晚期上皮性卵巢癌的最新研究与临床治疗

二次外观手术

复诊程序被定义为对手术和辅助治疗后对初级治疗有完全临床反应的患者进行的重新评估程序。因此，体检、肿瘤标记物和影像学检查都是正常的。该程序不应与间期细胞减少或二次细胞减少混淆。尽管有很长的使用历史，但作为一种标准的干预措施，二次检查已不再受欢迎，这主要是因为缺乏临床益处或对整体生存率的影响。³²使用不当可能会对患者造成直接伤害，并带来不必要的费用、痛苦和不便。然而，当在临床试验中用于确认完整的病理反应或确定适合实验治疗的小体积残留疾病时，二次检查手术可能是宝贵的资产。微创手术的作用扩大可能会增加这些病例的治疗指数。

维持治疗

虽然初级手术和辅助治疗的进展在治疗后诱导了较高的完全缓解率，但保持无病状态一直是难以捉摸的。事实上，即使在二次检查阴性或病理完全缓解（pCR）后，许多患者仍会复发；例如，二次剖腹探查阴性的患者复发率很高（45%）。⁴⁷那些最初患有高阶段和高级别肿瘤的患者在二次检查阴性的手术后更有可能复发。⁴⁸然而，那些在5年内没有疾病的患者在随后的随访中可能仍然没有疾病。尽管如此，这种高复发风险促使一些研究人员在确定对初级治疗的完全反应时考虑额外治疗。⁴⁹这种治疗通常被称为维持治疗或巩固治疗，尽管前者更受欢迎，因为治疗的决定是基于初级治疗的效果。在这一领域进行了一些随机和非随机临床试验，包括激素治疗、维生素治疗、放射治疗、标准和大剂量化疗、放射免疫结合物、免疫治疗、疫苗、基因治疗、生物治疗、补充药物和整体方法。⁵⁰这些试验很难解释，因为它们包括对一线治疗有部分或完全反应的患者，包括二线治疗患者，包括研究的两个分支的治疗，或者受样本量或临床试验偏差的限制。最近对该受试者的Cochrane Review得出结论，在有限的III期试验样本中，没有发现对PFS或总生存率的治疗效果，III期试验将对治疗有完全临床反应（cCR）的患者随机分为安慰剂组或观察组。⁵¹重要的是，本综述不包括上述两项贝伐单抗试验^45,46因为这些试验允许临床部分缓解的患者继续采用随机维持策略。在Cochrane Review之后，报道了厄洛替尼的另一项III期试验（与观察结果对比）。该GCIG/EORTC-GCG试验随机分配了835名I–IV期高危患者，这些患者在接受基于铂的化疗时实现了cCR。服用埃洛替尼（150 mg/天）2年；主要终点为PFS。不幸的是，PFS（中位数12.7个月vs.12.4个月）和总生存期（中位数51个月vs 59个月）均未受到治疗的影响。似乎没有一个亚组受益，包括小样本的表皮生长因子受体突变。⁵²

一项正在进行的III期试验，GOG-212，NCT 00108745，比较了两种紫杉醇（紫杉醇和紫杉醇聚谷氨酸盐）对一线治疗后获得cCR的患者无进一步治疗的效果，旨在解决基于紫杉醇的维持治疗可能对总体生存率的影响。该试验是针对一项名为GOG 178的III期试验而启动的，该试验将处于cCR期的晚期卵巢癌患者随机分配给另外3个月或12个月的紫杉醇。⁵³该试验旨在增加450名患者；然而，在一项计划中的中期分析中（在277名患者被随机分组后），长期治疗的统计显著益处被证明，该研究已接近进一步累积。报告显示，平均PFS改善了7个月（21个月比14个月；P（P）=0.006），且未显示对总生存率的影响。

在模拟ICON7和GOG218的设计中，正在第三阶段评估其他几种生物制剂。其中包括九苯妥尼NCT01015118和特拉苯妥尼，NCT01493505，这两种药物均包括与安慰剂相比的联合治疗，然后对这些患者进行单药（或安慰剂）持续治疗，至少取得部分疗效。此外，帕佐帕尼作为一线化疗后的维持策略，正在进行III期研究。NCT00866697尽管由于毒性越来越大，在这种情况下长期给予化疗是不切实际的，但靶向生物过程的药物提出了给药持续时间的问题。理论上，复发率高，再加上这些新的生物靶向药物的细胞抑制潜力，表明延长给药时间可能是有利的。然而，成本、毒性和对肿瘤生物学的潜在不利影响是相关的剩余问题，与总体生存率相抗衡。

重复发生的类别

生物学和药物开发的新方向

新的发现知识和技术进步为加速识别新的靶点和能够参与上皮性卵巢癌生物驱动因素的化合物创造了前所未有的机会。翻译这一知识最重要的是认识到卵巢癌实际上是多种疾病，而不是单一实体。不同的组织学亚型（即浆液性、粘液性、透明细胞和子宫内膜样）是具有独特分子特征的高度不同的疾病(图2).^85,86,87即使在相同的组织学亚型中（例如浆液性癌），低分化和高分化也与非常不同的分子特征和临床行为有关。⁸⁵为了认识到这些发现，NRG（原GOG）成立了一个罕见肿瘤委员会，以开展组织学特异性试验。一项针对低度浆液性卵巢癌患者的完整试验采用单臂、两阶段设计评估了MEK抑制剂AZD6244。⁸⁸在16%的患者中观察到客观缓解率，中位PFS为11个月。这种反应与化疗的反应率低于5%的化疗相比是有利的。⁸⁹针对粘液性（Src、HER2和MEK抑制剂）、透明细胞（PI3K途径、HIF-1α和MET抑制剂）和子宫内膜样癌（PI3K途径抑制剂和芳香化酶抑制剂）的其他试验正在设计中，以利用已确定的途径异常。值得注意的是，一些卵巢癌和乳腺癌与这些器官的其他癌症相比有更多的共同点。例如，高级别浆液性卵巢癌和基底部乳腺癌之间的分子相似性比基底部乳腺肿瘤和管腔乳腺癌之间更大。⁹⁰卵巢癌这个术语本身可能需要重新思考。尽管它被广泛用于描述上述许多恶性肿瘤，但很明显，相当大比例的肿瘤实际上并非来自卵巢组织（例如，输卵管远端是许多高级浆液性癌的来源；子宫内膜异位症是子宫内膜样癌和透明细胞癌的来源）.⁸⁵然而，鉴于该术语目前在社区中的使用，在对术语进行任何更改之前，还需要进行额外的科学辩论。

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图2

针对不同卵巢癌组织学的几种基因的突变谱。TP53型突变在高级别浆液性肿瘤中很常见，但在低级别浆液肿瘤中不常见BRAF公司和KRAS公司突变更为常见。PI3K途径突变(PTEN公司,PIK3CA公司)在透明细胞和子宫内膜样肿瘤中更常见。RAS系统在粘液性卵巢癌中经常发现突变。（修改自Kuo等人，参考。74)

鉴于高级别浆液性卵巢癌的高发病率和死亡率，许多大规模的发现工作都集中在这种疾病上。尽管《癌症基因组图谱》（TCGA）的工作没有什么令人惊讶的地方，但它证实了许多观点，包括：TP53型几乎所有肿瘤都存在突变（96%）；体细胞突变的发病率很高，但复发突变的患病率很低（一些复发突变的基因包括NF1型,巴西航空公司1,巴西航空公司2,RB1型、和CDK12型); 并且存在大规模的拷贝数畸变。⁵初步分析还表明，在所分析的大约一半的肿瘤中同源重组是有缺陷的，并且NOTCH和FOXM1信号与卵巢癌的发病机制有关。⁵对TCGA数据的扩展和综合分析表明，在患有高级别浆液性卵巢癌的女性中，巴西航空公司2与那些巴西航空公司1突变或BRCA公司野生型。⁹¹这种分子知识已经对开发个性化治疗产生了影响。例如，已开发出聚（ADP）核糖聚合酶（PARP）抑制剂来利用BRCA公司（和其他同源重组基因）通过促进有丝分裂突变来靶向代偿性DNA修复机制而导致功能障碍。⁹²一些临床试验已经证明了这种机制，包括一项关于PARP抑制剂奥拉帕林在患有巴西航空公司1或巴西航空公司2生殖系突变。⁹³在卵巢癌患者的扩展队列中，发现了客观的反应，促使进行了II期研究。在一项随机的三组II期试验中，将两种剂量的奥拉帕林（200 mg，每日两次，400 mg，每日二次）与PLD（50 mg/m）进行比较²)携带生殖线的女性巴西航空公司1或巴西航空公司2突变，无铂时间间隔为12个月或更短。⁹⁴三组患者的PFS中位数相似（200 mg olaparib组为6.5个月，400 mg olaporib组为8.8个月，PLD组为7.1个月），反应也相似。PLD组令人印象深刻的表现突显了DNA损伤剂对这一女性群体的影响。第二项激发性随机II期试验研究了维持奥拉帕林对铂敏感复发性卵巢癌患者的影响，这些患者对基于铂的化疗产生了反应。⁹⁵在这项试验中，265名女性BRCA公司突变状态（阳性：22%，野生型：15%）和未知状态用奥拉帕林（400mg，每日两次）或安慰剂治疗，直至病情进展。olaparib组PFS中位数明显更长（中位数：8.4个月vs 4.8个月；HR=0.35，95%CI 0.25-0.49）。同样，有报道称，紫杉醇-卡铂随机II期联合或不联合奥拉匹布，然后联合奥拉帕布或安慰剂维持治疗。⁹⁶在该试验中，162名患有高级别浆液性卵巢癌的女性接受了长达6个周期的联合治疗，然后在没有疾病进展的情况下继续维持治疗。为了配合化疗，在化疗期间每天两次服用200mg奥拉帕林，在维持期每天两次口服400mg奥拉帕利；该组在AUC 4时也给予卡铂。总体而言，实验组的中位PFS显著延长（中位：12.2个月对9.6个月；HR=0.51，95%CI 0.34–0.77）。有趣的是，曲线分离似乎只发生在化疗结束后。其他PARP抑制剂的广泛研究正在进行中。（例如NCT01618136、NCT00664781、NCT01623349、NCT0098965）以具有同源重组缺陷的肿瘤为靶点，使用补充PARP抑制剂的其他药物，如PI3K/Akt/mTOR和抗血管生成抑制剂，提供了近期机会。此外，新兴技术，如使用生物相容性纳米粒子通过RNA干扰进行系统治疗性基因沉默，为快速实现基因组功能化和靶向甚至是“难以想象”的基因提供了机会。⁹⁷

鉴于高级别浆液性卵巢癌基因组不稳定性的高发生率，以基质为靶点被认为是一个有吸引力的选择。如前所述，可以说临床上最成熟的是靶向VEGF–VEGFR轴的平台。靶向这一途径的药物，如贝伐单抗，已经证明具有临床活性，尽管在与化疗相结合的前期辅助治疗中仅在一定程度上具有临床活性。⁴⁵了解抗VEGF治疗的主要耐药性和适应性反应是当前研究的一个重要领域。这种回避反应的机制包括缺氧、肿瘤内皮细胞的适应性、杠杆替代生长因子（FGFR等）和替代信号（Dll4–Notch），以及肿瘤微环境中其他细胞类型的作用，包括周细胞、成纤维细胞、白细胞和血小板，⁸⁰其中许多药物可能与抗血管内皮生长因子药物和其他血管作用剂联合提供治疗机会。

上皮性卵巢癌细胞毒耐药性的机制尚不清楚，实际上可能是多效性的。换句话说，对铂类和紫杉烷类药物的耐药性机制可能转化为对其他细胞毒性药物的交叉耐药性。这既是一种生物学现象，也是一种临床现象，导致临床医生使用“化疗耐药”复发性卵巢癌这一术语，而不是更严格的“铂耐药”疾病。因此，没有研究表明治疗这部分患者时生存率有任何改善。为了避免卵巢癌对传统批准的药物产生耐药性，正在进行临床试验，研究一系列靶向药物，包括有丝分裂检查点抑制剂、PI3K/AKT抑制剂和参与HER3的药物。^98,99在这种情况下，收集复发时的肿瘤组织进行基因组分析并与治疗前的肿瘤数据进行比较至关重要

为了加快临床药物开发，并切实解决大量新的生物靶向药物，需要改进临床试验设计。进行研究新制剂所需的III期试验的数量是不切实际的，应更加重视包含分子研究的早期阶段试验设计。研究靶点参与和作用机制的0期试验可能提供更早更快的途径抑制读数机会。^100,101此外，除非有令人信服的科学理由，否则当代临床试验应避免汇总各种卵巢癌组织学亚型。分子相关物或生物标记物可在三大背景下考虑：耐药性（哪些药物可能无效）；反应（哪些药物可能对特定患者有效）；和风险（哪些药物对特定患者造成不良事件的高风险）。¹⁰²尽管这一策略进一步划分了治疗人群，但它提供了背景和背景来证明目标明确、可操作的畸变的影响，这些畸变可能最能转化为显著的反应指标。