表明，该药物耐受性良好，但治疗未达到预定的疗效。156,157与拉帕替尼类似，其他靶向EGFR通路的单药治疗药物，如吉非替布（Iressa®）和西妥昔单抗（Erbitux®），未能显示出显著的临床活性证据。158,159在一项对45名晚期肝癌患者进行的单臂研究中，抗EGFR嵌合单克隆抗体西妥昔单抗与吉西他滨和奥沙利铂联合使用与血液毒性相关，包括血小板减少（24%）、中性粒细胞减少（20%）和贫血（4%），中位总生存期9.5个月。160
其他靶向各种分子途径的药物正在积极研究中，用于治疗晚期肝癌，包括：在III期研究中与索拉非尼进行比较的利尼法尼（ABT-869）；161丝裂原活化蛋白激酶抑制剂（BAY86-9766）与索拉非尼联合进行II期研究；162mapatumumab（HGS-1012），一种针对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体1的人类激动剂单克隆抗体，与索拉非尼联合用于I–II期评估；163伊维莫司（Afinitor®），一种雷帕霉素抑制剂的口服哺乳动物靶点，用于治疗晚期肝癌的I–II期评估；164,165和ramucirumab（IMC-1121B），在III期研究中，一种与血管内皮生长因子受体2结合的人单克隆抗体，作为索拉非尼一线治疗失败的晚期肝癌患者的二线治疗[拉穆西鲁马药物产品和最佳支持治疗与安慰剂和最佳支持性治疗作为索拉非尼一线治疗后肝癌患者的二线治疗的研究]研究）。在对43例晚期HCC患者进行的单臂II期研究中，也对Ramucrumab进行了评估。作为索拉非尼治疗初治患者的单一药物，它能控制中度疾病（50%），并与胃肠道出血（9%；3/4级）、高血压（14%；3/4级别）和输液相关反应（5%；3级）相关；临床疗效未见报道。166
Brivanib（BMS-582664）是血管内皮生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体信号通路的一种选择性双重抑制剂，已在第二阶段研究中作为单一药物进行评估，作为一线药物146,167和二线167治疗。Raoul等人共招募了96名晚期HCC患者，其中55名正在接受治疗（a组），41名之前接受过治疗（B组）。在A组中，布里瓦尼的疾病控制率为60%，总体耐受性良好。患者无皮肤毒性，最常见的不良事件包括疲劳（45%）、高血压（45%）和腹泻（42%）。167一线治疗队列的平均总生存期为10个月。第二组41名患者（B组）在之前的一次抗血管生成治疗失败后，接受了brivanib作为二线治疗——94%的患者在索拉非尼治疗中进展，6%的患者在沙利度胺治疗中失败。该队列的疾病控制率较低，为46%，但总体生存期中位数相似，为9.8个月。Brivanib作为一线治疗方案与索拉非尼治疗晚期肝癌的第三阶段试验即将完成，索拉非尼布失败的第二线治疗方案与安慰剂的第147阶段试验即将结束，148与安慰剂联合TACE的对比。149不幸的是，自从Bristol-Myers Squibb（纽约州纽约市）最近发布的一份新闻稿报道称，该研究没有达到与安慰剂相比提高总体生存率的主要终点后，对于索拉非尼治疗晚期HCC失败患者的二线治疗的巨大医疗需求将继续存在。168
结论
由于发展中国家和发达国家的发病率和死亡率不断上升，肝癌是一个重大的全球公共卫生问题。为了缓解这一重要的全球卫生保健挑战，尽早发现癌症至关重要。早期发现可以应用治疗方法。肝癌的流行病学和危险因素众所周知，并且因地理区域而异。乙肝疫苗接种的预防策略导致了乙型肝炎的下降，但在发达国家，慢性丙型肝炎相关HCC的发病率仍在继续增长。新的抗病毒治疗和监测方法可通过降低未来HCC的可能性和/或更早诊断HCC来改善预后。肝癌的早期诊断至关重要，因为临床结果在很大程度上取决于早期识别这种癌症的能力。切除和移植仍然是肝癌治疗的基石，但在治疗无法切除的肝癌方面取得的一些进展正开始扩大治疗范围。索拉非尼在晚期肝癌中的临床成功导致了临床研究的爆炸性增长，这些研究仅使用额外的靶向治疗，与索拉非尼布联合使用，或与肝靶向治疗联合使用，以寻求协同作用并进一步改善结果。其中一些研究的结果预计很快就会出来，可能会改变目前的做法。随着新数据的出现，由多学科团队继续对这种疾病进行管理将非常重要。
脚注
披露
Roniel Cabrera博士是一名顾问，拥有拜耳/玛瑙公司和布里斯托尔迈尔斯施贵宝公司的研究资助。作者报告说，在这项工作中没有其他利益冲突。
工具书类
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