脂滴：细胞如何储存脂肪
为了储存多余的脂类，如甾醇或脂肪酸，细胞将这些脂类酯化，形成中性脂类，并将其包装成细胞溶质LD。在人类中，白色和棕色脂肪组织中的脂肪细胞专门用于储存LD中的脂质。然而，其他细胞也在LD中储存脂质，包括肝细胞、肠细胞、巨噬细胞和肾上腺皮质细胞。脂肪在血液形成或成熟的组织中也很突出，例如骨髓或胸腺。
LD有一个非极性中性脂核。在白色脂肪细胞或巨噬细胞中，核心分别是TG或甾醇酯。在肝星状细胞中，视黄醇酯是显著的。LD核心被磷脂单层包围。在哺乳动物细胞中，单层主要是磷脂酰胆碱，含有少量磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰胆碱和溶血磷脂基乙醇胺（Liu等人，2007). 尤其是磷脂酰胆碱作为表面活性剂对防止LD聚结至关重要，LD聚合可能导致脂质储存过度疾病。改变磷脂含量的蛋白质消耗会显著改变LD形态（Fei等人，2011; 古德曼等人，2007; 郭等人，2008; Krahmer等人，2011).
一些蛋白质结合LD表面并调节LD的大小和数量。这些包括PAT蛋白[例如.、紫苏蛋白1、紫苏素2/亲脂蛋白（ADRP）、紫苏酶3/Tip47、紫苏蛋白酶4/S3-12]、CIDE（细胞死亡诱导DNA片段因子）蛋白质和几种脂肪酶。然而，LD蛋白质组要复杂得多：在不同细胞类型的纯化LDs组分中发现了数百种蛋白质，尽管其中许多蛋白质可能是生化纯化的污染物（Martin等人，2009). 最近的定量蛋白质组学方法提供了一种区分真诚地来自污染物的LD蛋白具有很高的可信度。在果蝇属细胞，这种方法产生了～100个富含LD的蛋白质（Krahmer等人，2013).
LD是动态细胞器，不断形成、生长或收缩。它们大多形成于内质网（ER），在内质网中酶催化中性脂质合成(例如用于甾醇酯的酰基CoA胆固醇酰基转移酶（ACATs）和用于TG的酰基CoA:二酰基甘油酰基转移酶（DGAT））主要存在（Farese等人，2000,2008). 在脂肪酸过量的情况下，LD的体积会迅速增加，例如在细胞培养或小鼠小肠中。在某种程度上，这代表了通过将TG合成重定标到LD表面来扩展单个LD（Farese等人，2009; 斯通等人，2009; Wilfling等人，2013; Xu等人，2012). 在LD生长过程中，中性脂质和磷脂的合成是协调的：随着LD体积的增加，表面膨胀，需要磷脂来保护中性脂质核心，降低表面张力，防止LD聚结（Krahmer等人，2011). 因此，LD磷脂组成的变化在确定其形态方面很重要，并且可能在脂质储存改变的疾病中发挥作用。
脂肪组织是脂肪储存的主要组织。与形成直径为100 nm至5µm的多个小LD的其他细胞类型相比，白色脂肪细胞主要形成一个巨大的单室LD，最大可达100µm。这些单室LD可能提供每体积能量的最有效包装。一些蛋白质如CIDE蛋白被发现促进单房LDs的形成。
LD降解和贮存脂质的动员是高度受调控的过程（见Ahmadian等人，2009; Lass等人，2011). 当能量生成或膜脂合成需要脂肪酸时，使用LD中的脂质。在脂肪组织中，儿茶酚胺诱导信号通路，激活脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）和激素敏感脂肪酶，脂肪酶协同作用于LD以降解TG。TGs也可能被自噬体中的脂肪酶激活（Czaja等人，2009). 脂肪分解和脂质动员的变化导致一些脂质沉积疾病。
LD也在多个细胞过程中发挥作用，例如蛋白质储存和降解、病毒复制和相关酶活性的调节（参见Murphy，2012; Thiele&Spandl，2008; Walther&Farese，2012).
词汇表
ACAT 1（ACAT 1）
酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶1是两种ER蛋白之一，它们以胆固醇和脂肪酰辅酶A为底物催化胆固醇酯的形成。
脂联素/PNPLA3
类磷脂酶结构域蛋白3含有TG脂肪酶和酰基甘油哦-酰基转移酶活性。
AGPAT2公司
1-酰基甘油-3-磷酸哦-酰基转移酶2以1-酰基甘油-3磷酸酯和脂肪酰基辅酶A为底物催化合成甘油三酯。
AKT2型
AKT2，也称为蛋白激酶B（PKB），是一种参与胰岛素信号传导的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。
ATGL公司
脂肪甘油三酯脂肪酶是一种LD蛋白，催化TG水解的初始步骤，即将TG水解为二酰甘油。
AZGP1公司
锌α-2-糖蛋白刺激脂肪细胞中的脂质降解，并导致与某些晚期癌症相关的广泛脂肪损失。可结合多不饱和脂肪酸。
小泡蛋白1
作为特殊质膜域小窝内的支架蛋白，参与信号传递。
CIDE蛋白
细胞死亡诱导DNA片段因子蛋白是一个LD蛋白家族，包括三个成员CIDEA、CIDEB、CIDEC/FSP27。最初发现它们与细胞死亡有关。CIDEC，以及可能的其他CIDE蛋白，通过介导LD接触部位从较小LD到较大LD的定向TG转移来促进LD生长。
CGI-58型
比较基因鉴定-58是ATGL的一个辅激活子，它也与紫苏素1和perlipin2/ADRP相互作用。
CTα
也称为CCT。CTP：磷酸胆碱胞苷酰转移酶是磷脂酰胆碱合成的速率限制酶，催化反应：CTP+磷酸胆碱→二磷酸+CDP-胆碱。
DGAT1公司
酰基辅酶A：二酰甘油酰基转移酶，是以二酰甘油和脂肪酰辅酶A为底物催化TG合成的两种ER蛋白之一。
DGAT2公司
酰基辅酶A：以二酰基甘油和脂肪酰辅酶A为底物催化甘油三酯合成的二酰基丙三醇酰基转移酶、LD和ER蛋白。
高铁
激素敏感脂肪酶，一种LD蛋白，主要催化TG水解的第二步，即将二酰基甘油转化为单酰基甘油。
脂蛋白1
一种磷酸酯酶，催化磷脂酸转化为甘油三酯合成的二酰甘油，定位于内质网、细胞核和LD。
PAT蛋白
LD蛋白家族，包括周脂蛋白1、周脂蛋白2/亲脂蛋白（ADRP）、周脂肽3/TIP47、周脂素4/S3-12和周脂蛋白5（OXPAT）。它们与脂肪酶相互作用并调节其对LD的获取。此外，它们还可能参与LD的生物发生和生长。
Seipin公司/BSCL2
Berardinelli–Seip先天性脂肪营养不良2型蛋白定位于ER–LD连接并调节中性脂质储存。其分子功能未知。
ZMPSTE24型
锌金属肽酶STE24同源物，通过蛋白水解裂解激活层粘连A/C。
与脂滴过少相关的病理学
脂肪储存的遗传缺陷：脂肪营养不良
人类脂肪营养不良是身体脂肪完全（先天性全身性脂肪营养不良，CGL）或部分（家族性部分性脂肪营养不良，FPL）损失的临床表现（参见Garg&Agarwal，2009; 黄多兰等，2010; 维古鲁等人，2011). 脂质营养不良引起全身能量代谢的严重变化，通常与胰岛素抵抗、肝脂肪变性、高血压和其他代谢障碍有关。不能在白色脂肪组织中储存TG会导致其他组织中的脂质储存和组织脂质毒性。缺乏白色脂肪组织会导致瘦素缺乏和相关的代谢缺陷，如胰岛素抵抗。许多严重脂肪营养不良的缺陷可以通过补充瘦素来纠正（Oral等人，2002; Shimomura等人，1999).
许多基因缺陷导致CGL或FPL（在Garg，2011). 在这里，我们回顾了与LD生物学建立联系的脂肪营养不良。许多脂肪营养不良基因编码TG合成或储存蛋白，一些作用于LD表面并参与LD的形成和调节。还有一些人调节脂肪生成，从而间接影响LD。
两个CGL基因座编码调节蛋白质从头开始TG合成：1-酰基甘油-3-磷酸哦-酰基转移酶2(AGPAT2型)和脂蛋白1(LPIN1号机组). AGPAT2催化溶血磷脂酸和脂肪酰基辅酶A形成磷脂酸。脂蛋白1是一种磷脂酸磷酸酶，从磷脂酸中除去磷酸基团，形成甘油三酯的直接前体二酰甘油。AGPAT2公司突变占CGL的约50%（Van Maldergem等人，2002). 到目前为止，没有其他AGPAT亚型与CGL有关。这表明AGPAT2具有特殊作用，至少在脂肪细胞中如此。与AGPAT2相比，LPIN1号机组突变仅在小鼠模型中被发现与脂肪营养不良相关；没有已知的人类LPIN1号机组导致脂肪营养不良的突变。
怎么AGPAT2公司和LPIN1号机组基因突变导致脂肪营养不良尚不明确。任何一种酶的突变都会导致TG水平降低以及组织中脂质合成中间体和磷脂的积累。例如，两者脂蛋白1和阿格帕特2敲除小鼠脂肪组织中的磷脂酸和溶血磷脂酸水平增加（Gale等人，2006; Peterfy等人，2001). 一种模型认为，脂质合成产物，如磷脂酸或赖氨酰磷脂酸，可能通过影响PPARγ信号传导而积累并抑制脂肪细胞分化（Gale等人，2006; Yang等人，2011).
Berardinelli–Seip先天性脂肪营养不良2基因（BSCL2）突变/塞宾)也会导致严重的CGL。英国标准CL2脂肪营养不良患者的突变主要导致无效等位基因（Agarwal等人，2004).英国标准CL2与其他基因相比，突变表现出更严重的脂肪营养不良和代谢改变AGPAT2型突变（Van Maldergem等人，2002).
怎么英国标准CL2缺乏导致脂肪营养不良尚不清楚。这个英国标准CL2蛋白seipin是一种内质网蛋白，通过发夹型疏水序列嵌入膜中。BSCL2型在脂肪细胞中表达，并在3T3L1细胞的脂肪细胞分化过程中上调（Chen等人，2009).英国标准CL2敲除抑制脂肪细胞分化并抑制该细胞系中PPARγ的表达（Chen等人，2009). 此外，它会导致多种细胞类型和生物体中LD的大小、分布和数量（通常较少LD）发生强烈变化，导致LD形态发生显著变化（Fei等人，2008; Szymanski等人，2007; Tian等人，2011). 酵母seipin同源物形成低聚物并定位于LDs附近（Binns等人，2010; Lundin等人，2006; Szymanski等人，2007)，表明在LD形成中起作用。然而，seipin也可能在脂质生物合成途径中发挥作用：其敲除物改变酵母和果蝇属（Fei等人，2011; Tian等人，2011)以及淋巴母细胞系中的脂肪酸组成，后者来源于去饱和酶活性降低（Boutet等人，2009). 在酵母和果蝇属,赛宾牌手表敲除导致磷脂酸积累，这可能导致LD融合并改变LD形态（Fei等人，2011). 磷脂酸过量也可能影响脂肪细胞分化的信号通路。在果蝇属，BSCL2/seipin缺乏导致脂肪体脂质损失和异位TG积聚（Tian等人，2011).
膜蛋白小窝蛋白1的缺乏也会导致脂肪营养不良。一种纯合无义突变，完全丧失洞穴1(CAV1型)表达引起CGL并且在非典型部分性脂肪营养不良的患者中发现杂合突变（Cao等人，2008; Kim等人，2008). 小窝蛋白1是小窝的重要组织者，小窝是质膜中形成内陷的富含胆固醇的特殊微结构域。Caveolin 1也定位于LDs（Ostermeyer等人，2001)在脂肪细胞中高度表达（Lisanti和Razani，2001). 一种相关蛋白质，cavin 1，caveolae的另一种成分（Hill等人，2008)，在一名脂肪营养不良患者中发现突变（Matsuo等人，2010; Shastry等人，2010). Cavins与caveolin相互作用，cavin 1的丢失导致Caveoline的丢失和Caveolin1的定位错误（Liu等人，2008). 由于CAV1型并且cavin 1深刻影响全身TG的储存，cavenolea可能在脂质储存中起重要作用（Pilch&Liu，2011). 小泡被认为在细胞对机械应力、内吞、跨吞、脂肪酸摄取、LD形成和脂质运输的反应中发挥作用（Parton和Bastiani，2010). caveolae和LDs之间的关系尚不清楚。
据报道，两种LD蛋白紫苏蛋白1和CIDEC的突变会导致FPL。纯合子苹果酒FPL患者中的突变导致截短的蛋白质不以LDs为靶点（Rubio-Cabezas等人，2009)并且不能诱导脂肪细胞中形成单室LDs。相反，形成了多个小LDs，类似于小鼠敲除表型（Nishino等人，2008). 紫苏素1 C末端的两个移码突变与FPL和胰岛素抵抗相关。与野生型紫苏素1不同，突变的perlipin1未能结合并抑制比较基因鉴定-58（CGI-58），导致CGI-58对ATGL的结构性激活，导致基础脂肪分解增加（Gandotra等人，2011). 虽然这些突变在极少数个体中导致FPL，但大多数FPL病例是由层粘连蛋白A(低分子量核酸). 作为核膜的组成部分，低分子量核酸对维持核膜功能很重要，核膜功能的丧失会导致细胞过早死亡和脂肪细胞的丢失（Garg，2004). 这也可能发生在携带突变的FPL患者中ZMPSTE24型，编码处理层粘连蛋白a所需的金属蛋白酶（Agarwal等人，2003). 在其他几个FPL患者中，转录因子基因突变PPARγ和AKT2型（George等人，2004; Savage等人，2003). 这些突变导致脂肪细胞分化缺陷，从而干扰TG储存。目前尚不清楚为什么某些突变导致FPL而不是CGL。也许FPL是由现有脂肪细胞中TG储存不足引起的，而CGL是由于脂肪细胞未能形成。
与脂肪营养不良的遗传形式相比，由于自身免疫疾病或药物治疗而获得的形式更为常见（参见Garg，2004). 用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂是获得性脂肪营养不良最常见的原因。发病机制尚不清楚。HIV蛋白酶抑制剂改变转录因子的表达和定位，如PPARγ或SREBP，后者介导脂肪细胞分化（Caron等人，2001). 此外，如3T3-L1细胞所示，它们增加了脂肪细胞中的基础和刺激的脂解。这种作用是通过溶酶体紫苏素降解增加，LDs上紫苏素水平降低来介导的（Adler-Wailes等人，2005).
快速丧失甘油三酯储备：癌症恶病质
恶病质是一种复杂的代谢综合征，常见于癌症患者，尤其是胃肠道癌、前列腺癌和肺癌（Tisdale，2005). 脂肪营养不良症的特点是脂肪组织慢性缺乏，而恶病质是一种急性消耗性疾病。脂质代谢发生了根本性的改变，导致体重急剧下降，这是由脂肪组织早期丢失和骨骼肌萎缩引起的（Bing和Trayhurn，2009). 这些变化与化疗反应不良和高死亡率有关：15-20%的癌症死亡是由恶病质引起的（蒂斯代尔，2002). 脂肪分解增加是恶病质的关键因素，恶病质患者的血甘油和脂肪酸升高（Shaw&Wolfe，1987).
LDs在恶病质中的作用开始被揭示。最近的进展表明，ATGL，而不是先前认为的HSL，介导恶病质中脂解增加（Das等人，2011).Atgl公司尽管存在高水平的脂移动因子，如锌α-2-糖蛋白1（AZGP1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）或白细胞介素-1，但基因敲除小鼠在诱导恶病质后，完全避免了脂肪组织消耗，并且没有增加脂肪分解（Das等人，2011). 因此，激活肿瘤可能分泌的ATGL的炎症和脂解介质可能会导致恶病质中脂肪组织的失控丢失。有趣的是，骨骼肌的丧失在Atgl公司敲除小鼠。
与过多脂滴相关的病理学
越来越多的久坐生活方式和不健康的饮食习惯使肥胖及其相关疾病成为一个引人注目的全球健康问题。这些疾病的特点是TGs和LDs过度积累。此外，一些遗传病与LD的过度积累有关。了解这些罕见的疾病可能会为其治疗提供治疗见解，并发现新的肥胖治疗方法。在这里，我们回顾了这些罕见条件提供的分子见解。
甘油三酯和脂滴积聚的单基因疾病
中性脂质沉积病（NLSD）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是大量的全身TG蓄积（Schweiger等人，2009). 编码脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）及其辅因子CGI-58的基因突变导致NLSD。尽管这些蛋白质在脂肪分解过程中相互协作，但每种蛋白质的突变都会导致不同的症状。中的突变CGI-58型与鱼鳞病有关，鱼鳞病是皮肤的通透性屏障缺陷；ATGL突变导致人类和小鼠出现严重心肌病和系统性脂质积聚（Lefevre等人，2001; Schweiger等人，2009). 这些差异表明CGI-58还具有其他依赖ATGL的功能。
心肌病分子机制的新见解ATGL公司-NLSD缺陷揭示了LDs在细胞信号传递中的作用（Haemmerle等人，2011). ATGL水解LDs中的TGs可释放心肌细胞中PPARα/过氧化物酶体增殖物激活受体-γ辅激活物1（PGC1）复合物的激活物。复合物的活性随着细胞中脂肪酸的供应而增加，并调节线粒体的氧化能力。心脏ATGL缺乏降低PGC-1的表达，导致线粒体功能障碍和心脏脂质积聚，从而导致心力衰竭。治疗Atgl公司服用药物PPARα激动剂的KO小鼠逆转线粒体功能障碍并恢复心脏功能。哪些LD蛋白参与PPARα信号传导的脂解调节，哪些ATGL反应的特异性产物介导PPARα-PGC1激活，目前尚不清楚。尽管如此，这些发现表明PPARα激动剂将有助于治疗NLSD心肌病患者。
肥胖和相关疾病中的脂滴
脂肪组织在调节脂质和葡萄糖代谢方面至关重要。它通过将脂肪酸隔离到TG中来缓冲脂质过剩，从而保护身体免受脂肪毒性，并在饥饿时释放脂肪酸和甘油给周围组织。脂肪组织还通过分泌因子发挥重要的内分泌功能，如调节胰岛素敏感性或炎症的瘦素和脂联素（Capeau等人，2011; 弗里德曼，2009). 肥胖可导致系统代谢改变，包括代谢综合征，从而增加患II型糖尿病、脂肪性肝炎和冠心病的风险。随着脂肪细胞肥大，分泌的脂肪因子数量不足，无法维持胰岛素敏感性（Hotamisligil，2003)和促炎细胞因子，如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和TNF-α，被分泌以诱导巨噬细胞浸润和炎症（Hotamisligil等人，1993). TNF-α增加脂肪分解并下调促进TG储存和保护LD免受脂肪分解的蛋白质（Guilherme等人，2008). TNF-α降低了细胞内的周磷脂水平，可能导致血液中基础脂肪分解和游离脂肪酸水平增加（Souza等人，1998年a). TNF-α的这些胰岛素抵抗效应可被抗糖尿病药物（如噻唑烷二酮类）拮抗（Souza等人，1998年b).
通常情况下，脂肪组织以惰性TG的形式隔离游离脂肪酸和其他脂质。然而，在某些条件下，如代谢综合征，脂肪组织的中性脂质储存能力被超过。游离脂肪酸从脂肪流向外周组织，异位脂肪堆积在骨骼肌、心脏或肝脏中（van Herpen和Schrauwen-Hendeling，2008). 过多的生物活性脂质，如二酰甘油、游离脂肪酸和相关衍生物，可能会导致脂肪毒性，脂质会干扰信号通路，并促进骨骼肌和肝组织中的胰岛素抵抗（Schaffer，2003; 美德与维达尔·普格，2010). 通常，伴随着瘦素抵抗，这会促进胰岛素抵抗（El-Haschimi等人，2000).
尽管多种遗传和环境因素导致代谢综合征的发生，但在细胞水平上，TG的积累等同于脂肪和其他组织中LDs的大量过度积累。脂肪组织中的LD相关蛋白反过来会影响某些个体TG过度储存的病理学。蛋白质，如FSP27/CIDEC和紫苏蛋白1，对脂肪组织中的单室LDs至关重要。例如，FSP27/CIDEC通过调节脂肪细胞中TG的储存，影响代谢综合征的发展。金融服务第27页/CIDEC公司多态性影响肥胖风险（Dahlman等人，2005; Zhang等人，2008,2011). 对CIDE蛋白和紫苏素的表达作为胰岛素敏感性功能的研究发现，编码这些LD相关蛋白的mRNA水平与胰岛素敏感性受试者相似的体重指数呈负相关（Guilherme等人，2008). 这表明，这些TG促储蛋白的高水平表达可能有助于隔离脂肪组织中的脂质并防止胰岛素抵抗。然而，矛盾的是，金融服务第27页/CIDEC公司基因敲除小鼠表现出增加的能量消耗，并能防止饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗（Nishino等人，2008). CIDE家族的所有三个成员（CIDEA、CIDEB、FSP27/CIDEC）都通过其C末端CIDE-domain定位到LD，如不同的细胞系所示（Gong等人，2009). 在脂肪细胞中，FSP27/CIDEC在形成单室LDs中起重要作用。耗尽FSP27/CIDEC可阻止其形成，而在其他细胞类型中过度表达FSP27/CIDEC可导致LDs增多和减少（Gong等人，2011; Jambunathan等人，2011; Nian等人，2010; Nishino等人，2008; Puri等人，2007). FSP27/CIDEC主要定位于LD之间的接触部位，在3T3L1细胞中似乎有助于脂质从较小LD转移到较大LD（Gong等人，2011).
Perilipin1还调节白色脂肪细胞中TG的储存（Greenberg等人，2011).橄榄脂蛋白1基因敲除小鼠很瘦，可以防止饮食诱导的肥胖（Martinez-Botas等人，2000; Tansey等人，2001). 血脂1定位于LD表面并且是脂解的重要调节因子，保护LD免受基础脂解的影响（Zhai等人，2010). 然而，当脂解被刺激时，苏苏素1调节脂肪酶对LDs的接触（Sztalyrd等人，2003).
在人类中PERILIPIN公司和金融服务第27页/CIDEC公司在脂肪组织中与胰岛素抵抗呈负相关（Puri等人，2008)胰岛素敏感性肥胖者脂肪组织中的苏苏素1和CIDEC水平高于相同体重的胰岛素抵抗者，这表明这些蛋白的高表达促进了脂肪组织中TG的储存，并保护了脂肪毒性。人类的这些发现与小鼠的发现形成对比，小鼠缺乏紫苏素1或金融服务第27页导致胰岛素敏感性增加（Martinez-Botas等人，2000; Nishino等人，2008; Tansey等人，2001). 这些发现突显了将小鼠实验结果推断为人类病理学的困难。
肝脂肪变性和肝脏疾病中的脂滴
代谢综合征通常伴有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），即含有TG的LDs在肝细胞中的积聚。几项研究表明，在脂肪生成过程中，几个LD相关PAT蛋白的表达模式以PPARγ依赖方式发生变化（Inoue等人，2005; 松下等人，2008; Schadinger等人，2005). 值得注意的是，紫苏素1通常只在脂肪组织中表达，在人类脂肪肝肝细胞中表达（Fujii等人，2008; Straub等人，2008). 在人类和小鼠脂肪变性中，ADRP水平也上调（Motomura等人，2006). ADRP缺乏小鼠对饮食诱导的脂肪肝具有抵抗力，这意味着ADRP会导致肝脏脂质积聚（Chang等人，2006).
另一种LD蛋白PNPLA3/脂肪营养素的多态性与NAFLD发病风险增加有关（Romeo等人，2010). PNPLA3/脂肪营养素在肝脏脂质代谢中作用的分子机制存在争议。最近的一项研究报告了PNPLA3/脂肪营养素的LPA酰基转移酶活性（Kumari等人，2012)与其他检测TG水解酶活性的研究相比（Jenkins等人，2004). 与NAFLD风险增加相关的突变被描述为导致TG累积的功能获得突变，从而解释了NAFLD处置增加的原因（Kumari等人，2012; Li等人，2012).
两种具有TG脂肪酶活性的蛋白质（肝脂肪酶）编码基因的遗传变异(LIPC公司/HTGL公司)（山田等人，2011)和溶血磷脂酶样1(LYPLA1公司)（Speliotes等人，2011)以及参与TG合成的DGAT2酶（Kantartzis等人，2009)也与发生肝脂肪变性的风险有关。有趣的是，所报告的遗传变异只与肝脂肪变性风险增加有关，而与胰岛素抵抗无关（参见Farese等人，2012)与将脂质隔离到肝脏TG中可能保护其免受游离脂肪酸诱导的脂肪毒性（促进胰岛素抵抗）的范例一致。
肝脏分泌富含TG的极低密度脂蛋白（VLDL），将脂质分布在全身。阻断VLDL分泌会导致NAFLD，但并不总是胰岛素抵抗（Sun和Lazar，2013). 肝CTP的组织特异性消融：磷脂酰胆碱胞苷酰转移酶α（CTα）是磷脂酰胆碱合成中的速率限制步骤，阻断VLDL分泌并导致小鼠肝脂肪变性（Jacobs等人，2004). LD扩展所需的靶向LD的CTα（Krahmer等人，2011)，表明这种能力的丧失有助于表型的形成。然而，细胞溶质LD如何与VLDL分泌相协调尚不清楚。这个复杂的过程可能由多种蛋白质的协同作用调节。肝脏TG水解酶（TGH）可能在从LD动员TG以分泌VLDL方面发挥重要作用，因为异位TGH表达导致VLDL分泌增加和细胞TG库减少（Lehner&Vance，1999). 然而，由于TGH是一种内质网酶，其活性位点定位于内质网腔（Lehner等人，1999)，TGH如何访问LD核心中的TG仍然是个谜。脂蛋白的表达和分区对VLDL形成的调节也很重要。据报道，通过表达脂质-1合成的TGs主要被导入McA-RH7777细胞中的VLDL（Khalil等人，2009). CIDEB定位于ER和LDs，与载脂蛋白B相互作用，并促进小鼠肝细胞VLDL中TG的分泌（Ye等人，2009). CIDEB通过与细胞溶质表面的LDs和ER相互作用，可能将储存在细胞溶质LDs中的TGs转化为VLDL进行分泌。
丙型肝炎病毒（HCV）感染还通过诱导受感染肝细胞的代谢变化，大大增加了肝脂肪变性的风险。HCV核心蛋白通过DGAT1依赖机制靶向LDs（Herker等人，2010)和LD对感染性病毒颗粒的组装很重要（Miyanari等人，2007). HCV核心的LD靶向诱导培养细胞中LD的聚集和细胞重新分布（Boulant等人，2008). 核心基因变体的表达足以在转基因小鼠中诱导脂肪变性（Moriya等人，1997). 尽管HCV核心引起的脂肪变性可能有多种机制（Herker&Ott，2011)，至少部分HCV通过抑制脂肪分解和稳定LD诱导LD积聚（Harris等人，2011). 脂肪变性的诱导显然也依赖于DGAT1。
脂滴与心血管疾病
动脉粥样硬化是工业化国家的主要死亡原因。胆固醇酯在动脉中的积累与动脉粥样硬化密切相关，可导致心肌梗死、中风或心脏性猝死。动脉中的胆固醇酯主要储存在巨噬细胞泡沫细胞的LD中，因其在显微镜下的外观而得名，积聚在内皮下间隙并被巨噬细胞吸收（Moore和Tabas，2011). 在巨噬细胞中，内化的脂蛋白被水解，游离胆固醇被ACAT酶（尤其是巨噬细胞中的ACAT1）重新酯化为胆固醇酯，以储存在LD中。胆固醇酯滴的具体蛋白质组成尚不清楚，除ACAT1外，形成和调节胆固醇酯LD的具体因素尚不清楚。最近，在不同细胞系中，特异性PAT蛋白优先出现在TG或胆固醇酯类LD上（Hsieh等人，2012)，表明LD蛋白质组成可能因LD的中性脂质含量而异。
积聚大量胆固醇酯的巨噬细胞成为泡沫细胞。泡沫细胞中的胆固醇酯化似乎具有保护作用，因为游离胆固醇对细胞有毒，并具有促炎作用（Keller-Weibel等人，1998). LD中的胆固醇持续经历胆固醇酯水解和再酯化的循环（Brown等人，1980). 游离胆固醇从巨噬细胞流出到细胞外受体，如新生的高密度脂蛋白（HDL）和载脂蛋白-AI，它们介导胆固醇从外周组织向肝脏的逆向转运，并与动脉粥样硬化呈负相关（Khera等人，2011). 因此，胆固醇酯在巨噬细胞中的形成和储存可能提供缓冲能力，直到胆固醇可以通过胆固醇流出和反向胆固醇转运从动脉壁中去除（Moore&Tabas，2011). 与这一概念一致，高脂血症小鼠巨噬细胞中ACAT1基因敲除导致皮肤中的促炎状态，如果有的话，则会增加动脉粥样硬化（Accad等人，2000; Fazio等人，2001; 苏等人，2005). 如果胆固醇积聚压倒了清除机制，炎症和病理过程（与伤口相似）会导致斑块形成、破裂和血栓形成（Bornfeldt&Tabas，2011).
几种LD蛋白(例如.、ADRP、CIDEB和CIDEC）在泡沫细胞中上调，并可能促进胆固醇酯在LD中的储存，从而保护其免受游离胆固醇的细胞毒性（Yuan等人，2012). 然而，腹腔巨噬细胞Adrp公司敲除小鼠在胆固醇负荷和动脉粥样硬化预防中积累较少的LDs载脂蛋白E敲除小鼠，ADRP耗竭可减少泡沫细胞中LDs的数量，但可保护小鼠免受动脉粥样硬化（Paul等人，2008).
对于胆固醇流出，速率限制步骤是LD的胆固醇酯水解。不同的脂肪酶可能作用于LD表面以动员胆固醇（Hua等人，2009). HSL被认为提供了大部分胆固醇酯水解酶活性，但删除HSL不会减少胆固醇酯水解（Osuga等人，2000). 其他候选基因包括CES1（羧酸酯酶1），它减少人类巨噬细胞中胆固醇酯的储存并促进胆固醇流出（Ghosh等人，2003). 其在巨噬细胞中的表达可减少低密度脂蛋白受体缺陷小鼠的动脉粥样硬化（Zhao等人，2007). Arylacetamide deacetylase-like 1（AADACL1）缺失会增加小鼠巨噬细胞的动脉粥样硬化和胆固醇酯储存（Sekiya等人，2009)以及其在THP-1细胞中的过度表达可减少胆固醇酯的储存（Igarashi等人，2010). 然而，CES1和AADACL1定位于内质网，其活性部位朝向内腔而不是LD表面（Quiroga和Lehner，2011)这表明它们可能在胆固醇酯水解中与LD的位置不同。其他脂肪酶可能负责从巨噬细胞LD中动员胆固醇酯。
除了细胞溶质胆固醇酯在LD表面水解外，胆固醇还可以通过自噬从LD中动员，导致胆固醇酯被溶酶体酸脂肪酶降解（Marcel等人，2011). 释放的游离胆固醇是ABC-AI依赖性胆固醇流出到apoAI的主要来源，而HDL介导的流出则占很小比例。自噬缺陷的巨噬细胞自噬蛋白-5(附件5)敲除小鼠的胆固醇流出减少（Marcel等人，2011). 在泡沫细胞中，自噬似乎被激活以响应胆固醇负荷。这些发现表明，巨噬细胞中胆固醇酯的积累触发了自噬，而这一途径的加速器减缓了动脉粥样硬化。
除了酯化过量的胆固醇外，巨噬细胞还上调磷脂酰胆碱的合成以防止细胞毒性（Shiratori等人，1994). 这种上调是在果蝇属细胞和哺乳动物巨噬细胞，至少部分是通过将速率限制酶胆碱-磷酸胞苷基转移酶重新定位到膜和LD（Krahmer等人，2011)从而提高酶的活性。翻译后调节导致磷脂酰胆碱合成增加，有助于维持细胞膜中恒定的磷脂酰胆碱：游离胆固醇比率，并防止游离胆固醇毒性（Tabas，2000). 这种机制可能有助于使细胞磷脂酰胆碱合成适应LD形成过程中的高需求。CTα基因敲除小鼠的巨噬细胞在胆固醇负荷下死亡更快（Zhang等人，2000). 巨噬细胞死亡是不稳定斑块进展的一个重要因素，因此磷脂合成途径允许干预以预防晚期病变。
