临床投资杂志。2013年5月1日；123(5): 1911–1918.
癌症干细胞在肝癌发展中的作用
1和2
山下太郎
1日本石川金泽大学金泽医院普通医学部。2美国马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所癌症研究中心人类致癌实验室。
王新伟
1日本石川金泽大学金泽医院普通医学部。2美国马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所癌症研究中心人类致癌实验室。
1日本石川金泽大学金泽医院普通医学部。2美国马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所癌症研究中心人类致癌实验室。
通信地址：Taro Yamashita，日本石川金泽920-8641，金泽大学医院普通医学部。电话：81.76.265.2042；传真：81.76.234.4250；电子邮件：pj.awazanak-m@yorat公司.收件人：王新伟，美国马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所癌症研究中心人类致癌实验室，邮编：20892-4255，电话：301.496.2099；传真：301.496.0497；电子邮件：vog.hin@u3wx. 摘要
肝癌是一种侵袭性疾病，预后较差。一些肝干/祖细胞标记物可用于分离具有干细胞特征的肝细胞子集，即癌干细胞（CSC）。这些细胞负责肿瘤复发、转移和化疗耐药。肝脏CSC规定了一个在器官发生和肿瘤发生中共享的层级组织。对调节细胞层次和干细胞的分子信号事件的进一步了解，以及成功定义关键CSC特异性基因，为加快新的诊断和治疗策略的开发开辟了新的途径。本综述重点介绍了肝脏CSC发病机制的最新研究进展，并讨论了有关肝脏CSC概念的尚未解答的问题。
癌症干细胞概念
尽管在起源上被认为是单克隆的，但肿瘤细胞表现出不同的形态和行为(1,2). 这种异质性传统上被解释为肿瘤细胞的克隆进化，这种克隆进化是由多种基因的逐步积累引起的(三)或表观遗传变化(4). 肿瘤基质微环境的改变也可能通过某些肿瘤细胞信号通路的外源性激活促进肿瘤细胞异质性的发展(5). 此外，最近的研究表明，异质性是肿瘤细胞由一组具有干/祖细胞特征的细胞（称为肿瘤干细胞）分层组织的结果(6).
癌症作为一种异常干细胞疾病的概念是基于癌细胞和正常干细胞自我更新、产生异质后代和无限分裂的相似能力而提出的(7,8). 然而，CSC假说直到最近才通过鉴定某些自我更新干细胞标记物的子集——具有层次结构的阳性细胞，得到实验验证(9–11). 自我更新能力通过一系列体外克隆生长和体内致瘤性得到证实；因此，CSC也称为肿瘤起始细胞或肿瘤增殖细胞。CSC具有很强的致瘤性、转移性、化疗和抗辐射性，对治疗后的肿瘤复发负责，并且能够对称和不对称地分裂以协调肿瘤的大小(11). 因此，CSC是根除包括肝癌在内的许多癌症的关键靶点。
肝癌是全球第五大最常见的癌症，也是第二大男性癌症死亡原因(12). 在原发性肝癌中，肝细胞癌（HCC）是主要的组织学亚型，占原发性肝癌病例的70%-85%(12). 肝内胆管癌（ICC）是第二常见的肝癌类型，其发病率一直在增加(12,13). 就细胞形态和临床结果而言，HCC和ICC都是异质性疾病。联合HCC-胆管细胞癌（HCC-CCA）是一种原发性肝癌，具有肝细胞和胆管上皮分化的特征，也有报道支持双功能性肝CSC的存在(14). 事实上，最近对干细胞标记物的免疫组化研究表明，HCC、ICC和HCC-CCA在组织学上是异质的，并且包含表达多种干细胞标记的细胞子集(15–18).
CSC的自我更新和层级组织特征已通过新鲜切除的HCC标本的异种移植实验验证。在HCC中，CSC标记物包括上皮细胞粘附分子（EpCAM）、CD133、CD90、CD44、CD24、CD13和卵圆细胞标记物OV6，以及Hoechst染料流出或醛脱氢酶活性，其中一些可能在功能上支持肝CSC表型，包括高度侵袭性特征和化疗耐药性(18–24). 本综述总结了肝脏CSC的现有知识，并讨论了关于肝脏CSC概念的几个尚未回答的问题。
肝脏微环境与CSC生态位
肝癌几乎总是在慢性肝病（CLD）的背景下发生，在这种情况下会发生持续的炎症和肝细胞再生(25). 病理生理学变化发生在长期炎症/再生过程中，这些过程协同引发和/或促进肝癌。这些过程包括干/祖细胞的扩张、遗传和/或表观遗传变化的积累以及微环境的改变（图).
肝脏CSC发展中的肝脏炎症和再生。肝细胞复制受损导致CLD中干/祖细胞扩张，遗传和表观遗传变化可能在所有肝谱系中累积。基质细胞的激活可诱导多种信号通路，包括Wnt、FGF、PDGF、VEGF和TGF-β等细胞因子，并促进肝脏CSCs的发育。
CLD患者肝干/祖细胞显著升高(26). 在选定的情况下，肝细胞的增殖能力被认为几乎是无限的(27). 然而，在人类慢性阻塞性肺病中，这种能力受损，可能是由于肝炎病毒感染所致(28)或长期持续肝细胞再生诱导的复制性衰老(29). 肝细胞增殖受损可能导致干/祖细胞膨胀，称为“导管反应”(30). 肝干/祖细胞来源于Hering管，胆管内衬肝细胞和胆管细胞(31). 干细胞归巢、运动和增殖受到称为干细胞生态位的直接微环境的严格调控(32). 在肝脏中，控制肝干/祖细胞自我更新和分裂的生态位细胞尚未阐明。祖细胞活化的程度似乎与肝纤维化和炎症的严重程度相对应(30)与肝癌风险相关(33).
遗传和表观遗传变化在所有肝脏谱系中积累了几十年，并与肝癌的发生和发展有关。HBV感染导致HBV基因组整合到宿主基因组中，并可能通过诱导插入突变和基因组不稳定性而引发和促进HCC(34). HBV X基因(HBx公司)还调节信号通路，包括p53和NF-κB，以促进肝癌(35). HCV感染可能通过调节线粒体功能增强ROS的诱导，导致DNA损伤(36). 肝细胞周转加速导致端粒缩短也会导致基因组不稳定和HCC(37).TP53型突变，尤其是密码子249序号黄曲霉毒素B1暴露后发生突变，导致DNA损伤反应缺陷(38). 这些致癌事件可能同时发生在CLD中不同人群的肝干/祖细胞和肝细胞中。
CLD患者的肝脏微环境急剧改变，淋巴细胞浸润增加，星状细胞活化，肝祖细胞和内皮祖细胞扩张。浸润的淋巴细胞通过释放自由基、细胞因子和趋化因子引起炎症，导致DNA损伤、细胞增殖和迁移(38,39). TGF-β激活星状细胞可能由浸润淋巴细胞、枯否细胞或受损肝细胞分泌，导致纤维化并过度沉积细胞外基质(40). 活化的肌成纤维细胞反过来产生生长因子，如Wnt、FGF和PDGF，以调节细胞增殖(41,42). 内皮祖细胞和窦状内皮细胞可能通过VEGF及其受体VEGFR的相互作用在肝再生过程中迁移、增殖并随后介导血管重建(43,44).
综上所述，基质细胞激活似乎在CLD中出现的一系列肝脏谱系中诱导了信号通路，这些肝谱系具有累积的遗传和/或表观遗传变化。这些病理生理条件可能共同影响肝脏再生过程，并可能支持肝脏CSC的发育。
肝脏发育和肝癌发育的共同特征
胚胎发生和肿瘤发生具有相似的特征，包括自主细胞增殖、运动、归巢、动态形态变化、细胞异质性以及与微环境的相互作用。事实上，致癌可以被描述为由异常增殖和/或转移的癌细胞和激活的基质细胞介导的恶性器官发生失控，这些基质细胞可触发血管生成、纤维化和炎症。肝癌的发展从表达某些干细胞标记的细胞的出现以及肝脏发育和炎症/再生过程中信号通路的激活方面，部分概括了胎儿肝脏的发展（表).
正常的肝脏发育程序。
肝脏基因首先在腹侧内胚层的一段中诱导，需要来自邻近心源性中胚层的FGF信号和来自横隔的BMP信号(45,46). 最近对斑马鱼的分析表明，来自侧板中胚层的Wnt2b参与了肝脏规格(47). 另一项使用条件性腺瘤病-息肉病-大肠杆菌的最新研究(亚太区)甲胎蛋白基因敲除小鼠(Afp公司)启动子进一步表明，Wnt信号的激活可以诱导肝脏的特异性并抑制肝脏的成熟(48). 一旦指定了肝内胚层，肝芽开始生长，这些细胞就成为肝母细胞，能够分化为肝和胆道谱系。这些细胞具有干细胞的自我更新和不对称分裂特征，能够对正常和受损的肝脏进行再生。各种生长因子影响成肝细胞分化为肝细胞和胆管细胞，包括Wnt信号、HGF信号、肿瘤抑制素M（OSM）信号和锯齿1/Notch（JAG1/Notch）信号(49–51).
肝癌中激活的信号通路。
在正常肝脏发育中激活的信号通路在CLD中也被激活，并可能介导肝CSC的发育和维持（表)（另请参阅最近的一篇综述文章，其中强调了信号通路在肝脏CSC自我更新和分化中的作用；参考文献。52). 例如，FGF和Wnt的信号转导与肝癌的发生有关(53–55)Wnt信号调节成肝细胞和肝CSC自我更新(18,56–60). 最近大规模平行测序技术的应用一致证实了先前的发现，Wnt/β-catenin信号通路中基因的体细胞突变，如axin和β-catening，是常见的HCC事件(61–63). Wnt和TGF-β信号通路可能在预后不良的HCC或HCC-CCA的发生中起协同作用(64,65). OSM和BMP4的信号传导似乎诱导肝CSC的肝细胞分化(66,67)TGF-β信号转导与成肝细胞的胆道分化有关；β2-spectrin基因敲除导致TGF-β信号缺失导致小鼠祖细胞扩增(68,69). TGF-β信号传导也可能调节HCC和肝CSCs的发展和维持，但其作用似乎是矛盾的，通常被认为是一把双刃剑(70–73). 此外，TGF-β信号转导可能通过招募调节性T细胞来建立有利于肿瘤转移的微环境，从而促进HCC的进展(74,75).
IL-6/STAT3信号通路参与肝脏炎症/再生，可能与TGF-β信号通路协同调节肝CSC的数量(70,76,77). JAG1/Notch信号通路诱导肝母细胞的胆道分化，但其在肝癌中的作用仍有争议(78,79). 通过HGF及其受体c-Met的信号传导在调节肝祖细胞向肝细胞/胆道分化中具有多效性作用(80,81)并通过上皮-间充质转化参与肝脏CSC的维持(82).
在肝干/祖细胞和肝CSC中检测到干细胞标记物。
成肝细胞表达胆道标志物，如细胞角蛋白19（CK19）和EpCAM，以及肝细胞标志物，例如白蛋白和AFP(27,83). 成肝细胞也表达多种可能在外胚层或中胚层谱系中检测到的标记(84–92). 与正常肝脏和癌症发展中激活的信号通路类似，肝母细胞/肝祖细胞和肝CSC共享许多癌胚标记物（表和和参考文献。17,18,20,21,27,58,83,93–98). 有趣的是，最近的研究表明，这些肝脏CSC标记物中的一些也在功能上参与了CSC特征的维持。例如，EpCAM增强ES细胞和癌症中的Wnt信号(99,100)，CD133的维持需要CD133表达+通过神经降压素/IL-8/CXCL1信号激活的肝脏CSCs(101). 此外，CD44变异体通过稳定xCT和保护CSC免受氧化应激来调节氧化还原状态(102)而CD13减少了暴露于基因毒性试剂后氧化应激诱导的细胞损伤(19). 因此，大多数肝CSC标记物在维持肝CSC特征方面的功能参与可能使其成为根除肝CSC的良好靶点。
重编程因素与肝癌的发展。
正如Yamanaka及其同事所优雅地证明的那样，分化细胞可以通过特定的因子（如Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc（Yamanaka因子））重新编程以获得多能性，这些因子在ES细胞中被激活(103,104). 这些转录调节因子也可能在HCC和肝CSC的发展和维持中发挥作用。最近，在Myc驱动的但不是Akt/Ras驱动的肿瘤中观察到肝CSC，这表明Myc在肝CSC的发展和维持中发挥作用(105). Nanog是ES细胞中激活的转录调节因子，在表达CD24或CD133的肝脏CSC的自我更新中发挥作用(21,106)，而Sox2、Oct4和Nanog的表达可能预测肝癌患者术后的预后，提示其在肝癌恶性表型中的作用(107,108).TP53型突变是肝癌中与干细胞样基因表达特征相关的最常见的遗传改变(109)p53功能的丧失提高了山中因子诱导的重编程效率(110–112). 这些数据共同表明，影响细胞重编程和诱导去分化的因素也可能作为致癌基因产生肝CSC。
正常肝干/祖细胞和肝CSC的异质性。
成肝细胞被认为是一个具有潜在层次结构和不同分化程度的异质人群(113). 因此，即使使用强大的干细胞标记物，也提出了许多有争议的问题，包括标记阳性肝母细胞的分化状态和再生能力(95,114,115). 同样，肝脏CSC被认为是高度异质性的，当使用不同的CSC标记物纯化时，在致瘤/转移特征和化疗敏感性方面可能表现出不同的表型(116). 因此，需要全面阐明这些CSC标记物在原发性肝癌中的表达模式和水平，以帮助开发针对肝CSC的分子靶向治疗。
肝脏CSC概念的临床应用
根据CSC的概念，肝癌细胞的异质性群体至少部分由肝CSC决定和维持。因此，识别肝脏CSCs中激活的信号通路和干细胞标志物将深刻影响新型肝癌诊断和治疗策略的发展。
诊断和预后分层。
肝癌患者根治性切除术后的生存率因个体而异，即使是早期诊断。传统的肿瘤组织学诊断不能预测接受根治性治疗的肝癌患者的预后。为了克服这些局限性，基因表达谱分析技术已经被应用(117,118). 目前，干细胞样基因表达特征的发现引起了人们极大的兴趣，因为它反映了肿瘤的恶性性质，生存率很低（图和参考文献。18,109,119,120). 基因表达谱通常反映了优势细胞群的特征，因此，假定具有干细胞相关基因表达特征的患者HCC预后不良反映了具有高度致瘤性和/或转移特征的肝CSC的丰富性。
肝脏CSCs的潜在起源和进化。CSC可能通过去分化程序的激活而起源于非CSC。肝CSC的发展可能受肝胆谱系承诺程序和致癌程序的调节，这些程序是由遗传/表观遗传变化和激活的信号通路诱导的。肝CSC的出现和占主导地位可能反映了与临床结果相关的肝癌分子亚型。CCA，胆管细胞癌。
因此，最近的证据表明，切除标本中存在肝CSC可能与肝癌患者根治性切除后预后不良有关(121,122). 然而，单肝CSC标记物的预测值仍存在争议，需要在独立队列中验证(52). 相反，多个CSC标记物的组合可能在预测HCC预后方面提供更大的特异性和可靠性(57,123). 干细胞最近也被确定为ICC预后的预测标志物(124). CSCs具有高度侵袭和转移能力，可以作为循环肿瘤细胞从外周血单个核细胞中分离出来，因此可以提供诊断或预后信息(125–127).
治疗耐药性和CSC靶向治疗。
肝脏CSC的发现也阐明了肝癌治疗失败的详细机制。根治性切除EpCAM后预后不良+法新社+肝细胞癌可以用门静脉侵犯的高频率来解释，这可能导致肝细胞癌早期复发，因为残留的肝脏中存在微播散(18,57). 尽管EpCAM+CSCs对基因毒性试剂5-氟尿嘧啶（5-FU）表现出耐药性，这些细胞表现出Wnt信号激活和对Wnt信号抑制剂的敏感性(56). CD90型+在13例接受手术治疗的HCC患者的所有HCC组织中检测到肝CSC共表达CD44(20). 在异种移植模型中，当系统地注射抗CD44中和抗体时，这些细胞失去了高度致瘤能力(20).
经导管动脉化疗栓塞（TACE）用于治疗中期HCC患者，CD13+TACE术后肝CSC和纤维包膜存活，可能导致局部复发(19). 此类CD13+通过在小鼠异种移植模型中应用CD13抑制剂和5-FU根除CSC(19). 在接受手术的HBV相关HCC患者中，CD133+肝CSC出现于晚期，与早期复发和预后不良相关(128). 在晚期，5-FU或阿霉素等基因毒性药物对肝癌的抗肿瘤活性有限，托西酸索拉非尼只能适度延长总生存期(129). 这些CD133+肝脏CSCs显示Akt/PKB生存途径激活和对阿霉素或5-FU的耐药性，而AKT1抑制剂抑制CD133的生存信号+肝脏CSC(130). 羽扇豆醇是水果和蔬菜中的一种植物化学物质，也抑制CD133的自我更新+通过抑制PTEN/Akt/ABCG2信号通路的肝脏CSCs(131).
肝脏CSC的发现和探索扩大了我们对肝癌形成肿瘤、转移以及化疗和放射耐受能力的机制的了解。目前正在开发针对肝CSC的新诊断和治疗策略，以提高肝癌患者的生存率。
未来的挑战
肝脏CSC概念已被公认为可以解释肝癌恶性表型的分子多样性。然而，仍然存在许多问题，包括肝炎病毒的作用、肝CSC的起源、干细胞生态位的存在和作用、正常肝干/祖细胞与肝CSC之间的异同、CSC出现的时间、CSC概念在肝癌中的普遍性、，CSC可塑性与伴随遗传和表观遗传变化的克隆进化的关系(11).
尽管慢性乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染是肝癌发展的两个主要危险因素，但它们在肝CSC中的作用在很大程度上是未知的。目前还不清楚HBV和HCV是否在肝干/祖细胞中感染和复制，但最近的一项研究表明HCV可以在人类胎儿肝细胞中复制(132). 手术切除的HCC标本的临床病理分析表明EpCAM+CSC在HBV中的检出率更高–HCC比HCV相关HCC多，尽管需要使用一个大型独立队列进行验证研究(18). 最近的一项研究支持HBx在HepG2细胞EpCAM表达激活中的作用，并伴有增强的细胞迁移和球体形成(133). 使用亚基因复制子系统持续表达HCV可以诱导干细胞样特性，包括CD133、AFP、CK19和c-Myc的激活(134). 此外，HCV NS5A转基因小鼠在酒精暴露后诱导TLR4，由此产生的HCC表现出干细胞特征的激活，包括CD133和Nanog(106). 由于肝脏CSC被认为对细胞应激具有抵抗力，因此应该澄清HBV或HCV感染是否通过与信号通路的相互作用直接诱导干细胞，或者结果是否反映了在某些条件下抗应激CSC的富集。
恶性转化的靶细胞群在人类癌症中普遍存在争议，但越来越多的证据表明，癌症异质性可能来源于不同来源的细胞以及不同的基因突变(135). 最近的研究表明，正常乳腺上皮细胞中的非干细胞自发转化为干细胞样细胞，并表明转化前正常来源细胞的生物状态可能是其后代转化后行为的决定因素(136). 同样，最近的一项研究表明，啮齿类动物的正常成熟肝细胞具有出乎意料的可塑性，可以去分化为祖细胞(137)但肝系起源细胞的生物状态与后代肝癌表型之间的关系尚待阐明(138–141). 有趣的是，最近的一项研究表明，当小鼠中Notch和Akt信号被激活时，ICC起源于肝细胞，这表明肝胆系统谱系承诺程序在肝癌发生中的放松调节作用（图和参考。142). 在啮齿类动物中，重要的研究表明，肝癌可能起源于卵圆细胞和肝细胞（另请参阅最近的综述文章，总结了早期实验性化学肝癌模型的重要工作；参考文献。141). 然而，人类HCC、ICC和HCC-CCA的细胞起源尚不清楚。
干细胞龛已在许多组织中被确定并表征，包括生殖系、骨髓、肠道、肌肉、皮肤、毛囊、乳腺和神经系统(143). 然而，控制肝CSC和正常肝干/祖细胞增殖和自我更新的小生境细胞尚未阐明。
就激活标记物和信号通路而言，目前对CSC的认识在很大程度上受正常干细胞生物学的影响。因此，使用这些标记物和信号通路消除肝脏CSC可能会减少CLD中的正常肝干/祖细胞，这可能会抑制导致肝衰竭的肝再生。到目前为止，尚不清楚能否在不影响正常肝干/祖细胞的情况下有效消除肝CSC。在白血病中，由关键复合物mTORC1和mTORC2组成的PI3K和下游mTOR激酶在CSC中经常被激活。最近的研究表明，mTORC1在小鼠造血和PTEN丢失诱导的白血病发生中具有非冗余需求(144,145). 有趣的是，mTORC2信号对白血病发生也是必需的，但对PTEN阴性成年小鼠的正常造血干细胞功能几乎没有影响，这表明mTORC1是在不影响正常成年造血的情况下根除白血病CSC的潜在靶点(145).
根据传统的CSC模型，只有CSC具有高致瘤性和转移性，并且可以不对称分裂以生成非CSC，CSC的频率保持在较低水平。因此，仅根除CSC就足以使肿瘤消退。然而，最近的证据表明，非CSCs去分化可在乳腺癌中生成CSCs(136,146,147). 在某些条件下，肝细胞在自我更新、胆道分化和无限细胞增殖方面可能与干细胞具有相似的特征(27,81,148,149). 转化的标记阴性癌细胞可能会去分化以获得肝CSC的特征（图).
在白血病中，CSCs的频率并不总是保持在较低水平，遗传变化引起的克隆进化可能决定了CSC的性质和频率(11,150). 类似地，CD133的频率+或EpCAM+肝癌随着肿瘤进展而增加(18,128)克隆进化模型与CSC模型相结合可以解释某些肝脏CSC在后期的出现。如果是这种情况，目前尚不清楚在所有肝癌的每个阶段是否都存在肝CSC。此外，鉴于全基因组测序揭示的肝癌遗传特征的多样性，有理由推测，在所有肝癌中不存在表达特定干细胞标记物的普通肝CSC。相反，根据基因特征和激活的信号通路，每个癌症的肝CSC可能是不同的。这就需要进一步研究，为肝癌患者提供更好的诊断和治疗策略。
致谢
我们向那些由于空间限制而没有引用其原创作品的调查人员道歉。山下幸男得到了日本教育、文化、体育、科学技术部和国家癌症中心研究与发展基金的资助。王晓伟（X.W.Wang）获得美国国家癌症研究所癌症研究中心（Center for Cancer Research，US National Cancer Institute）的院内研究计划（赠款Z01 BC010876）的支持。
脚注
利益冲突：提交人声明，不存在利益冲突。
本文引文：
临床投资杂志。2013;123(5):1911–1918. doi:10.1172/JCI66024。
工具书类
1Fialkow PJ公司。人类肿瘤的克隆起源。Biochim生物物理学报。1976;458(3):283–321.[公共医学][谷歌学者] 2Fidler IJ，Kripke ML。恶性肿瘤中预先存在的变异细胞导致转移。科学。1977;197(4306):893–895. doi:10.1126/science.887927。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 三。Nowell PC。肿瘤细胞群的克隆进化。科学。1976;194(4260):23–28. doi:10.1126/science.959840。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 4Baylin SB，Jones PA。探索癌症表观基因组的十年-生物学和翻译意义。Nat Rev癌症。2011;11(10):726–734. doi:10.1038/nrc3130。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 5Mueller MM，Fusenig NE。朋友还是敌人——癌症中肿瘤基质的双极效应。Nat Rev癌症。2004;4(11):839–849. doi:10.1038/nrc1477。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 6Jordan CT、Guzman ML、Noble M.癌症干细胞。N英格兰医学杂志。2006;355(12):1253–1261. doi:10.1056/NEJMra061808。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 7科恩海姆J.先天性，quergestreifets Muskelsarkom der Nieren。Path Anat Physiol Klin医学。1875;65:64–69. [谷歌学者] 8Wicha MS，Liu S，Dontu G.癌症干细胞：一个古老的想法——一种范式转变。癌症研究。2006;66(4):1883–1890. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-3153。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 9.Bonnet D，Dick JE。人类急性髓细胞白血病是一种起源于原始造血细胞的层次结构。国家医学院。1997;三(7):730–737. doi:10.1038/nm0797-730。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 10Lapidot T等。移植到SCID小鼠后引发人类急性髓细胞白血病的细胞。自然。1994;367(6464):645–648. doi:10.1038/367645a0。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 11Magee JA、Piskounova E、Morrison SJ。肿瘤干细胞：影响、异质性和不确定性。癌细胞。2012;21(3):283–296. doi:10.1016/j.ccr.2012.03.003。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 12Jemal A、Bray F、Center MM、Ferlay J、Ward E、Forman D。全球癌症统计。CA癌症临床杂志。2011;61(2):69–90. doi:10.3322/caac.20107。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 13de Jong MC等人，《肝内胆管癌：预后因素和淋巴结评估的国际多机构分析》。临床肿瘤学杂志。2011;29(23):3140–3145. doi:10.1200/JCO.2011.35.6519。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 14张峰，等。来源于肝祖细胞的联合肝细胞性胆管癌：免疫组化和双荧光免疫染色证据。组织病理学。2008;52(2):224–232. doi:10.1111/j.1365-2559.2007.02929.x。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 15Cardinale V，Wang Y，Carpino G，Reid LM，Gaudio E，Alvaro D。粘液性胆管癌可能来源于位于胆管周围腺体的胆管树干/祖细胞。肝病学。2012;55(6):2041–2042. doi:10.1002/hep.25587。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 16.Komuta M等。表明肝祖细胞起源的胆管细胞癌的临床病理学研究。肝病学。2008;47(5):1544–1556. doi:10.1002/hep.22238。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 17Ma S等。致瘤性肝癌干/祖细胞的鉴定和特征。胃肠病学。2007;132(7):2542–2556. doi:10.1053/j.gastro.2007.04.025。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 18Yamashita T等人EpCAM阳性肝细胞癌细胞是具有干/祖细胞特征的肿瘤起始细胞。胃肠病学。2009;136(3):1012–1024. doi:10.1053/j.gastro.2008.12.004。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 19Haraguchi N等人。CD13是人类肝癌干细胞的治疗靶点。临床投资杂志。2010;120(9):3326–3339. doi:10.1172/JCI42550。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 20杨振发，等。CD90+癌干细胞在人肝癌中的意义。癌细胞。2008;13(2):153–166. doi:10.1016/j.ccr.2008.01.013。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 21Lee TK、Castilho A、Cheung VC、Tang KH、Ma S、Ng IO。CD24（+）肝癌启动细胞通过STAT3介导的NANOG调节驱动自我更新和肿瘤启动。细胞干细胞。2011;9(1):50–63. doi:10.1016/j.stem.2011.06.005。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 22Ma S等人。乙醛脱氢酶鉴别CD133肝癌干细胞群。摩尔癌症研究。2008;6(7):1146–1153. doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0035。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 23Yang W，等。OV6（+）肿瘤起始细胞在人类肝细胞癌中促进肿瘤进展和侵袭。肝素杂志。2012;57(3):613–620. doi:10.1016/j.jhep.2012.04.024。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 24Chiba T等人。从肝细胞癌细胞中纯化的旁系人群具有癌干细胞样特性。肝病学。2006;44(1):240–251. doi:10.1002/hep.21227。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 25Thorgeirsson SS，Grisham JW。人类肝细胞癌的分子发病机制。自然遗传学。2002;31(4):339–346. doi:10.1038/ng0802-339。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 26Roskams T.肝干细胞及其在肝细胞癌和胆管癌中的意义。致癌物。2006;25(27):3818–3822. doi:10.1038/sj.onc.1209558。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 27Oertel M，Shafritz DA。干细胞、细胞移植和肝脏再生。Biochim生物物理学报。2008;1782(2):61–74. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 28Nguyen H、Mudryj M、Guadalupe M、Dandekar S。丙型肝炎病毒核心蛋白表达导致p21 cdk抑制剂的双相调节和肝细胞周期的调节。病毒学。2003;312(1):245–253. doi:10.1016/S0042-6822（03）00209-5。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 29Marshall A等。慢性丙型肝炎病毒感染中肝细胞G1期阻滞、肝再生受损和纤维化之间的关系。胃肠病学。2005;128(1):33–42. doi:10.1053/j.gastro.2004.09.076。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 30Clouston AD、Powell EE、Walsh MJ、Richardson MM、Demetris AJ、Jonsson JR。纤维化与丙型肝炎的导管反应相关：复制受损、祖细胞和脂肪变性的作用。肝病学。2005;41(4):809–818. doi:10.1002/hep.20650。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 31Saxena R，Theise N.Hering运河：最新见解和当前知识。塞米恩肝病。2004;24(1):43–48. doi:10.1055/s-2004-823100。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 32斯加登DT。干细胞生态位作为一个行动实体。自然。2006;441(7097):1075–1079. doi:10.1038/nature04957。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 33Ziol M等。中间肝胆细胞预测丙型肝炎病毒相关性肝硬化患者发生肝癌的风险增加。胃肠病学。2010;139(1):335–343. doi:10.1053/j.gastro.2010.04.012。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 34Feitelson MA，Lee J.乙型肝炎病毒整合、脆弱位点和肝癌发生。癌症快报。2007;252(2):157–170. doi:10.1016/j.canlet.2006.11.010。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 35Wang XW，Forrester K，Yeh H，Feitelson MA，Gu JR，Harris CC。乙型肝炎病毒X蛋白抑制p53序列特异性DNA结合、转录活性以及与转录因子ERCC3的关联。美国国家科学院院刊。1994;91(6):2230–2234. doi:10.1073/pnas.91.6.2230。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 36Okuda M等。丙型肝炎病毒核心蛋白诱导线粒体损伤、氧化应激和抗氧化基因表达。胃肠病学。2002;122(2):366–375. doi:10.1053/gast.2002.30983。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 37宾夕法尼亚州Farazi，特拉华州DePinho。肝细胞癌发病机制：从基因到环境。Nat Rev癌症。2006;6(9):674–687. doi:10.1038/nrc1934。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 38Hussain SP，Schwank J，Staib F，Wang XW，Harris CC。TP53突变与肝细胞癌：肝癌病因和发病机制的见解。致癌物。2007;26(15):2166–2176. doi:10.1038/sj.onc.1210279。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 39.Budhu A等。基于肝脏微环境的独特免疫反应特征预测肝细胞癌的静脉转移、复发和预后。癌细胞。2006;10(2):99–111. doi:10.1016/j.ccr.2006.06.016。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 40Bataller R，Brenner DA。肝纤维化。临床投资杂志。2005;115(2):209–218. doi:10.11172/JCI24282。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 41Gressner AM。与脂肪储存细胞激活有关的细胞因子和细胞串扰。肝素杂志。1995;22（补充2）：28–36。[公共医学][谷歌学者] 42Thompson MD，Monga SP.WNT/β-catenin在肝脏健康和疾病中的信号传导。肝病学。2007;45(5):1298–1305. doi:10.1002/hep.21651。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 43Sato T，El Assal ON，Ono T，Yamanoi A，Dhar DK，Nagasue N.大鼠肝再生中窦内皮细胞增殖和血管生成素/Tie家族的表达。肝素杂志。2001;34(5):690–698. doi:10.1016/S0168-8278（00）00109-4。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 44Shimizu H等。复制肝细胞分泌的血管内皮生长因子在大鼠肝部分切除术后再生过程中诱导窦状内皮细胞增殖。肝素杂志。2001;34(5):683–689. doi:10.1016/S0168-8278（00）00055-6。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 45Jung J、Zheng M、Goldfarb M、Zaret KS。成纤维细胞生长因子从内胚层启动哺乳动物肝脏发育。科学。1999;284(5422):1998–2003. doi:10.1126/science.284.5422.1998年。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 46Rossi JM、Dunn NR、Hogan BL、Zaret KS。不同的中胚层信号，包括来自横隔间质的BMP，是内胚层肝发生所必需的。基因发育。2001;15(15):1998–2009. doi:10.1101/gad.904601。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 47Ober EA、Verkade H、Field HA、Stainier DY。中胚层Wnt2b信号正向调节肝脏规格。自然。2006;442(7103):688–691. doi:10.1038/nature04888。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 48Decans T等。β-catenin的稳定影响小鼠胚胎肝脏生长和成肝细胞命运。肝病学。2008;47(1):247–258. doi:10.1002/hep.21952。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 49Kinoshita T，Miyajima A.肝发育的细胞因子调节。Biochim生物物理学报。2002;1592(3):303–312. doi:10.1016/S0167-4889（02）00323-3。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 50堪萨斯州萨雷特Lemaigre F。肝脏发育更新：新胚胎模型、细胞谱系控制和形态发生。当前操作基因开发。2004;14(5):582–590. doi:10.1016/j.gde.2004.08.004。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 51蒙加SP、蒙加HK、Tan X、Mule K、Pediaditakis P、Michalopoulos GK。胚胎肝培养中Beta-catenin反义研究：在增殖、凋亡和谱系规范中的作用。胃肠病学。2003;124(1):202–216. doi:10.1053/gast.2003.50000。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 52季杰，王晓伟。肝癌干细胞生物学的临床意义。Semin肿瘤。2012;39(4):461–472. doi:10.1053/j.seminoncl.2012.05.011。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 53Gauglhofer C等。人肝癌中成纤维细胞生长因子8亚家族对细胞生存和新生血管生成的上调。肝病学。2011;53(3):854–864. doi:10.1002/hep.24099。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 54Whittaker S、Marais R、Zhu AX。信号通路在肝细胞癌发生和治疗中的作用。致癌物。2010;29(36):4989–5005. doi:10.1038/onc.2010.236。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 55Merle P等。人类肝细胞癌中frizzled-7受体过度表达的功能后果。胃肠病学。2004;127(4):1110–1122. doi:10.1053/j.gastro.2004.07.009。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 56Yamashita T、Budhu A、Forgues M、Wang XW。肝细胞癌中Wnt-beta-catenin信号对肝干细胞标记物EpCAM的激活。癌症研究。2007;67(22):10831–10839. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-0908。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 57Yamashita T等。EpCAM和α-脂肪蛋白表达定义了肝细胞癌的新预后亚型。癌症研究。2008;68(5):1451–1461. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-6013。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 58.Yang W等。Wnt/β-catenin信号传导有助于激活正常和致瘤性肝祖细胞。癌症研究。2008;68(11):4287–4295. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-6691。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 59Apte U、Thompson MD、Cui S、Liu B、Cieply B、Monga SP.Wnt/beta-catenin信号传导介导啮齿动物的卵圆细胞反应。肝病学。2008;47(1):288–295. doi:10.1002/hep.21973。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 60.Ji J，等。通过全基因组筛选鉴定microRNA-181在EpCAM阳性肝癌干细胞中的关键作用。肝病学。2009;50(2):472–480. doi:10.1002/hep.22989。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 61Guichard C等。体细胞突变和局灶拷贝数变化的综合分析确定了肝细胞癌的关键基因和途径。自然遗传学。2012;44(6):694–698. doi:10.1038/ng.2256。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 62Fujimoto A等。肝癌的全基因组测序确定了病因对染色质调节器突变模式和复发突变的影响。自然遗传学。2012;44(7):760–764. doi:10.1038/ng.2291。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 63Li M，等。肝细胞癌中染色质重塑基因ARID2的失活突变。自然遗传学。2011;43(9):828–829. doi:10.1038/ng.903。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 64Hoshida Y等。整合转录组分析揭示了人类肝细胞癌的常见分子亚类。癌症研究。2009;69(18):7385–7392. doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-1089。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 65.Coulouarn C等。合并的肝细胞-胆管癌表现出祖细胞特征以及Wnt和TGF-β信号通路的激活。致癌。2012;33(9):1791–1796. doi:10.1093/carcin/bgs208。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 66Zhang L等。BMP4给药诱导CD133+肝癌干细胞分化，阻断其对肝癌的作用。癌症研究。2012;72(16):4276–4285. doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-1013。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 67Yamashita T等。Oncostatin m通过诱导肝细胞分化使上皮细胞粘附分子阳性肝癌干细胞对5-氟尿嘧啶敏感。癌症研究。2010;70(11):4687–4697. doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-4210。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 68Clotman F等。通过Onecut转录因子调节的TGF-β信号梯度控制肝细胞命运决定。基因发育。2005;19(16):1849–1854. doi:10.1101/gad.340305。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 69Thenappan A等。转化生长因子β信号转导和祖细胞扩张在再生肝脏中的作用。肝病学。2010;51(4):1373–1382. doi:10.1002/hep.23449。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 70Mishra L等人。肝干细胞和肝细胞癌。肝病学。2009;49(1):318–329. doi:10.1002/hep.22704。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 71Morris SM、Baek JY、Koszarek A、Kanngurn S、Knoblaugh SE、Grady WM。转化生长因子β信号传导促进p53缺失诱导的肝癌发生。肝病学。2012;55(1):121–131. doi:10.1002/hep.24653。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 72.Wu K等。肝TGF-β可产生肿瘤起始细胞并促进肝癌的发展。肝病学。2012;56(6):2255–2267. doi:10.1002/hep.26007。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 73.You H、Ding W、Rountree CB。转化生长因子-β对肿瘤干细胞标志物CD133的表观遗传调控。肝病学。2010;51(5):1635–1644. doi:10.1002/hep.23544。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 74Budhu A、Wang XW。改变微环境：转移癌细胞的一个技巧。癌细胞。2012;22(3):279–280. doi:10.1016/j.ccr.2012.08.018。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 75Yang P等。TGF-β-miR-34a-CCL22信号诱导的Treg细胞募集促进HBV阳性肝细胞癌的静脉转移。癌细胞。2012;22(3):291–303. doi:10.1016/j.ccr.2012.07.023。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 76Michalopoulos GK公司。肝脏再生。细胞生理学杂志。2007;213(2):286–300. doi:10.1002/jcp.21172。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 77Tang Y等。由于TGF-β和IL-6信号异常，祖细胞/干细胞导致肝癌。美国国家科学院院刊。2008;105(7):2445–2450. doi:10.1073/pnas.0705395105。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 78Viatour P等。RB通路失活后，Notch信号抑制肝癌。《实验医学杂志》。2011;208(10):1963–1976. doi:10.1084/jem.20110198。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 79Villanueva A等。Notch信号在人肝癌中被激活，并在小鼠中诱导肿瘤形成。胃肠病学。2012;143(6):1660–1669. doi:10.1053/j.gastro.2012.09.002。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 80Ishikawa T等。小鼠干细胞介导的肝再生需要肝细胞生长因子/c-met信号。肝病学。2012;55(4):1215–1226. doi:10.1002/hep.24796。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 81Limaye PB、Bowen WC、Orr AV、Luo J、Tseng GC、Michalopoulos GK。大鼠肝细胞向胆管上皮转分化中肝细胞生长因子介导和表皮生长因子介介导的信号机制。肝病学。2008;47(5):1702–1713. doi:10.1002/hep.22221。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 82丁伟，等。小鼠肝肿瘤细胞的上皮-间充质转化促进侵袭。肝病学。2010;52(3):945–953. doi:10.1002/hep.23748。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 83Schmelzer E等人，来自胎儿和出生后供体的人肝干细胞。《实验医学杂志》。2007;204(8):1973–1987. doi:10.1084/jem.20061603。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 84.Niki T等。在大鼠肝星状细胞激活期间诱导了VI类中间丝蛋白nestin。肝病学。1999;29(2):520–527. doi:10.1002/hep.510290232。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 85Roskams T，Cassiman D，De Vos R，Libbrecht L。肝脏神经内分泌室的神经调节。Anat Rec发现分子细胞进化生物学。2004;280(1):910–923.[公共医学][谷歌学者] 86Crosby HA，Kelly DA，菌株AJ。用c-kit或CD34分离的人肝干样细胞可以分化为胆道上皮。胃肠病学。2001;120(2):534–544. doi:10.1053/gast.2001.21175。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 87铃木A等。成年小鼠肝脏中自我更新的双功能肝祖细胞的流式细胞术分离和克隆鉴定。肝病学。2008;48(6):1964–1978. doi:10.1002/hep.22558。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 88Rountree CB，Barsky L，Ge S，Zhu J，Senadhera S，Crooks GM.一种具有胆汁分泌潜力的表达CD133的小鼠肝脏卵圆细胞群。干细胞。2007;25(10):2419–2429. doi:10.1634/stemcells.2007-0176。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 89Weiss TS等。用于细胞移植的成人肝脏肝祖细胞。内脏。2008;57(8):1129–1138. doi:10.1136/gut.2007.143321。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 90Nitou M，Sugiyama Y，Ishikawa K，Shiojiri N.用涂有单克隆抗e-cadherin抗体的磁珠纯化胎鼠成肝细胞及其体外培养。实验细胞研究。2002;279(2):330–343. doi:10.1006/excr.2002.5615。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 91Oertel M、Menthena A、Chen YQ、Teisner B、Jensen CH、Shafritz DA。含有正常成年大鼠肝脏所有再生潜能的胎肝干/祖细胞的纯化。胃肠病学。2008;134(3):823–832. doi:10.1053/j.gastro.2008.01.007。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 92Tanimizu N，Nishikawa M，Saito H，Tsujimura T，Miyajima A.根据Dlk/Pref-1的表达分离成肝细胞。细胞科学杂志。2003;116（第9部分）：1775-1786。doi:10.1242/jcs.00388。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 93Roskams T、De Vos R、Van Eyken P、Myazaki H、Van Damme B、Desmet V。人类肝病和大鼠实验中肝脏OV-6的表达：人类肝祖细胞的证据。肝素杂志。1998;29(3):455–463. doi:10.1016/S0168-8278（98）80065-2。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 94Van Den Heuvel MC等。抗OV6抗体和抗N-CAM抗体在正常和疾病人类肝脏胆道线上的表达。肝病学。2001;33(6):1387–1393. doi:10.1053/jhep.2001.24453。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 95Yovchev MI、Grozdanov PN、Zhou H、Racherla H、Guha C、Dabeva MD。鉴定能够重新填充受损大鼠肝脏的成年肝祖细胞。肝病学。2008;47(2):636–647. doi:10.1002/hep.22047。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 96邱Q、赫尔南德斯JC、院长AM、饶PH、达灵顿GJ。正常成年小鼠肝脏CD24阳性细胞为肝细胞祖细胞。干细胞开发。2011;20(12):2177–2188. doi:10.1089/scd.2010.0352。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 97Okada K等人。小鼠早期肝脏发育中双能祖细胞的前瞻性分离和表征。干细胞开发。2012;21(7):1124–1133. doi:10.1089/scd.2011.0229。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 98Xu X，等。DLK1作为抗肝癌干/祖细胞的潜在靶点。摩尔癌症治疗。2012;11(3):629–638. doi:10.1158/1535-7163.MCT-11-0531。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 99Maetzel D等人，肿瘤相关抗原EpCAM的核信号传导。自然细胞生物学。2009;11(2):162–171. doi:10.1038/ncb1824。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 100Huang HP等。上皮细胞粘附分子（EpCAM）复合物蛋白促进转录因子介导的多能性重编程。生物化学杂志。2011;286(38):33520–33532. doi:10.1074/jbc。M111.256164。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 101Tang KH等。CD133（+）肝肿瘤起始细胞通过神经降压素/白细胞介素-8/CXCL1信号传导促进肿瘤血管生成、生长和自我更新。肝病学。2012;55(3):807–820. doi:10.1002/hep.24739。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 102Ishimoto T等。CD44变异体通过稳定xc（–）系统的xCT亚单位来调节癌细胞中的氧化还原状态，从而促进肿瘤生长。癌细胞。2011;19(3):387–400. doi:10.1016/j.ccr.2011.01.038。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 103Takahashi K等。通过特定因子从成人成纤维细胞诱导多能干细胞。单元格。2007;131(5):861–872. doi:10.1016/j.cell.2007.11.019。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 104Takahashi K，Yamanaka S.通过特定因子从小鼠胚胎和成年成纤维细胞培养物中诱导多能干细胞。单元格。2006;126(4):663–676. doi:10.1016/j.cell.2006.07.024。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 105Chow EK，Fan LL，Chen X，Bishop JM。化疗耐药小鼠肝癌干细胞的癌基因特异性形成。肝病学。2012;56(4):1331–1341. doi:10.1002/hep.25776。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 106Machida K等。Toll样受体4介导酒精和HCV在涉及干细胞标记物Nanog的肝肿瘤发生中的协同作用。美国国家科学院院刊。2009;106(5):1548–1553. doi:10.1073/pnas.0807390106。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 107Huang P等。Sox2和Oct4在预测肝切除术后肝细胞癌患者生存率中的作用。临床生物化学。2011;44(8–9):582–589. doi:10.1016/j.clinbiochem.2011.02.012。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 108Yin X等。干细胞因子oct4和nanog的共同表达预测肝切除。安·苏格·昂科尔。2012;19(9):2877–2887. doi:10.1245/s10434-012-2314-6。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 109Woo HG等。TP53突变与肝细胞癌患者干细胞样基因表达和生存率的关系。胃肠病学。2011;140(3):1063–1070. doi:10.1053/j.gastro.2010.11.034。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 110Hong H，等。通过p53-p21途径抑制诱导的多能干细胞生成。自然。2009;460(7259):1132–1135. doi:10.1038/nature08235。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 111Marion RM等。p53介导的DNA损伤反应限制了重新编程，以确保iPS细胞基因组的完整性。自然。2009;460(7259):1149–1153. doi:10.1038/nature08287。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 112Utikal J等人。永生化消除了细胞重新编程为iPS细胞时的障碍。自然。2009;460(7259):1145–1148. doi:10.1038/nature08285。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 113Jelnes P等人。干细胞介导的肝再生大鼠和小鼠模型中的卵圆细胞显示出显著的异质性。肝病学。2007;45(6):1462–1470. doi:10.1002/hep.21569。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 114Oertel M，Menthena A，Chen YQ，Shafritz DA。从胚胎第14天大鼠胎肝中分离的Thy-1（+）和Thy-1（-）细胞的肝脏特性和移植的比较。肝病学。2007;46(4):1236–1245. doi:10.1002/hep.21775。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 115Dan YY等。从人胎肝中分离出能够分化为肝脏和间充质谱系的多能干祖细胞。美国国家科学院院刊。2006;103(26):9912–9917. doi:10.1073/pnas.0603824103。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 116Yamashita T等。人类肝癌中EpCAM（+）和CD90（+）癌干细胞的离散性。肝病学。2013;57(4):1484–1497. doi:10.1002/hep.26168。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 117Hoshida Y等。肝细胞癌固定组织中的基因表达和预后。N英格兰医学杂志。2008;359(19):1995–2004. doi:10.1056/NEJMoa0804525。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 118.Ji J等。肝癌中MicroRNA的表达、存活率和干扰素的反应。N英格兰医学杂志。2009;361(15):1437–1447. doi:10.1056/NEJMoa0901282。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 119Cairo S等。Myc在侵袭性肝癌中驱动的干细胞样微RNA信号。美国国家科学院院刊。2010;107(47):20471–20476. doi:10.1073/pnas.1009009107。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 120Lee JS等。来源于肝祖细胞的人类肝细胞癌的一种新的预后亚型。国家医学院。2006;12(4):410–416.[公共医学][谷歌学者] 121Kim H等。具有“干细胞”相关标记物表达的人肝细胞癌：角蛋白19表达和不良预后。肝病学。2011;54(5):1707–1717. doi:10.1002/hep.24559。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 122Mima K等人CD44s调节TGF-β介导的间充质表型，并与肝细胞癌患者的不良预后有关。癌症研究。2012;72(13):3414–3423. doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-0299。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 123Yang XR，等。与肿瘤血管生成和肝细胞癌预后不良相关的假定肝干/祖细胞生物标记物的高表达水平。内脏。2010;59(7):953–962. doi:10.1136/gut.2008.176271。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 124Oishi N等。转录组分析揭示了肝内胆管癌中肝干样基因的特征以及miR-200c和上皮-间质转化的相互作用。肝病学。2012;56(5):1792–1803. doi:10.1002/hep.25890。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 125Yang ZF等。人类肝癌中局部和循环癌症干细胞的鉴定。肝病学。2008;47(3):919–928. doi:10.1002/hep.22082。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 126Kim MY等。循环癌细胞自接种肿瘤。单元格。2009;139(7):1315–1326. doi:10.1016/j.cell.2009.11.025。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 127Sun YF等。循环干细胞样上皮细胞粘附分子阳性的肿瘤细胞表明肝细胞癌根治性切除后预后不良。肝病学。2013;57(4):1458–1468. doi:10.1002/hep.26151。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 128Ma S等。miR-130b通过肿瘤蛋白53诱导的核蛋白1促进CD133（+）肝癌启动细胞生长和自我更新。细胞干细胞。2010;7(6):694–707. doi:10.1016/j.stem.2010.11.010。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 129de Lope CR、Tremosini S、Forner A、Reig M、Bruix J.肝癌管理。肝素杂志。2012;56（补充1）：S75–S87。[公共医学][谷歌学者] 130Ma S、Lee TK、Zheng BJ、Chan KW、Guan XY。CD133+HCC肿瘤干细胞通过Akt/PKB生存途径的优先表达而产生耐药性。致癌物。2008;27(12):1749–1758. doi:10.1038/sj.onc.1210811。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 131Lee TK、Castilho A、Cheung VC、Tang KH、Ma S、Ng IO。Lupeol通过磷酸酶和张力蛋白同源物调节作用靶向肝癌起始细胞。肝病学。2011;53(1):160–170. doi:10.1002/hep.24000。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 132Lazaro CA等。转染和血清感染培养的人类胎儿肝细胞中丙型肝炎病毒的复制。美国病理学杂志。2007;170(2):478–489. doi:10.2353/ajpath.2007.060789。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 133Arzumanyan A、Friedman T、Ng IO、Clayton MM、Lian Z、Feitelson MA。乙型肝炎抗原HBx是否促进肝癌干细胞的出现？癌症研究。2011;71(10):3701–3708. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-3951。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 134Ali N等。细胞培养和小鼠肿瘤异种移植中丙型肝炎病毒诱导的肿瘤干细胞样特征。《维罗尔杂志》。2011;85(23):12292–12303. doi:10.128/JVI.05920-11。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 135Visvader JE。癌症起源细胞。自然。2011;469(7330):314–322. doi:10.1038/nature09781。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 136Chaffer CL等人。正常和肿瘤性非干细胞可以自发转化为干样状态。美国国家科学院院刊。2011;108(19):7950–7955. doi:10.1073/pnas.1102454108。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 137Chen Y、Wong PP、Sjeklocha L、Steer CJ、Sahin MB。成熟肝细胞在培养中通过直接去分化为肝祖细胞而表现出意外的可塑性。肝病学。2012;55(2):563–574. doi:10.1002/hep.24712。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 138千叶T等。增强肝干/祖细胞的自我更新能力推动癌症的发生。胃肠病学。2007;133(3):937–950. doi:10.1053/j.gastro.2007.06.016。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 139Sell S.肝细胞癌的细胞起源。精液细胞开发生物学。2002;13(6):419–424.[公共医学][谷歌学者] 140.Zender L等。使用综合致癌方法鉴定和验证肝癌中的致癌基因。单元格。2006;125(7):1253–1267. doi:10.1016/j.cell.2006.05.030。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 141出售S，Leffert HL。肝癌干细胞。临床肿瘤学杂志。2008;26(17):2800–2805. doi:10.1200/JCO.2007.15.5945。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 142Fan B等。胆管癌可起源于小鼠的肝细胞。临床投资杂志。2012;122(8):2911–2915. doi:10.1172/JCI63212。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 143工资AJ。再生医学中的干细胞生态位。细胞干细胞。2012;10(4):362–369. doi:10.1016/j.stem.2012.02.018。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 144Kalaitzidis D等。mTOR复合物1在造血和Pten-loss-voked白血病发生中起着关键作用。细胞干细胞。2012;11(3):429–439. doi:10.1016/j.stem.2012.06.009。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 145Magee JA，Ikenoue T，Nakada D，Lee JY，Guan KL，Morrison SJ。PTEN和mTORC2调节造血干细胞自我更新和白血病抑制的时间变化。细胞干细胞。2012;11(3):415–428. doi:10.1016/j.stem.2012.05.026。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 146Gupta PB等。随机状态转换导致癌细胞群体的表型平衡。单元格。2011;146(4):633–644. doi:10.1016/j.cell.2011.07.026。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 147Mani SA等。上皮-间充质转化产生具有干细胞特性的细胞。单元格。2008;133(4):704–715. doi:10.1016/j.cell.2008.03.027。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 148Michalopoulos GK、Barua L、Bowen WC。胆管结扎和毒性胆道损伤后大鼠肝细胞转分化为胆道细胞。肝病学。2005;41(3):535–544. doi:10.1002/hep.20600。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 149Overturf K，al-Dhalimy M，Ou CN，Finegold M，Grompe M。连续移植揭示了成年小鼠肝细胞的干细胞样再生潜能。《美国病理学杂志》。1997;151(5):1273–1280. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 150Notta F等。人类BCR-ABL1淋巴母细胞白血病诱导细胞的进化。自然。2011;469(7330):362–367. doi:10.1038/nature09733。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 
