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.2007年12月；13(12):1490-5.
doi:10.1038/nm1675。 Epub 2007年10月28日。

Pkd1缺失后肾囊肿形成动力学的关键发育转换

克劳斯·皮昂特克 1, 路易斯·梅内泽斯, 米盖尔·加西亚-冈萨雷斯, 大卫·L·胡索, 格雷戈里·格尔米诺
附属公司

一个关键的发育开关定义了Pkd1缺失后肾囊肿形成的动力学

克劳斯·皮昂特克等。 自然·医学. 2007年12月.

摘要

常染色体显性多囊肾病是终末期肾病的重要病因，目前尚无有效的治疗方法。PKD1（编码多囊蛋白-1的基因）突变是该病的主要病因。该病开始于子宫内，并缓慢进展，但尚不清楚膀胱生成是否在成年期持续进行。我们现在发现，出生后第13天之前，小鼠体内Pkd1的失活会在3周内导致严重的肾脏囊性变，而第14天及之后的失活只会在5个月后导致囊肿。我们发现，囊性标本中的细胞增殖并不明显高于年龄匹配的对照组，但Pkd1失活引起的突变对应于肾脏生长过程中以前未被识别的制动点和基因表达的显著变化。这些发现表明，Pkd1失活的影响是由一个发育开关决定的，该开关标志着终末期肾脏成熟过程的结束。我们的研究表明，Pkd1调节发育中和成年肾脏的肾小管形态，但失活的病理后果取决于器官的发育状态。这些结果对临床了解该病和治疗方法具有重要意义。

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数字

图1
图1
失活时间决定肾对后天性第1页损失。(一)早期灭活第1页结果肾囊性疾病进展迅速。图示为P19肾脏第1页秒/秒; 他莫昔芬核心+和第1页秒/秒; 他莫昔芬核心−小鼠，其中第1页在P2被灭活。最左边是Cre粗略检查的比较+（左）和Cre−（右）肾脏。P19囊性肾的中间、H&E染色显示所有肾单位的囊性受累。最右侧，P19囊性肾，用近端小管（LTL，绿色）、远端小管（DBA，红色）和细胞核（DAPI，蓝色）标记物染色，显示两种类型的小管都是囊性的。共享特定标记物染色的囊肿在大小上似乎是均匀的，与它们通常的起始时间一致。比例尺，2 mm（左侧和中间）；100µm（右侧）。(b、 c（c）)成人失活导致迟发性肾囊性疾病。所示为3个月收获肾脏的H&E染色(b条)或6个月(c（c）)之后第1页6周龄时诱导失活第1页秒/秒; 他莫昔芬核心+老鼠。比例尺，2 mm（左）；100µm（右侧）。(d日)诱导3个月后采集的肾脏DNA的Southern印迹分析第1页6周龄失活第1页秒/秒; 三苯氧胺Cre+老鼠（第2和第4车道）和第1页秒/秒; 他莫昔芬核心−老鼠（通道1和3）。这个生态RI 2.2-kb带是由Cre介导的缺失产生的新片段。(e、 （f）)胆囊肾的LTL（绿色）和DBA（红色）染色第1页秒/秒; 他莫昔芬核心+老鼠(e（电子）)和Ki-67染色的肾脏切片第1页秒/秒; 他莫昔芬核心+（左）和第1页秒/秒; 他莫昔芬核心−鼠标（右）(（f）)6周龄小鼠Cre诱导后6个月。标尺，50µm(e（电子）); 100微米(（f）).
图2
图2
P12和P14之间对快速发病的囊性疾病的敏感性减弱。(一)肾脏第1页秒/秒; 他莫昔芬核心+P12诱导的小鼠在3周内呈囊性（左），而P14诱导的小鼠3个月后保持正常（右）。比例尺，2 mm(b条)肾脏β-半乳糖苷酶染色玫瑰26r在P12（左）和P14（右）诱导后5天的小鼠显示样品具有相似的Cre介导的诱导模式和速率。比例尺，2毫米(c（c）)肾脏DNA的Southern印迹第1页秒/秒; 三苯氧胺Cre+小鼠在P12和P14诱导后5天收获。(d日)Ki67标准截面第1页秒/秒; 他莫昔芬核心+（左）和第1页秒/秒; 他莫昔芬核心−（右）P12诱导后3周的肾脏。比例尺，200µm。(e（电子）)Ki67未导入的染色切片第1页秒/秒; 他莫昔芬核心−;罗斯26R+在第12页至第19页采集肾脏。未诱导的肾脏也获得了类似的结果第1页秒/秒; 他莫昔芬核心+;罗斯26R+小鼠（数据未显示）。比例尺，100µm。
图3
图3
肾脏增殖速率的突然制动点与基因表达的显著变化平行。(一)微阵列数据的多维标度分析（MDS）显示，样本分为两组，分别为P11+P12（P11和P12）和P14+P15（P14和P15）肾脏。(b条)维恩图显示，与其他可能的组相比，P11+P12和P14+P15之间的基因子集差异更大(飞行数据记录器-调整后的P（P）< 1 × 10−3). (c（c）)基因热图图(n个=827，补充表2），在P11+P12和P14+P15组之间变化，显示了两组之间的明显切换（黄色，表达大于P11的平均表达；红色，表达小于P11的均值）。(d日)具有以下特征的基因在每个时间点的平均表达水平的折叠变化图飞行数据记录器-调整后的P（P）< 1 × 10−3与P11的平均表达相比，至少一个样本中的表达发生了两倍的变化(n个=72，补充表3）。
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中的注释

  • 敏感的纤毛形成肾脏。
    Kim E，Walz G。 Kim E等人。 国家医学院，2007年12月；13(12):1409-11. doi:10.1038/nm1207-1409。 《国家医学》，2007年。 采购管理信息：18064029 没有可用的摘要。

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