洞察力成像。2012年12月；3(6): 573–589.
肿瘤异质性评估：一种新兴的临床应用成像工具？
,1 ,2 ,1 ,1 ,三 ,三 ,4 ,4 ,5和
1,2,6 弗格斯·达夫纳尔
1英国伦敦国王学院成像科学和生物医学工程部
康妮·S·P·叶
2英国伦敦Guy's&St Thomas NHS Foundation Trust肿瘤科
Gunnar Ljungqvist公司
1英国伦敦国王学院成像科学和生物医学工程部
玛丽亚·塞尔米
1英国伦敦国王学院成像科学和生物医学工程部
弗朗西丝卡·吴
三Paul Strickland扫描仪中心，弗农山庄医院，伦敦，英国米德尔塞克斯
巴尔桑赫拉
三英国米德尔塞克斯郡伦敦弗农山医院保罗·斯特里克兰扫描仪中心
巴拉吉·甘尼山
4英国法尔默苏塞克斯郡布赖顿苏塞克斯医学院临床成像科学中心
肯尼思·迈尔斯
4英国法尔默苏塞克斯郡布赖顿苏塞克斯医学院临床成像科学中心
加里·库克
5英国伦敦PET成像中心伦敦国王学院成像科学与生物医学工程部
Vicky Goh（维奇·高）
1英国伦敦国王学院成像科学和生物医学工程部
2英国伦敦Guy's&St Thomas NHS Foundation Trust肿瘤科
6英国SE1 7EH伦敦Lambeth Palace路圣托马斯医院Lambeth Wing临床癌症成像主席
1英国伦敦国王学院成像科学和生物医学工程部
2英国伦敦Guy's&St Thomas NHS Foundation Trust肿瘤科
三英国米德尔塞克斯郡伦敦弗农山医院保罗·斯特里克兰扫描仪中心
4英国法尔默苏塞克斯郡布赖顿苏塞克斯医学院临床成像科学中心
5英国伦敦PET成像中心伦敦国王学院成像科学与生物医学工程部
6英国SE1 7EH伦敦Lambeth Palace路圣托马斯医院Lambeth Wing临床癌症成像主席
通讯作者。 2012年7月23日收到；2012年8月30日修订；2012年9月24日接受。
本文是根据知识共享署名许可证的条款分发的，该许可证允许在任何媒体上使用、分发和复制，前提是原创作者和来源得到了认可。
摘要
背景
肿瘤的空间异质性是一个重要的预后因素，这可能反映在医学图像中
方法
图像纹理分析是一种量化肉眼无法识别的异质性的方法。可以应用不同的方法，包括基于统计、基于模型和基于变换的方法。
结果
早期证据表明，纹理分析有可能在肿瘤学实践中增强诊断和特征描述，并改进肿瘤分期和治疗反应评估。
结论
本文综述了纹理分析在不同成像方式（CT、MRI和PET）中的应用，并描述了迄今为止限制其广泛临床应用的技术挑战。随着进一步完善其应用，图像纹理分析有可能发展成为有价值的肿瘤成像临床工具。
教学要点
•肿瘤空间异质性是一个重要的预后因素。
•图像纹理分析是一种量化异质性的方法。
•可以应用不同的方法，包括基于统计、模型和变换的方法。
•纹理分析可以提高诊断、肿瘤分期和治疗反应评估。
关键词：纹理分析、分形分析、癌症、CT、MRI、PET
引言
肿瘤异质性
影像学广泛应用于肿瘤诊断、分期、治疗计划、靶向治疗、评估治疗反应和监测。诊断和分期通常基于病变的解剖外观和影像上肿瘤扩散的程度。根据要回答的肿瘤类型、部位和临床问题，可以单独或组合使用不同的成像方式，如X射线、超声（US）、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）。适用于所有成像设备的一个限制是，图像解释基于视觉过程。然而，每幅图像中都有肉眼无法轻易欣赏的特征。此外，当以更定量的方式分析图像时，标准感兴趣区域分析可以提供平均参数值，例如CT上的Hounsfield单位（HU）、MRI上的信号强度（SI）或PET上的标准摄取值（SUV），但通常不描述潜在的空间分布。
肿瘤在遗传和组织病理学水平上都是异质的（图)细胞密度、血管生成、血管外细胞外基质和坏死区域的瘤内空间变异。具有高度肿瘤内异质性的肿瘤预后较差，这可能是继发于固有的侵袭性生物学或治疗耐药性[1–三]. 随机抽样或活检难以评估肿瘤内异质性，因为这不能代表肿瘤内表型或遗传变异的全部程度。因此，一种评估肿瘤异质性的非侵入性方法可能具有临床益处，尤其是在这个个性化医疗的时代，可以选择预后较差的患者进行更深入的治疗。因此，肿瘤异质性是成像的一个临床相关参数，可以量化，并且可以增强标准报告方法。
非小细胞肺癌血管生成（CD34）、吡莫硝唑（缺氧）和葡萄糖转运蛋白表达（谷氨酸-1）染色的空间变异
纹理分析
纹理分析指的是各种数学方法，可用于评估图像中像素的灰度强度和位置，以导出所谓的“纹理特征”，该特征可用于衡量区域内的异质性[4]. 应用了不同的方法，包括基于统计、基于模型和基于变换的方法[5–12]. 基于统计的技术是最常用的，用于描述图像中灰度值的分布和关系。基于统计的纹理分析中描述了三阶参数。一阶统计与感兴趣区域内的灰度频率分布有关，可以从像素强度的直方图中获得[13]. 它依赖于单个像素值，而不是与相邻像素的交互。基于直方图分析的一阶统计量包括平均强度、最大强度、最小强度、均匀性（灰度分布均匀性）、熵（灰度分布不规则性）、灰度直方图分布的标准偏差、偏度（直方图的不对称性）、，峰度（直方图的平坦度）(附录). 二阶统计量是使用空间灰度相关矩阵计算的共现度量。这些矩阵决定了像素强度的频率我发现自己与另一个强度像素之间存在某种关系j个基于共生矩阵（GLCM）的二阶统计包括熵（矩阵的随机性）、能量/角度二阶矩（像素重复性/有序性并测量图像的同质性）、同质性（共生矩阵的均匀性）、差异性（矩阵中每个元素的差异程度的测量），和相关性（灰度线性相关性的测量）。推导二阶统计量的另一种方法是游程矩阵（RLM），它分析特定方向上的纹理。运行是指在预设方向上具有相同灰度强度的连续像素的长度。运行长度之间的关系产生纹理。精细纹理具有更多具有相似灰度强度的短行程，而粗糙纹理具有更多具有不同灰度强度的长行程。一些RLM参数包括短程强调（SRE；测量图像中短程的分布）、长程强调（LRE）、灰度不均匀性（GLNU；测量灰度值的相似性；如果变化较小，则GLNU较小）和行程不均匀性；如果行程长度相似，则RLN较小）。使用邻域灰度差分矩阵计算高阶统计量，该矩阵检查三个或更多像素之间的空间关系，并被认为与图像的人类体验非常相似[14,15]. 这是使用邻域灰度差分矩阵（NGTDM）进行计算的。高阶统计的例子包括对比度（图像内局部变化的数量）、粗糙度（边缘密度的测量）和忙碌度（灰度级变化的空间速率的测量）。在基于统计的图像纹理分析中，使用拉普拉斯（Laplacian）或高斯（Gaussian）带通滤波器等滤波器，可以提取与滤波器宽度相对应的特定结构。较低的过滤器值（过滤器0.5-1.0）将高亮显示具有精细纹理的结构，较高的过滤器值将高亮显示过滤图像中具有中等（过滤器1.5-2.0）和粗糙（过滤器2.5）纹理的结构。
基于模型的方法使用复杂的数学模型（如分形分析）表示纹理。分形分析是模式或几何识别的一种形式。分形维数是对表面不规则或粗糙度的测量[13,15]. 因此，分形维数越大，纹理越粗糙。
基于变换的方法，如傅里叶、Gabor和小波变换，在频率或尺度空间中分析纹理。傅里叶变换分析频率内容时没有空间定位，因此不常用。Gabor变换本质上是一种通过引入高斯函数导出的加窗傅里叶变换，它允许频率和空间定位，但受其单滤波器分辨率的限制。小波变换克服了这个问题，它使用多个调谐到不同频率的通道[15] (附录).
纹理分析并不是一项新技术，自1973年应用于射线照片和随后的超声波时，就开始研究医学成像[16–18]. 最近，纹理分析已应用于CT（图,)和MRI，随着PET研究的增加[10,19–31]. 在肿瘤学成像中，纹理分析作为一种潜在的工具，正与越来越多的已发表研究重新融合。纹理分析的一个主要优点是可以从临床图像中最大化信息，而无需额外采集。研究集中在几个领域：可行性、技术优化、验证和潜在的临床应用。本文综述了CT、MRI和PET/CT图像纹理分析的现有证据以及在肿瘤学领域的临床潜力。
应用不同滤光片高亮显示细、中、粗纹理的结肠癌CT增强图像纹理分析
计算机断层图像的纹理分析
虽然CT上可见的许多异质性可能代表光子噪声，这可以掩盖任何潜在的生物异质性，但CT图像的纹理分析已被证明是可行的，可以减少光子噪声的影响，同时增强生物异质性[6,32]. 一些研究将纹理特征与其他成像和生物参数进行了比较（表) [33–35]提供了CT纹理潜在相关性的早期证据。例如，粗纹理特征可能反映CD34定义的潜在血管系统[35]. 然而，这一领域仍需进一步研究。
表1
| 癌症类型 | 调查的特征 | 关联 | 作者，年份 |
|---|
| 食管 | 非对照CT。粗糙纹理均匀性(第页 = −0.754，p＜0.0001） | 运动型多用途汽车意思是 | Ganeshan等人，2012年[33] |
| 熵(第页 = 0.748，第页 = 0.0001) | | |
| 非小细胞肺癌 | 对比增强CT | 运动型多用途汽车最大 | Al-Kadi等人，2008年[12] |
| 分形维数 | | |
| 非小细胞肺癌 | 电脑断层扫瞄 | 运动型多用途汽车最大 | Ganeshan等人，2008年[44] |
| 粗糙的纹理 | | |
| 均匀性(第页 = −0.52,第页 = 0.03) | | |
| 熵(第页 = 0.51,第页 = 0.03) | | |
| 非小细胞肺癌 | 对比增强CT | 组织学：CD34和吡莫硝唑 | Ganeshan等人，2012年[35] |
| 中、粗纹理；标准偏差一(第页 = −0.579,第页 < 0.001) (第页 = 0.591,第页 < 0.001) | | |
迄今为止，已经进行的研究集中在几个领域，在这些领域，将纹理添加到当前方法中可能会改进检测、诊断、表征和反应评估（表) [5, 32–34; 36–43]. 通过突出感兴趣的病变中的某些特征，纹理分析能够改进评估，而不仅仅是放射科医生的直接目视分析。
表2
研究CT纹理分析在诊断、治疗反应评估和作为预后工具中的应用
| 诊断和特征 | 方法 | 研究结果 | 作者，年份 |
|---|
| 诊断 |
| 肺 |
| 肺结节 | 分形分析 | 肺炎/结核瘤组织中的3D分形维数高于癌/错构瘤（p<0.001），腺癌组织中的三维分形维数高于鳞状细胞（p<0.05） | Kido等人，2002年[37] |
| 支气管肺泡癌与非支气管肺泡癌 | 分形分析 | 支气管肺泡癌的分形维数（2.38±0.05/21.6±0.01）高于非支气管肺泡癌的分形维数（2.19±0.05/20.6±0.01）；p<0.0001） | Kido等人，2003年[36] |
| 肺癌 | 分形分析 | III期和IV期癌症的分形维数高于I期（2.046 vs.1.534）。83.8%的IV期肿瘤被归类为侵袭性肿瘤，阈值为1.913 | Al-Kadi等人，2008年[5] |
| 肝脏 |
| 肝脏肿瘤 | 纹理分析 | 恶性（HCC和结直肠癌转移）和良性病变的自协方差函数不同。该诊断系统的敏感性为75.0%，特异性为88.1% | Huang等人，2006年[38] |
| 胃肠道 |
| 大肠癌 | 分形分析 | 结肠癌的分形维数和丰度高于正常肠道：平均值（SD）1.71（0.07）vs.1.61（0.08），丰度7.82（0.62）vs.6.89（0.47）(P（P） ≤ 0.001) | Goh等人，2007年[8] |
| 大肠癌 | 纹理分析 | 转移性淋巴结的分形维数较高 | Cui等人，2011年[39] |
| 大脑 |
| 胶质瘤 | 纹理分析 | 粗纹理熵>5.2的敏感性和特异性分别为76%和82%；均匀度<0.025对高级别肿瘤的敏感性和特异性分别为64%和95% | Skogen等人，2011年[40] |
| 响应评估 |
| 转移性肾细胞癌 | 纹理分析 | 2个TKI周期后，粗糙纹理均匀度≤-2%的百分比变化与更短的进展时间相关 | Goh等人，2011年[41] |
| 预后评估 |
| 结直肠癌患者的肝脏质地，但无已知转移 | 纹理分析 | 粗糙纹理熵与肝脏灌注指数的相关性 (第页 = −0.503978,第页 = 0.007355）和生存(第页 = 0.489642,第页 = 0.009533). 假设的纹理特征可能反映了与微转移相关的血管变化。熵<2.0的患者死亡时的敏感性为100%，特异性为65% | Ganeshan等人，2007年[42] |
| 结直肠癌转移 | 纹理分析 | 纹理比为1.5/2.5和2.0/2.5时的一致性是OS的重要预后因素(第页 < 0.005) | Miles等人，2009年[43] |
| 结直肠癌患者的肝脏质地 | 纹理分析 | 对比剂注射后26～30秒之间的精细纹理熵≤0.0807，突出了结节阳性患者的100%敏感性和71%特异性。结节阴性和阳性患者之间的HPI无显著差异 | Ganeshan等人，2011年[32] |
| 食管癌 | 纹理分析 | PET-CT的非增强CT组件 | Ganeshan等人，2012年[33] |
| 更高阶段肿瘤的异质性更强。粗糙均匀性是OS预后的重要因素(或 = 4.56，95%置信区间1.08–18.37，第页 = 0.039) | |
| 非小细胞肺癌 | 纹理分析 | 粗糙纹理均匀度<0.624是一个不良的预后因素 | Ganeshan等人，2011年[34] |
诊断和表征
一些研究基于良性和恶性病变之间存在纹理差异的假设，应用了各种纹理分析方法来改进病变特征。通常，这些研究发现，与良性病变相比，肿瘤具有更大的异质性和更高的分形维数，这有助于肺部或肝脏病变的计算机辅助诊断（CAD）。例如，Huang等人研究了未增强CT图像的自变异功能在将肝脏病变分为恶性病变（80个病灶）或良性病变（84个病灶）中的作用。二维归一化自方差系数是一种基于统计的纹理特征，用于测量图像中的像素间相关性。作者发现其鉴别良恶性病变的准确率为81.7%，但重叠妨碍了原发性和继发性肿瘤的鉴别[38]. Kido等人尝试在两项独立的研究中使用分形分析对高分辨率CT图像中的肺部小病灶进行分类[36,37]. 在第一项研究中，他们通过比较生物病理性病变中分形维的2D二进制或3D灰度映射，评估了分形分析在区分良性和恶性肺部肿瘤中的应用[37]. 良性错构瘤(n个 = 与支气管癌相比，23）的二维分形维数较小（1.17±0.05）(n个 = 70）（1.23±0.07），组织性肺炎(n个 = 13） （1.22±0.07）和结核瘤(n个 = 11) (1.25 ± 0.07) (第页 < 0.05). 然而，与组织性肺炎（2.29±0.17）和结核瘤（2.25±0.08）相比，癌（2.10±0.11）和错构瘤（2.12±0.06）的三维分形维数较小(第页 < 0.0001). 3D分形维数也能鉴别腺癌(n个 = 61）鳞状细胞癌(n个 = 9）[37]. 在第二项研究中，作者发现支气管肺泡癌(n个 = 30）与非支气管肺泡癌相比具有更大的分形维数(n个 = 40）[36]. Al-Kadi等人比较了动态对比增强CT（洗进/洗出）图像的分形分析。侵袭性/晚期肿瘤的平均分形维数高于非侵袭性/早期肿瘤，区分这两组的准确率为83.3%[5]. Goh等人发现，与正常结肠相比，大肠肿瘤的分形维数和分形丰度更高，平均分形维数和丰度（标准偏差）分别为1.71（0.07）和7.82（0.62），正常结肠的分形维数分别为1.61（0.07,6.89（0.47）(第页 ≤ 0.001）（图。) [8]. Cui等人研究了结直肠癌的220个淋巴结，表明恶性和良性淋巴结的CT纹理特征不同，恶性淋巴结的异质性更大，预测准确率为88%[39]. 在一项包括44名胶质瘤患者的研究中，Skogen等人发现，粗糙纹理熵和均匀性可以区分低级别和高级别肿瘤。熵>5.2的敏感性和特异性分别为76%和82%；均匀度≤0.025对高级别肿瘤的敏感性和特异性分别为64%和95%[40].
动态增强CT（灌注CT）血流参数图(一); 2D图像(b条); 分割和阈值化图像(c（c）)用于分形分析
治疗反应评估
迄今为止，很少有研究评估了纹理分析用于响应评估的潜力（图,,). Goh等人研究了纹理分析在改善酪氨酸激酶抑制剂治疗的肾细胞癌转移反应评估中的潜力。本研究发现，纹理分析比基于大小和/或增强变化的当前反应评估方法（RECIST和改良Choi）更好地预测反应。转移性肾癌TKI治疗两个周期后，纹理特征基线值的百分比变化与测量的进展时间相关。使用ROC分析确定的阈值，过滤值为2.5时，均匀性与基线相比的变化百分比为-2%或更小，均匀性变化大于-2%的组的无病生存率明显更好(第页= 0.008），在两个TKI治疗周期后表现优于标准反应评估[41].
酪氨酸激酶抑制剂两个周期后转移性肾癌纹理特征的变化：基线(左边)和后续治疗(正确的). 治疗后同质性增加
T2W加权核磁共振成像新辅助化疗后乳腺肿瘤纹理的变化。化疗结束后，肿瘤缩小，均质性增加(正确的)
食管癌新辅助化疗后质地特征的变化：基线(一)以及化疗后(b条). 治疗后同质性增加
与临床结果的关系：一种潜在的预后生物标志物？
一些研究评估了纹理分析在改善当前影像的预后信息方面的潜力，并证实了以下假设：肿瘤异质性越大，临床预后越差[33,42–44]. 纹理分析作为后处理工具可以补充从标准成像中获得的预测信息。
Ganeshan等人发现，结直肠癌患者看似正常的肝脏在CT上的粗糙纹理熵与患者生存相关，并推测这可能与微转移形成有关[42]. 作者还调查了结肠转移患者。他们将精细纹理值（过滤器1.0-2.0）归一化为从最粗过滤器（过滤器2.5）获得的相应纹理值，以解释不同级别图像过滤获得的不同纹理特征对整体纹理的贡献。研究发现，周围“正常”肝脏纹理比率为1.5/2.5和2.0/2.5时的均匀性预测了生存率，这可能与与转移相关的血管化和分流差异有关[43]. 同一组患者还评估了结节阴性和阳性非转移性结直肠癌肝脏动态增强CT的纹理。结节阳性和阴性患者之间的均匀性和熵存在显著差异，静脉注射对比剂后26和30秒之间的精细纹理熵最大，与肝脏灌注指数相比，两组之间没有显著差异[32]. 在一项对54例接受PET-CT分期的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究中，PET-CT非增强CT成分的异质性纹理是生存率较差的预测因素；特别是，粗糙质地均匀度小于0.624的患者存活时间不超过2.5年[44]. 同样，在一项对21名接受PET-CT分期的原发性食管癌患者的研究中，晚期肿瘤在过滤值1.5-2.0时表现出更大的异质性。对于异质性更强的肿瘤，尤其是质地均匀度小于0.8477的肿瘤，生存率也较差（比值比=4.45，95%CI 1.08–18.37，第页 = 0.039) [33].
磁共振成像的纹理分析
纹理分析在MRI中也显示出了良好的前景。过去10年的大多数文献都是针对病变检测和病变分类，例如乳腺、大脑、肝脏和前列腺（表) [19–23,26,45–48].
表3
研究MRI纹理分析在诊断、治疗反应评估和作为预后工具中的应用
| 诊断和表征 | 方法 | 研究结果 | 作者，年份 |
|---|
| 诊断 |
| 乳房 |
| 模拟微钙化 | 纹理分析 | 成功实现了局部模糊的自动检测(敏感 = 89 %–94 %;特异性 = 99.7 %―100 %;PPV（购买力平价） = 74 %–100 %;净现值 = 99.9 %–99.9 %) | James等人，2001年[45] |
| 乳腺癌 | 纹理分析 | 纹理分析（二阶统计，例如对比度、和熵、熵）、病变大小、最大增强时间和患者年龄的组合允许诊断准确度为0.92±0.05 | Gibbs等人，2003年[46] |
| 乳房病变 | 纹理分析 | 体积纹理特征（二阶统计）的分类性能明显优于2D分析 | Chen等人，2007年[47] |
| 乳腺癌 | 纹理分析 | 4D纹理分析（使用二阶统计）实现了与人类观察者相当的性能 | Woods等人，2007年[48] |
| 侵袭性小叶和导管乳腺癌 | 纹理分析 | 研究了从GLCM、RLM、自回归模型和小波变换获得的一阶统计量、二阶统计量的使用。尽管GLCM表现更好，但所有参数都能区分健康组织和癌组织。鉴别导管癌和小叶癌的准确性为80%-100%，尤其是复杂性和熵 | Holli等人，2010年[22] |
| 大脑 |
| 神经胶质细胞瘤 | 纹理分析 | 结合DCE-MRI和MRI纹理分析（二阶统计量-GLCM和RLM），可在体内对神经胶质瘤和胶质瘤进行最佳鉴别 | Eliat等人，2012年[19] |
| 脑肿瘤转移酶、脑膜瘤、胶质瘤（II级和III级）、胶质母细胞瘤 | 纹理分析 | 转移瘤已成功与胶质瘤鉴别(精确 = 85 %;敏感 = 87 %;特异性 = 79%）以及低度恶性肿瘤的高级别(精确 = 88 %;敏感 = 85 %;特异性 = 96%）使用Gabor变换纹理分析 | Zacharaki等人，2009年[23] |
| 前列腺 |
| 前列腺癌 | 分形分析 | 分形和多重分形特征的结合在检测癌症方面比经典纹理特征更准确，并且对信号强度变化更鲁棒 | Lopes等人，2011年[21] |
| 前列腺癌 | 分形分析 | 这两种分形分析都为前列腺癌的识别提供了有希望的定量指标，直方图分形维数提供了比纹理分形分析更可靠的诊断（相关系数c（c） = 0.9905与。c（c） = 分别为0.9458） | Lv等人，2009年[49] |
| 肝脏 |
| 肝囊肿和血管瘤 | 纹理分析 | 纹理分析（一阶、二阶统计和小波变换）成功地用于零填充插值3.0-T MR图像上的肝脏局灶性病变分类 | Mayerhoefer等人，2010年[20] |
| 响应评估 |
| 乳房 | 纹理分析 | 从反映病变冲刷特性的参数图中提取的二阶统计量比从第一对比后帧病变区域或从反映病变初始摄取的参数图中提取的纹理特征更好地区分恶性和良性肿瘤。角二阶矩和熵是最有区别的 | Karahaliou等人，2010年[26] |
| 淋巴瘤 | 纹理分析 | 纹理分析[一阶、二阶统计（GLCM和RLM）、自回归模型和小波变换]能够根据治疗后的变化对化疗中的NHL病灶进行分类 | Harrison等人，2009年[27] |
| 肝转移瘤 | 分形分析 | 用分形维数评估肿瘤异质性预测结直肠癌肝转移患者对贝伐单抗和细胞毒性化疗的反应 | O'Connor等人，2011年[28] |
诊断和表征
与CT一样，MRI研究发现良性和恶性病变的纹理特征可能不同，可能有可能导致CAD。在动态对比增强MRI图像和信号增强率图的乳腺2D共生矩阵特征中，3D和4D特征可以区分良性和恶性乳腺病变：4D技术可以实现与人类观察者相似的性能（AUC 0.99）[26,46–48]. Holli等人使用不同的纹理方法研究了浸润性小叶癌（ILC）和浸润性导管癌（IDC）这两种常见但不同类型的乳腺癌之间的纹理差异。在本研究中，ILC和IDC之间的共现矩阵特征存在显著差异，可以区分这两种组织学亚型，并且优于其他纹理方法，包括直方图分析、游程矩阵、自回归模型和小波变换[22].
在大脑中，研究发现包括动态对比增强序列在内的MRI纹理特征可以区分不同类型的肿瘤[19,23]. 在Eliat等人的第一项研究中，将MRI纹理分析添加到动态增强MRI（DCE-MRI）中，能够区分多形性胶质母细胞瘤（GBM）和恶性胶质瘤（MGNT）[19]. 本研究分析了一阶和二阶统计量的使用，包括GLCM和RLM方法。本研究发现，在DCE-MRI的结果中加入二阶统计量，如游程不均匀性、灰度不均匀度、角度二阶矩和熵，在区分MGNT和GBM方面具有100%的阴性预测值、79%的阳性预测值、100%的敏感性和62%的特异性。另一个小组开发了一种计算机辅助分类方法，将常规MRI和灌注MRI纹理分析结合起来，使用Gabor变换及其作为诊断工具的实现[23]. 当该方法应用于102种不同的脑肿瘤时，包括转移瘤(n个 = 24），脑膜瘤(n个 = 4） ，II级胶质瘤(n个 = 22），III级胶质瘤(n个 = 18） 和胶质母细胞瘤(n个 = 34），该方法对胶质瘤转移的鉴别准确率、敏感性和特异性分别为85%、87%和79%，对高级别（III级和IV级）肿瘤和低级别（II级）肿瘤的鉴别准确度、敏感性和特异度分别为88%、85%和96%。
在肝脏中，一项未增强T1和T2加权MRI的探索性研究表明，使用纹理分析对良性囊肿和血管瘤进行分类是可行的，尽管有高达25%的错误分类[20]. 本研究使用一阶和二阶统计量（GLCM和RLM）以及小波变换方法推导纹理参数，然后根据其在区分囊肿和血管瘤时的判别值选择纹理参数，并随后用于计算机辅助分类算法。两项前列腺研究表明，分形特征有可能通过组织学证实区分良性和恶性疾病[21,49]. 例如，Lv等人分别基于盒子计数法和强度分布的直方图分形分析，研究了纹理分形维数（TFD）和直方图分维（HFD）的使用。癌性和非癌性病变的TFD和HFD的平均偏差和标准偏差有显著差异（TFD:2.76±0.11 vs.2.81±0.15，第页 = 0.035; HFD:1.23±0.05 vs.1.42±0.09，对< 0.001）。作者还表明，在一组55名经超声引导活检确诊的患者中，直方图分形维数可以达到ROC曲线下0.96的面积[49].
治疗反应评估
响应评估研究表明，异质性评估是可行的（图)，可增强反应评估，并可预测反应[24,27,28]. Harrison等人证明，19名非霍奇金淋巴瘤患者在治疗期间的MRI纹理外观发生了变化，这些患者在三个时间点进行了T1和T2W MRI成像：分期、第一和第四周期化疗后[27]. Alic等人研究了MRI纹理在预测无法切除的四肢软组织肉瘤孤立肢体灌注后反应中的作用。他们表明，在治疗前的MRI中，有反应的肿瘤显示出高度的一致性，这是一个纹理参数，用于测量高强度体素之间的空间距离[24]. 同样，O'Connor等人在10名接受贝伐单抗和FOLFOX-6化疗的结直肠癌肝转移患者中证明，治疗前DCE-MRI得出的分形测量与肿瘤反应相关[28].
正电子发射断层成像（PET）的纹理分析
目前，只有少数研究探讨了PET纹理分析的潜力。这些研究侧重于预测放疗计划的结果和潜力。
结果预测
迄今为止，已经发表了三项研究。Eary等人表明，通过使用异质性变量（HET）的新方法评估图像异质性是一种有效的预测肉瘤患者的方法，该异质性变量定义为体素水平FDG摄取与“理想”椭球形upake模式相比的变异百分比。异质性增加6.5%与死亡风险增加65%相关，高级别疾病患者的风险更高[50]. El Naqa等人证明，各种一级和二级统计纹理特征在预测头部和颈部的结果方面是有用的(n个 = 9） 和宫颈癌(n个 = 14). 作者将各种一阶和二阶统计（能量、对比度、局部均匀性和熵）与指示肿瘤形状的特征结合在一个线性回归模型中，以预测放化疗的治疗反应。这些方法在宫颈和头颈队列中的AUC分别为0.76和1.0[30]. Tixier等人研究了其在41例经放化疗治疗的食管癌患者中的临床应用，表明基线FDG PET纹理是一个敏感的预测标记。他们发现局部（即熵和同质性）和区域（即大小和强度变化）纹理参数在识别化学辐射后无应答者的应答者方面表现优于标准SUV测量。SUVmax的敏感性、特异性和AUC分别为53%、73%和0.59，而识别应答者的局部同质性分别为73%、88%和0.89[31].
放射治疗规划的潜力
Yu等人评估了FDG PET-CT联合配准图像中的一阶、二阶和高阶统计量是否能够区分正常和异常节点，以帮助放射治疗目标规划。PET图像中发现异常结节比正常组织更异质，有趣的是，CT图像中异常结节具有更高的均匀性[51]. 可能是基于非穿透增强CT扫描的纹理分析的准确性低于PET纹理，或者在将异常组织与正常组织进行比较时，CT和PET纹理确实存在真正的差异。然而，作者发现PET和CT纹理的组合，特别是二阶和高阶统计量，具有更高的鉴别能力。该小组随后根据最初研究的结果开发了一个自动放射治疗体积描绘软件（“COMPASS”）。他们通过将其与三种PET分割方法（阈值SUV值为2.5、阈值50%最大强度和信号/背景比）以及三位独立放射肿瘤学家对肿瘤体积的描绘进行比较，研究了其在10名头颈癌患者中的应用。这项研究发现，与PET分割相比，基于纹理的自动分割与肿瘤学家的肿瘤描绘相关性更好[52].
纹理分析临床实施的技术挑战
虽然到目前为止的研究已经显示出临床前景，但仍有技术考虑因素需要考虑，特别是图像采集、图像质量、纹理方法和软件平台对参数值的影响、采集协调的需要以及临床应用的标准化分析方法[5,12,32,53–56]. 每种方法都给纹理分析带来了不同的挑战。使用PET时，图像的空间分辨率低于CT或MRI。尽管对符合此分析的病变大小没有特定限制，但小肿瘤，如低于PET扫描空间分辨率的淋巴结，可能不适合此技术。与CT或PET相比，MRI、扫描仪和序列采集参数对信号强度和异质性量化的非线性影响更大，因此需要严格的质量控制和物理输入。
迄今为止，许多研究都集中在一个有限的肿瘤区域，例如最大的横截面积，而不是整个肿瘤体积。与有限区域相比，肿瘤内异质性在整个肿瘤中可能更大；因此，这可能会削弱纹理分析的诊断和预测价值。随着肿瘤周围感兴趣区域的划定，这有可能引入观察者间和观察者内的变异性。如果使用标准化的自动ROI传播，像素值分析中可能会包括非肿瘤区域，这可能会混淆所获得的结果。
然而，这种方法上的差异对临床结果的潜在影响在很大程度上尚未探索。目前，尽管一些研究已经开始解决与图像采集和图像质量相关的问题，以及它们对纹理分析的影响，但纹理分析的再现性尚未得到广泛的确立[32,53–56]. 例如，Sanghera等人证明，单个阅读器间隔24小时进行的两次扫描的分形分析再现性良好，2D分形维数和分形丰度的平均差值（95%的一致性极限）分别为-0.024（-0.212至0.372）和-0.355（-0.869至1.579），3D分形维数和分形丰度分别为-0.024（−0.307至0.355）和-0.043（−1.154至1.239）[9]. 观察者之间也观察到良好的可变性，2D和3D分形维数的平均差值分别为0.030（95%的一致限值−0.143至0.204）和−0.073（−0.823至0.676），2D与3D分形丰度的平均差值为−0.043（−0.139至0.052）。对于重复成像的治疗评估，可能适合使用相同的扫描仪和采集参数以确保一致性。同样，如果使用对比度增强图像，对比剂的给药应一致，以最小化与对比剂给药或剂量差异相关的灰度强度变化。使用“纹理模型”还可以在多中心设置内校准成像系统。这方面还需要进一步的工作。
纹理分析在常规临床工作流程中的实现仍然是一个挑战。虽然患者不需要进行任何额外的成像，因为纹理分析是一个可以在现有DICOM格式图像上执行的后处理步骤，但目前，此类分析和软件仍作为研究工具，几乎没有商业可用的选项。
结论
尽管纹理分析并不是一项新技术，但在过去10年里，人们对肿瘤异质性的评估重新产生了兴趣，尤其是对CT、MRI和PET的评估，尽管研究相对较少。尽管如此，它在肿瘤诊断和表征、反应评估以及作为预测性生物标记物方面显示出了前景，这应该在更大的前瞻性研究中进一步探索。纹理分析最大化了从当前标准图像中获得的信息，并可以在临床工作流程中实现。随着对其应用的进一步完善和直接标准化，这项技术有潜力在未来发展成为一种有价值的肿瘤成像临床工具。
致谢
B.Ganeshan对肿瘤纹理分析软件（'TexRAD'）有商业兴趣。作者感谢卫生部通过国家卫生研究院生物医学研究中心向盖伊和圣托马斯NHS基金会信托基金会提供的资助，该基金会与伦敦国王学院和英国国王学院医院NHS基金信托基金会合作。
利益冲突
Balaji Ganeshan博士对肿瘤纹理分析软件（'TexRAD'）有商业兴趣。
基金
作者感谢卫生部通过国家卫生研究院生物医学研究中心向盖伊和圣托马斯NHS基金会信托基金会提供的资助，该基金会与伦敦国王学院和英国国王学院医院NHS基金信托基金会合作。
开放式访问
本文是根据知识共享署名许可证的条款分发的，该许可证允许在任何媒体上使用、分发和复制，前提是原创作者和来源得到了认可。
附录
基于统计的方法在CT图像中的应用
最近出版物中使用的一种方法是应用拉普拉斯高斯（LoG）带通滤波器来突出和增强精细纹理和粗糙纹理之间的不同空间尺度（滤波器值=1.0到2.5）[1].
二维（2D）高斯分布G公司由以下公式给出：
哪里x个,年是图像矩阵的空间坐标，σ是高斯分布的标准偏差。
二维高斯分布有效地模糊了图像，消除了比高斯sigma小得多的所有结构。这种分布具有理想的特征，即在空间域和频率域中平滑且局部化，因此不太可能对原始图像进行任何更改。高斯分布仅高亮显示特定比例的纹理特征。精细尺度（<4像素）增强实质，而中粗尺度（6-12像素）增强底层血管。
使用拉普拉斯算子的原因2)这是一种低阶方向相关（各向同性）微分算子，固有的计算负担较小，可用于检测与滤波器过零点对应的图像强度变化2 G公司是高斯滤波器的拉普拉斯滤波器，是一种圆对称的墨西哥人帽形滤波器，其在二维空间域中的分布由下式给出
根据此圆对称滤波器在不同滤波器值下的数学表达式，可以计算表示此滤波器中直径相反的过零点之间宽度的像素数。通过计算沿x个和年指示。滤波器值越低，空间域中的滤波器宽度越小，频域中滤波器的通带区域越大，在空间域中突出显示滤波图像中的精细细节或特征。类似地，在空间域中，较高的滤波器值允许在滤波图像中突出显示粗略特征。
过滤可以在空间域或频域进行。在空间域中，滤波器掩模与图像进行卷积，这涉及到密集的计算。在频域中使用滤波器更有效，因为滤波器掩模和空间域中图像的卷积相当于滤波器掩模与频域中图像的傅里叶变换的乘积。滤波光谱的傅里叶逆变换在空间域中给出了最终的滤波图像。此外，当在频域中使用时，这种滤波操作的精度得到了提高，因为滤波器卷积产生的量化误差，特别是对于空间域中的小σ值，会使图像失真。
过滤后的CT纹理量化通常针对特定的感兴趣区域（例如，最大肿瘤横截面积）或整个肿瘤进行。阈值可以应用于原始CT图像。对于直肠或肺部肿瘤，这可能是通过从分析中删除衰减值低于−50 HU的任何像素来排除周围空气。相同的ROI或VOI适用于所有过滤器尺度。
从直方图分析中得出的典型参数包括像素分布直方图的峰度、偏度和标准偏差、平均灰度强度、熵和均匀性。峰度（或像素分布的大小）、偏度（或象素分布的偏度）和像素分布的标准偏差描述了直方图的形状，代表病灶内的峰值、不对称和灰度变化。熵是纹理不规则性的度量，而均匀性反映了肿瘤内灰度的分布。
较高的熵、较低的均匀度、较高的标准差、较高的峰度和正偏度被认为代表异质性增加和预后较差[2–4].
其中：
是内的平均值R（右）,R（右）是图像中的ROIa（x，y）,n个是像素总数R（右）,我是像素值（介于我=1至k个)英寸R（右）、和第（I）页是该像素值发生的概率。
自相关模型
自相关系数表示图像中的像素间相关性。将该系数修改为平均值版本，以生成具有不同亮度但相似纹理的类似自相关特征，称为自方差系数[5]. 像素之间的自方差系数(i、 j个)和像素(我+ ∆m、 j个 + ∆n个)在大小为的图像中M（M）x个N个由以下公式给出：
其中-（f）是的平均值（f）(x、 年).
基于模型的方法在CT图像中的应用
分形分析
分形分析提供了一种评估结构几何形状的方法。分形测度，如分形维数（物体如何填满空间的测度）、分形丰度（填满空间体积的测度）和空隙度（物体内部结构异质性的测度），揭示了肿瘤血管系统空间模式的不同方面，提供了对其空间异质性的测量。分形维数和分形丰度可以使用2D正方形和3D立方体（盒子计数法）计算，所有可能的盒子开始位置都有多重网格偏移，基于以下方程式：
其中L是盒子尺寸，NL（左）是覆盖被研究对象所需的L大小盒子的数量，D是分形维数。通过绘制N的对数对数图L（左）相对于L，分形维数（FD）可以从斜率中获得，分形丰度（FA）或对数K可以从曲线直线部分的y截距中获得[6]. 2D和3D技术已经通过使用已知分形维数的简单和复杂结构进行了验证，例如Sierpinski垫片和地毯经过多次迭代，并且证明是可重复的[7].
可使用由以下等式定义的2D和修改的3D滑动盒方法推导间隙：
式中，∧表示空隙，r表示盒子大小，s表示盒子大小内的占用站点数，Q是概率分布（表示盒子大小r的占用站点总数相对于盒子大小r总数的频率分布）[8].
基于变换的方法在CT图像中的应用
2D图像中的像素模式在图像的特定空间尺度中具有独特的频率模式[9,10]. 如果灰度值变化很快，则认为其具有较高的空间频率。如果灰度值变化缓慢，以致图像中的变化很小，则认为图像具有较低的空间频率。这取决于用于分析图像的比例。例如，如果使用大比例尺，与较大的变化和较小比例尺看到的细节相比，观察到的变化较小。
傅里叶变换
傅里叶变换在全局频率成分分析中很有用，但没有时间/空间局部化[11]. 一维信号的窗口傅里叶变换f（x）由以下公式给出：
Gabor变换
Gabor变换通过将时间相关元素与高斯函数（即窗函数）相乘，将其引入傅里叶分析w（x）变为高斯][12]. Gabor变换的时频分辨率在整个时频平面上是固定的[12]. Gabor输出也是非正交的；因此，合成的纹理特征可能具有显著的相关性[13].
小波变换
多分辨率分析（如小波变换）使用多个调谐到不同频率的通道（即窗口函数不同）。小波变换是由Mallat首先引入的[14]. 它通过使用空间定向的频率滤波器分解图像，但需要大量计算。小波被视为一系列函数，这些函数是由一个称为“母小波”Ψ（t）的单一函数的平移和伸缩得到的。小波的定义如下：
哪里一是缩放参数并测量压缩程度，以及b条是指示小波的时间位置的平移参数。如果一←<1表示母小波的压缩版本，频率较高，则│一│ > 1对应于较低的频率[15].
表4。统计纹理特征的定义
| 统计顺序 | 纹理特征 | 定义 |
|---|
| 一阶统计 | 平均灰度强度 | 平均像素值，即区域的强度/亮度 |
| 标准偏差 | 平均灰度值的变化 |
| 如果图像同质，则SD较小 |
| 均匀性 | 灰度分布的均匀性 |
| 熵 | 灰度分布的不规则性 |
| 峭度 | 直方图的平坦度 |
| 偏斜（Skewness） | 直方图不对称 |
| 二阶统计 | 局部熵 | 测量图像中的随机性 |
| 熵越大表示随机性越大 |
| 局部同质性 | 测量矩阵（GLCM）中灰度值分布与GLCM对角线的接近程度 |
| 角二阶矩（ASM）/能量 | 测量图像中的同质性。值越大，表示矩阵中灰度值的一致性越高 |
| 差异性 | 矩阵中每个元素的差异度量 |
| 相关性 | 测量灰度线性相关性 |
| 高阶统计 | 粗糙度 | 测量边缘密度 |
| 纹理越细，边缘密度越高 |
| 忙碌 | 测量灰度变化的空间速率 |
| 对比度 | 矩阵的差分矩，测量矩阵值的局部变化和扩散 |
| 高对比度表明局部变化较大，即异质性更强 |
| 复杂性 | 测量图像中的信息量（灰度强度、锐利边缘的数量） |
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