纤毛病

摘要

铯-中心体复合体的结构和功能

初级纤毛由以微管为基础的纤毛轴丝组成，由基体组装而成，基体代表中心体的两个中心粒之一(图1). 初级纤毛被膜脂双层包围，维持着与质膜不同的脂质和蛋白质含量。视轴丝是否包含一对额外的中央微管，纤毛可分为9+2或9+0。⁵睫状体和其他细胞室之间的边界由过渡区划分(图1). 运动蛋白沿着睫状轴丝运输货运蛋白，这一过程称为鞭毛内运输。

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图1

纤毛的结构和鞭毛内运输

纤毛是位于细胞表面的一种毛发状结构，由一个基于微管的轴丝组成，轴丝被一个特殊的质膜覆盖，该质膜由基底体或母中心粒组装而成。过渡纤维充当分子进出纤毛的过滤器。肾胱氨酸-1定位于上皮细胞的过渡区（未显示）。¹轴突和膜成分通过鞭毛内转运（IFT）沿轴突双微管在筏状大分子颗粒（复合物A和B）中转运²异三聚体驱动蛋白-2朝向尖端复合物。的突变基夫3a导致小鼠肾囊肿和小脑蚓部发育不全。^三通过运动蛋白细胞质动力蛋白进行逆行转运。（改编自Bisgrove和Yost。⁴)

纤毛在整个进化过程中高度保守。因此，对绿藻的研究莱茵衣藻已鉴定出进化上保守的鞭毛内转运蛋白，并增强了我们对纤毛生物学的理解。⁶几乎所有脊椎动物组织或细胞类型都能产生初级纤毛，也称为感觉纤毛，将信号传递到细胞内部(图1). 纤毛感受到各种各样的细胞外信号，并将其转化为有关增殖、极性、神经生长、分化或组织维持的决定。特定的睫状体受体可以接收广泛的信号，包括光感、机械感、渗透感、热感、激素感和嗅觉。另一种类型的纤毛称为活动纤毛，其结构与初级纤毛相似。活动性纤毛的遗传缺陷会导致原发性纤毛运动障碍，这是一组疾病的特征，如卡塔格纳综合征，超出了本综述的范围。

单基因脊髓灰质炎综合征

导致纤毛病的基因高度保守。许多不同的基因参与纤毛的维持，它们的编码蛋白在纤毛、基底体、中心体和有丝分裂纺锤体以细胞周期依赖的方式表达的多聚体蛋白复合体内动态相互作用。由于纤毛分布广泛，这些基因的突变会影响纤毛-中心体复合体功能至关重要的各种组织和器官系统。图2总结了纤毛病相关基因的强大进化保守性，以及纤毛和中心体的功能聚合可能是纤毛病多器官参与的基础。

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图2

脊椎病基因的进化保护与器官受累

纤毛-中心体复合体（CCC）在整个进化过程和器官系统中都是保守的。遗传信息的流动从左到右显示，从基因到蛋白质及其在CCC的表达，然后到疾病表型。纵轴代表进化时间。“纤毛病基因”具有很强的进化保守性。许多纤毛病蛋白直接相互作用。纤毛病的病因集中在纤毛和中心体。脊椎动物囊性肾病（例如。，洛夫-1或nph-4型)在线虫头部和尾部的纤毛神经元中表达秀丽隐杆线虫，如果被击倒，会导致雄性交配缺陷的表现型。Bardet–Biedl综合征中改变的许多蛋白质被保存为莱茵衣藻，其中突变导致鞭毛内运输或推进缺陷的表型。感觉纤毛和中心体是纤毛病的关键，因为它们在不同的组织中具有不同的功能，导致广泛的器官受累。（改编自希尔德布兰特和周。⁷)

接收病号

多囊性肾病

常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）的特征是双侧肾囊性增大，可能在子宫内变得明显。ESRD可能在新生儿期、婴儿期、儿童期、成年期发生，也可能完全不发生，这取决于多囊肾和1型肝病致病基因的两个隐性突变的严重程度，PKHD1系列.²²在这种罕见的疾病中，肝内胆管异型增生导致慢性肝纤维化。这个PKHD1系列通过定位克隆和证明同源大鼠基因的突变来鉴定基因(pck（印刷电路板）)在大鼠模型中引起多囊肾病。^23,24 PKHD1系列编码膜相关受体样蛋白纤维胱氨酸（也称为多导蛋白），在收集管和胆道系统的终末分化中发挥作用。PKHD1存在于肾上皮细胞的初级纤毛中，与多囊蛋白-2共定位。²⁵

肾病

在生命的前三十年（中位年龄为13岁），肾炎是ESRD最常见的遗传原因。^7,26与多囊肾病相比，肾结核的特点是囊肿大部分局限于皮质髓质交界处，肾脏大小正常或缩小。11个不同隐性基因的突变(NPHP1型到NPHP11型)已被确定为引起肾结石。^7,27中的突变NPHP1型导致青少年1型肾病。^28,29 NPHP1型编码蛋白肾胱氨酸-1（NPHP1），¹NPHP1与其他与肾结核相关基因的产物相互作用，如NPHP2（也称为转化蛋白），¹⁴NPHP3，¹³和NPHP4，^30–32以及其他信号蛋白^33,34(图3). 鉴于反转蛋白基因的突变(INVS公司)引起婴儿肾单位瘤（NPHP2），无论有无位置倒置或心脏室间隔缺损NPHP3核电站与青少年发病相关。¹³NPHP2与β-微管蛋白（纤毛轴丝的主要成分）相互作用的证明，以及NPHP2和NPHP3在原发纤毛中的定位表达，将纤毛表达的发现扩展到囊性肾病肾病组(图3).^{11,12,14,27,35}中的突变NPHP4核电站在伴有或不伴有视网膜变性的肾病综合征患者中发现。^30,31有趣的是，NPHP4在秀丽线虫在这种线虫头部和尾部的一组纤毛神经元中表达，^36,37Bardet–Biedl综合征中的突变基因¹⁵和ADPKD³⁸也表示为(图2). 淘汰nphp-1型和核电站-4功能在秀丽隐杆线虫中导致雄性交配缺陷^36,37与与包装1和包装2功能丧失³⁸(图2). 这些交配困难归因于线虫中渗透感受器纤毛神经元的缺陷。³⁹

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图3

纤毛病蛋白质及其与纤毛-中心体复合体（CCC）的关系

图中显示了单基因纤毛病变，颜色与CCC机器上的相应基因产物相匹配。CCC的亚细胞成分可以在纤毛上皮细胞内看到，包括多囊蛋白-1（TRPP1）、多囊蛋白-2（TRPP2）、纤维胱氨酸多导蛋白（PKHD1）、鞭毛内转运（IFT）货物、驱动蛋白顺行运动成分（KIF3A）和细胞质动力蛋白（DYNC）。纤毛上的受体感知细胞外部信号，并通过Wnt、声波刺猬和黏附信号通路处理这些信号。这些途径在平面细胞极性中发挥作用，而平面细胞极性部分通过中心体和有丝分裂纺锤体的定向介导。根据同一基因内突变的严重程度（例如，6型肾病[NPHP6]），它们可能在形态发生过程中引起严重的早发性发育性疾病表型（例如梅克尔综合征），或在组织维持和修复过程中引起轻度的晚发性疾病表型，退行性疾病表型（例如，Senior-Löken综合征）。蓝色圆圈中的数字表示不同肾囊肿蛋白（NPHP1、2、4、5和7）的亚细胞位点。

视网膜-肾综合征

肾炎常伴有肾外症状。与视网膜变性相关的肾病被称为Senior–Löken综合征。虽然视网膜变性并不存在于所有形式的肾病中，但当肾组织中存在突变时，视网膜变性总是存在的NPHP5核电站.⁴⁰肾胱氨酸-5在视网膜色素变性（RPGR）中与GTPase调节器相互作用，如果RPGR发生突变，会导致X连锁视网膜色素变性。⁴¹肾胱氨酸-5和RPGR均位于感光细胞的连接纤毛和肾上皮细胞的初级纤毛中。⁴⁰这两种类型的纤毛在结构上是等价的，这可能解释了为什么老年-洛伊肯综合征患者的眼睛和肾脏都受到影响(图2).

Joubert综合征

另一种经常与肾结石相关的疾病是Joubert综合征，其特征是小脑蚓部发育不良并伴有视网膜缺损，导致智力低下和共济失调，新生儿期呼吸模式不规则。^42,43Joubert综合征的特征是中脑-后脑交界处的一种特殊畸形，放射学上表现为“臼齿征”，包括小脑蚓部发育不全或发育不全、小脑上脚粗大且方向错误，以及异常深的趾间窝。隐性突变NPHP3，⁴⁴ NPHP6/CEP290，^45,46 NPHP8/RPGRIP1L，^47–49 AHI1、，^50,51 MKS3，⁵² ARL13B，⁵³ INPP5E、，⁵⁴和TMEM216型⁵⁵和NPHP1型缺失⁵⁶会导致Joubert综合征。NPHP6/CEP290型这是纤毛病的两个特殊特征的一个很好的例子。首先，纤毛病蛋白以细胞周期依赖性的方式定位于纤毛-中心体复合体，这一发现表明NPHP6（或CEP290）是中心体蛋白质组的一部分⁵⁷也表达于有丝分裂纺锤体⁴⁵(图3). 其次，这两种隐性突变的类型可以决定疾病表型的严重程度，因为NPHP6/CEP290型导致严重的早期发育障碍，并有广泛的器官受累（如梅克尔综合征），⁵²然而，至少一个“弱”（错义）突变的存在会导致轻度、迟发性、退化性疾病，器官受累有限（如NPHP）。^41,58,59

梅克尔综合征

梅克尔综合征是一种常染色体隐性疾病，由于多器官发育不良和畸形导致围产期死亡。其特征是枕部脑膜脑膨出、小眼畸形、肺发育不良、多囊肾或肾发育不良或发育不良、胆管扩张、轴后多指畸形和内翻。如上所述，现在看来，许多不同纤毛病基因中每个基因的不同隐性突变可能导致广泛的器官受累，这取决于所涉及的突变等位基因的严重程度。对于引起梅克尔综合征的基因，这种多重等位基因效应已被描述-MKS1、，^60–62 MKS3，⁵² NPHP3，⁴⁴ NPHP6/CEP290，⁶³ NPHP8/RPGRIP1L，^47,49 TMEM216、，⁵⁵和CC2D2A型^64,65-并导致人们认识到，隐性突变的不同组合可能导致广泛的疾病或综合征。

Bardet–Biedl、Orofaigital和Jeune综合征

Bardet–Biedl综合征是一种多系统疾病，其特征是视网膜变性、囊性肾病或尿道畸形、认知障碍、糖尿病、肥胖、不育和轴后多指畸形。16个基因的突变(英国广播公司1到BBS12、MKS1、NPHP6/CEP290、SDCCAG8、，和9月7日[septin 7]）可导致Bardet–Biedl综合征表型。补充附录中描述了睫状体功能与Bardet–Biedl、口面部和Jeune综合征之间的关系。

纤毛病变的信号传导缺陷

Cilia将信号传输到细胞内部。许多受体在睫状膜上表达，是细胞感知物理刺激（如机械应变）、光线、激素、趋化因子和生长因子（如生长抑素、基质细胞衍生因子1[SDF-1]和血小板衍生生长因子）的结合所必需的，或通过形态因子（如声波刺猬[SHH]或Wnt）调节信号通路。虽然现在很清楚，许多基因的突变会导致纤毛病，但对具体的纤毛信号通路以及最终导致组织和器官水平疾病表型的致病原理知之甚少。多种信号机制与初级纤毛协同作用，包括Wnt信号-平面细胞极性途径、局灶性粘连和粘连连接处的信号、刺猬信号、notch信号和JAK-STAT（Janus-associated kinase-信号转导子和转录激活子）途径(图3). 所有这些都在平面细胞极性的机制中发挥直接或间接的作用，平面细胞极性是上述纤毛病的核心。

非正则WNT信号与平面细胞极化

平面细胞极性是指上皮细胞层平面内细胞协调极化的保守信号通路。在器官形态发生过程中，极化细胞重排也需要它，称为会聚延伸。在这种信号传递过程中，核心平面细胞极性蛋白沿着极化轴不对称地进行分类。这种分类被认为是指导整个组织的下游协同形态发生变化。Jones等人发现，在小鼠囊性肾病中突变的基因ift88/polis蛋白是建立上皮细胞极性所必需的。⁶⁶在具有突变睫状体蛋白的小鼠中，睫状体基底体的正确定位和极化细胞结构的形成被破坏。^67–69这一发现表明，在调节平面细胞极性的过程中，睫状体基因在基底体定位和形态极化中有着独特的需求(图4).

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图4

非规范Wnt/PCP通路缺陷导致肾囊肿

有丝分裂纺锤体和中心体相对于小管纵轴的正确方向对于正确的平面细胞极性（即三维空间中上皮细胞层的方向）至关重要。非规范Wnt/PCP信号在肾小管形态发生期间参与平面细胞极性的调节，而2周龄啮齿动物的肾小管仍在伸长。在这个模型中，如果有丝分裂纺锤体方向错误，例如与小管生长的纵向方向成斜角（或者举一个极端的例子，垂直于），那么产生的结构将是扩张的小管或囊肿。

基因型-表型关联的机制

总结

纤毛病可能被定义为一组遗传异质性疾病，这些疾病是由基因突变引起的，其产物定位于纤毛-中心体复合体。蛋白质改变导致的表型从囊性肾病和失明到神经表型、肥胖和糖尿病不等。单基因纤毛病（如多囊肾病、肾病、Joubert综合征、Meckel综合征和Bardet–Biedl综合征）的一个共同特征是与疾病相关的基因产物在初级纤毛或中心体表达。纤毛是一种复杂的感觉细胞器，参与多种细胞信号通路的控制，尽管这些信号通路的复杂性已被部分描述，但仍存在许多基本问题。

脚注

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