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Exp Gerontal公司。作者手稿；PMC 2012年7月30日发布。
以最终编辑形式发布为：
Exp Gerontal公司。2011年2月至次年3月；46(2-3): 108–111.
2010年9月17日在线发布。 doi（操作界面）：2016年10月10日/j.exger.2010.08.020
预防性维修识别码：项目经理3408075
NIHMSID公司：尼姆斯248254
PMID：20851173

生长激素、胰岛素与衰老：内分泌缺陷的益处

安德烈·巴特克，博士。
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

通过自发或实验诱导的突变，干扰脂肪组织中生长激素（GH）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）或胰岛素的生物合成或作用，可以提高小鼠的寿命。GH抵抗和GH缺乏（以及促甲状腺素和催乳素）对衰老和寿命的影响是这些突变中最显著和最确定的。将这些内分泌缺陷与延缓衰老和延长寿命联系在一起的潜在机制包括应激抵抗力增加、胰岛素和哺乳动物雷帕霉素（mTOR）信号靶点的改变以及代谢调节。

从长寿小鼠突变体的极端表型推断出的生理关系似乎广泛适用，包括遗传正常（“野生型”）小鼠和其他哺乳动物物种。生长激素在控制人类衰老中的作用仍在激烈争论中，但最近的数据表明，生长激素信号减少可防止癌症和其他与年龄相关的疾病，并可能促进老年生存。

关键词：长寿、癌症、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、矮小小鼠

介绍

过去二十年来，从酵母到哺乳动物，胰岛素/胰岛素样生长因子信号传导（IIS）在控制生物体衰老中的重要作用已被充分记录，这是衰老研究中最令人兴奋的最新发现之一。在实验室小鼠群体中，生长激素（GH）受体或GH（单独或与其他垂体激素一起）的缺失会对循环IGF-1和胰岛素产生二次抑制，显著延长中位和最大寿命，并有许多延缓和/或减缓衰老的迹象。直接靶向IGF-1信号也可以延长寿命，尽管其影响通常小于GH缺乏或抵抗的影响，并且通常仅限于女性。此外，脂肪组织中胰岛素受体的缺失会延长小鼠的寿命。我们和其他人已经综述了这些长寿小鼠突变体的起源和表型特征(Bartke 2006年;Russell&Kahn，2007年)本文将不再讨论。相反，我们将关注两个问题：

  1. 内分泌系统的严重缺陷如何在“健康寿命”和生存方面产生益处？和
  2. 突变小鼠的哪项发现适用于正常动物和其他物种，包括我们自己的物种？

GH缺乏和GH抵抗小鼠延长寿命的初步机制

垂体功能低下的Snell侏儒和Ames侏儒小鼠，以及GH受体缺陷的“Laron侏儒”小鼠，在高龄时仍保持健康，并且寿命持续比正常的同胞长，这一意外且事实上是反直觉的证明促使人们对可能解释这些关联的机制进行了深入研究。迄今为止获得的结果表明，涉及多种可能的相互作用机制(图1).

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在突变小鼠中，生长激素（GH）信号减少与寿命延长相关的机制以及这些机制之间的一些已知相互作用。文本中的细节和参考。IGF-1=胰岛素样生长因子1；mTOR=雷帕霉素的哺乳动物靶点。

增强抗压性

在秀丽隐杆线虫和果蝇属对氧化应激的抵抗力特别重要，因为氧化损伤被普遍认为是跨分类群衰老的一种非常重要的可能也是关键的机制。与来自相同品系正常动物的成纤维细胞相比，来自长寿斯奈尔侏儒、艾姆斯侏儒和GHRKO小鼠的培养成纤维细胞对各种氧化、细胞毒性和代谢应激具有更强的抵抗力(Harper等人，2006年). 这些细胞抗应激能力的增强与应激激活蛋白激酶ERK1和2磷酸化的降低以及应激对某些ERK依赖性即刻早期基因表达的增强作用有关(Sun等人，2009年).

重要的是，在艾姆斯矮小小鼠中，成纤维细胞对百草枯诱导的氧化应激的抵抗力增加与对这种毒素的抵抗力增强有关体内(Bokov等人，2009年). 奇怪的是，百草枯抗性体内在GHRKO小鼠中没有增强（事实上，雄性更易受感染），尽管来自这些动物的皮肤成纤维细胞对百草枯具有耐药性在体外(Harper等人，2006年).

在艾姆斯矮小小鼠中，不同器官中DNA和其他细胞成分的氧化损伤减少。这种对氧化损伤的保护作用与活性氧（ROS）生成的减少有关(布朗堡2006)抗氧化酶活性增加，包括过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶(布朗堡2006)改变了蛋氨酸和谷胱甘肽的代谢(Brown-Borg等人，2005年). Ames侏儒小鼠抗氧化防御机制增强可能是由于GH缺乏所致，因为在过度表达GH的转基因小鼠和暴露于GH或IGF-1的肝细胞中检测到相反的变化在体外(布朗堡2006). 然而，GHRKO小鼠抗氧化防御能力的增强不太一致，也不太明显，与正常动物的差异通常具有器官和/或年龄特异性(Hauck等人，2002年). 在GH相关突变体抗应激能力增强的背景下，Ames侏儒小鼠海马脑片对β-淀粉样蛋白有害影响的抵抗力增强是有趣的(Schrag等人，2008年).

IGF-1和mTOR信号减少

正如从GH对IGF-1表达的影响以及IGF-1作为许多（尽管不是全部）GH作用的介质的作用所预期的那样，在GH缺乏和GH抗性小鼠中，IGF-1的循环水平都被显著抑制。这主要是由于肝脏中IGF-1的表达减少。IGF-1在其他一些器官中的表达要么被保留，要么被部分抑制。很容易将这些长寿突变体中认知功能的长期维持联系起来(金尼2001)IGF-1在大脑中的正常表达，尤其是海马体，年轻人的IGF-1表达水平实际上超过了正常动物的表达水平(Sun等人，2005年).

同样，GHRKO小鼠心脏IGF-1表达的保留和IGF-1受体表达的增强(Masternak等人，2006年)可能有助于延长它们的寿命。可以假设，循环中IGF-1水平的降低有助于降低垂体功能低下和GH耐药小鼠致命肿瘤的发病率和延迟发病（Ikeno等人，2003年；2009年；Alderman等人，2009年). IGF-1的增殖和抗凋亡作用以及由此产生的体细胞生长与癌症有关在体外以及流行病学研究，包括最近一份将IGF-1水平与老年男性癌症死亡率相关的报告（Major 2010）。

雷帕霉素（mTOR）信号的哺乳动物靶点在艾姆斯侏儒（Sharpe）的肝脏中减少&Bartke，2005年)以及GHRKO小鼠的骨骼肌(Bonkowski等人，2006年). 这可能是由于蛋白质合成减少导致细胞尺寸减小的原因，也很可能是延缓衰老和延长寿命的原因。通过药物抑制mTOR可显著延长小鼠的寿命(Harrison等人，2009年)或通过删除mTOR依赖性S6激酶(Selman等人，2009年). GH作用的缺失和mTOR信号的减少，以及脂肪因子谱从促炎性转向抗炎性，被认为是长寿侏儒小鼠胰岛素敏感性增强的原因（详见下一节）。

胰岛素敏感性增强

胰岛素水平降低和胰岛素敏感性增强并存是艾姆斯侏儒、斯内尔侏儒和GHRKO小鼠最显著的内分泌特征之一(Bartke 2006年). 艾姆斯侏儒症和Ghr缺失与热量限制（CR）相互作用的研究揭示了胰岛素敏感性（通过胰岛素耐受性试验测定）的变化与寿命之间的明确对应关系(Bonkowski等人，2006年;2009;Masternak等人，2009年). 这些研究还可以确定与胰岛素信号通路相关的基因表达的变化，这些变化伴随着GH受体缺失或CR引起的寿命变化(Bonkowski等人，2009年).

GH缺乏和GH抵抗小鼠的胰岛素敏感性增强与GH的抗胰岛素作用相一致，这可能是因为GH降低了血浆中肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和脂质水平，增加了血浆脂联素水平，减少了mTOR信号。许多这些因素集中于胰岛素受体底物1（IRS-1）的位点特异性抑制性磷酸化的控制(Bonkowski等人，2009年). 胰岛素水平降低和胰岛素敏感性增强对衰老和生存的益处可以从相反变化的有害影响中推断出来，即代谢综合征和糖尿病前期状态下的高胰岛素血症和胰岛素抵抗。

代谢调节和其他机制

有大量证据表明，代谢率以及线粒体的生物发生和功能（包括效率、解偶联和活性氧生成）与衰老和寿命有关，但具体的因果关系难以确定。在标准室温（约22°C）下，单独饲养的Ames侏儒和GHRKO小鼠每克体重的耗氧量明显高于来自相同菌株的正常（野生型）动物(Westbrook等人，2009年). 这些差异在禁食和喂食的动物中都很明显，但由于突变动物和正常动物在体重：体表比率和身体组成方面的主要差异，很难确定它们可能在多大程度上存在差异。常用的估计代谢体重的方法并不是为体重减轻与肥胖增加相关的动物设计的。在热中性条件下测量耗氧量将有助于解释这些发现。

艾姆斯侏儒小鼠和GHRKO小鼠的呼吸商均降低，表明对脂类（相对于碳水化合物）作为代谢燃料的依赖性增加(Westbrook等人，2009年). 这些发现与这些动物中脂肪酸β氧化增加的各种指数相对应(Al-Regaiy等人，2005年;Brooks等人，2007年)有趣的是，将它们与脂肪燃烧增加与长寿相关的证据联系起来秀丽线虫(Wang等人，2008). 在Snell侏儒小鼠中，进食和禁食期间内源性葡萄糖生成减少(Brooks等人，2007年;Alderman等人，2009年). 这可能是由于脂联素抑制糖异生和糖原分解所致(Brooks等人，2007年)这也与胰岛素敏感性增强相一致。Snell侏儒小鼠葡萄糖生成和利用率降低可能解释了这些动物对癌症的抵抗力(Alderman等人，2009年).

Snell侏儒、Ames侏儒和GHRKO小鼠的体温降低(Hunter等人，1999年;Hauck等人，2002年)尽管单位体重的食物摄入量和耗氧量增加。体温降低可能有助于延长寿命(Conti等人，2006年).

与一个或多个GH信号相关突变小鼠延长寿命相关的其他机制包括改善外源性物质的解毒和基因组维护，如降低促炎细胞因子水平、降低p38 MAPK应激通路活性、改善心脏保护、，各种微小RNA物种的表达增加，在Snell和Ames侏儒小鼠中，也存在与这些动物GH缺乏症相关的严重甲状腺功能减退。对这些机制的详细讨论超出了本文的范围。

GH相关突变体研究的结论可以外推到正常动物身上吗？

垂体功能低下和GH抵抗小鼠的延长寿命意味着GH生理水平的正常活动对延长生存期并不理想，必须在衰老和寿命方面付出巨大的“代价”。荷尔蒙的正常水平和行为在某种程度上是“有害的”这一结论是违反直觉的，可能很难接受，但这一结论得到了理论/进化观点和实验结果的支持。首先，进化注重生殖的成功，而不是寿命；因此，生长迅速、性成熟早和高生育率（GH和IGF-1促进的三种表型）受到青睐并不奇怪，无论对晚年发病的易感性和长期生存机会有何影响。其次，从长寿突变小鼠的极端表型推断出的激素信号与衰老之间的一些关系已被证明适用于正常动物。在许多不同品系小鼠的比较中，以及在基因异质性群体中单个动物的比较中发现，成年体长（GH/IGF-1作用的生物标记物）与寿命呈负相关(Rollo 2002年;Miller等人，2002年). 袁和他的同事最近报告说，在对31种近交系小鼠进行的比较中，血浆IGF-1水平与中位寿命呈负相关(Yuan等人，2009年).

成年体型与寿命的负相关适用于其他物种，包括老鼠、家狗、马，也可能是人类(2007年萨马拉斯;Rollo 2002年)，尽管人类身高与寿命的关系仍然存在争议。肢端肥大症和巨人症综合征的病理性GH过量导致预期寿命降低，在许多大规模人群研究中，身高已被确定为癌症风险。最近的一项研究报告了血浆IGF-1水平与老年男性癌症死亡率的相关性（Major等人，2010年）。然而，GH缺乏或抵抗对人类寿命的影响尚不清楚，当然不包括与具有相应突变和内分泌综合征的小鼠相比的寿命延长。患有这些遗传性内分泌综合征的患者无法正常生长，被认为患心血管疾病的风险增加，并从GH或IGF-1治疗中受益匪浅。

令人惊讶的是，最近的数据表明，缺乏生长激素作用也会产生一些保护作用。虽然GH缺乏或抵抗会导致肥胖增加，但脂质状况被认为会增加患心血管疾病和糖耐量不足的风险，最近的研究发现，患有这些疾病的人不仅没有癌症(Shevah&Laron，2007年; V.Longo，个人交流），但也意外地防止了动脉粥样硬化和糖尿病（V.Long，个人交流，Oliveira等人，2007年). 此外，生长激素信号减少和亚临床甲状腺功能减退与老年女性死亡率降低和超长存活率增加有关(van Heemst等人，2005年;Gussekloo等人，2006年;Atzmon等人，2009年).

有趣的是，为什么相同的生长激素信号缺陷对小鼠和人类的寿命没有同样的影响。一个可能的原因是，抑制循环IGF-1水平对小鼠寿命的影响以及由此产生的癌症保护作用更大，因为癌症是大多数实验小鼠最常见的死亡原因，而大多数人死于其他原因。另一种可能性与任何“干预”（包括内分泌功能的改变）对生命史存在重大差异的物种的寿命产生影响的可能性可能存在很大差异有关。对寿命与体重的对比分析表明，老鼠天生是短命物种，而人类则异常长寿。短寿命物种成熟较早，迅速产生大量后代（每个后代的亲本投资相对较少），因此，尽管与捕食和其他环境因素有关的死亡率很高，但可以确保物种的生存。促生长信号可能通过促进生长、青春期和繁殖力，在维持这种生活史和生殖策略方面发挥重要作用。反过来，这可能导致早期衰老和癌症易感性方面的更大“成本”，从而为小鼠GH抵抗和GH缺乏的明显延长寿命效应以及人类相同内分泌综合征的更微妙保护效应提供了一个可信的解释。希望未来的工作和新的动物模型能够确定衰老与合成代谢激素（包括GH、IGF-1和胰岛素）在不同器官和细胞类型以及生命史不同阶段的特定影响之间的联系机制。

致谢

作者实验室的工作得到了NIA、Ellison医学基金会、Glenn生物医学研究基金会和SIU老年研究计划的支持。对于因疏忽大意或篇幅有限而未提及与本主题相关的工作的人，我们深表歉意。

脚注

出版商免责声明：这是一份未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受出版。作为对客户的服务，我们正在提供这份早期版本的手稿。手稿在以最终可引用的形式出版之前，将经过编辑、排版和校对结果证明。请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，适用于该期刊的所有法律免责声明均适用。

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