胰腺发育生物学的解构

摘要

1.简介

在过去的二十年里，我们对胰腺发育生物学的理解有了巨大的增长（参见Pictet等人，1972年和1995年宽松历史背景）。分子胚胎学、细胞谱系分析、遗传网络和信号通路分析以及表观遗传学等现代方法的精辟应用，推动了这一领域的巨大发展，这些领域在最近的评论和专著中得到了有力的评估(Oliver-Krasinski和Stoffers 2008;Gittes 2009年;潘和赖特2011). 最近也有越来越多的不可避免的证据表明，胰腺细胞在命运决定上具有灵活性，这些细胞曾被认为是“终末分化的”，包括非β细胞转化为类似β细胞的命运(2010年普里和希布罗克). 在内脏器官中，胰腺的发育生物学已成为人们最了解的领域之一，尽管仍有许多尚待发现，特别是在人类胰腺发育方面(McKnight等人，2010年). 胰腺疾病的破坏性，主要是内分泌紊乱（如糖尿病）和外分泌紊乱（如胰腺癌和胰腺炎），在一定程度上推动了这一努力。我们认为，胰腺发育的一个更完整的图景已经出现，例如，通过考虑非β细胞、非胰岛细胞和非上皮胰腺细胞群的发育生物学，可以深入了解胰岛β细胞生物学等适时学科。

在这里，我们回顾了胰腺发育生物学的基本方面，同时重点分析了值得关注的新兴领域。这包括胰腺外分泌细胞、胰岛α细胞、β细胞和β细胞成熟的胎儿发育，重点是细胞器的发育。胰腺发育的其他方面，包括明确的内胚层发育、早期胰腺诱导、胰岛细胞分化的遗传学、胰岛β细胞增殖的内源性和外源性调节因子，以及斑马鱼等非哺乳动物系统中的胰腺发育，在别处都有专门的综述(Heit等人，2006b;Zaret和Grompe 2008;金克尔和普林斯2009;2010年震颤;西摩和桑德2011). 在这里，我们重点研究啮齿动物，主要是小鼠，这是我们了解胰腺发育生物学的主要基础。

2.胰腺发育的启动

小鼠胰腺的发育在操作上分为三个主要阶段：胚胎期（E）9.5至E12.5的初级过渡期，胚胎期（E12.5）至出生的次级过渡期，以及出生后至断奶期（与青春期的开始同时）。在初级过渡期，胰腺发育开始于内胚层增厚、胰腺祖细胞增殖以及分别在E9.5和E9.75时胰腺背侧和腹侧芽外翻（图1)（参见评论Jorgensen等人，2007年;Zaret和Grompe 2008). 在芽外翻过程中，短暂的上皮分层导致微腔的形成，这些微腔随后结合并形成具有胰腺形态特征的连续管状结构（图2和图3图1) (Villasenor等人，2010年). 尽管小管形成的分子和细胞过程需要进一步阐明，但Semb及其同事的优雅研究表明，Rho-GTPase家族成员Cdc42可能有助于建立小管，因为在缺乏Cdc42的情况下，管腔无法聚结为管状结构(Kesavan等人，2009年). Cdc42如何协调小管形成以及其他有助于小管形成和微腔形成的因素，是一个活跃而激动人心的研究领域。

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图1。

胰腺形态发生和发育调节。小鼠胰腺发育的特征是从胚胎期（E）9.5天到E12.5天的“初级过渡”和从E13天到出生的“次级过渡”。(面板1)胰腺萌芽和胰腺增生发生在大约E9.5，在该阶段的上皮细胞亚群表达胰腺特异性转录因子1a(Ptf1a），胰腺和十二指肠同源盒1（Pdx1），sry-box 9（Sox9），cMyc公司和其他转录因子。(面板2)上皮细胞增殖导致E11处形成微腔（空白空间）。间充质细胞（棕色交叉阴影）覆盖在发育中的胰腺芽上，分泌多种生长和分化因子（见正文）。在E13之前，Cdc42影响微管的聚合和连续支管的形成。(面板3)与肾小管生成同时，多能“尖端”和双能“躯干”结构域建立。多能Ptf1a⁺尖端祖细胞产生腺泡、导管和内分泌细胞，而双能祖细胞Nkx6同源盒（Nkx6⁺)树干祖细胞产生导管和内分泌细胞。(面板4)在E13后和二级转变期间，胰腺分支、细胞分化、腺泡细胞扩张和胰岛形成驱动胰腺形态发生。胰岛代表内分泌细胞簇。在这个阶段，“尖端”结构域将衍生腺泡细胞，而“主干”结构域将衍生导管和内分泌细胞。

胰腺祖细胞的规格和模式与小管生成一致，导致形成双能柄或“躯干”结构域和多能“尖端”结构域（图1). 位于分支顶端或最远端的细胞被认为包括产生内分泌和外分泌细胞的多能干祖细胞（MPC），而位于树干的细胞后代产生导管和内分泌细胞（图1). 初级转换后，尖端祖细胞失去多向性，在E13左右成为前叶细胞（图1; 另请参阅以下部分）。细胞-细胞相互作用和非胰腺组织（如间充质和血管）发出的外源性信号错综复杂地协调了细胞-脂肪规范和胰腺形态发生(2010年普里和希布罗克;Magenheim等人，2011年). 细胞命运规范中转录和染色质调节的外源信号和细胞内在机制的协调是一个深入探索的领域（例如，参见Xu等人，2011年).

3.外源性胰腺发育

外分泌区占胰腺质量的近95%，由两种主要细胞类型组成：腺泡细胞和导管细胞。腺泡分泌消化酶，如淀粉酶，通过导管细胞的分支网络进入十二指肠。腺泡和导管细胞的发育与小管形成和分支形态发生交织在一起(Hick等人，2009年;Kesavan等人，2009年;Villasenor等人，2010年)，但细胞相互作用和协调形态发生与腺泡和导管细胞-脂肪规范的机制尚不清楚。在这里，我们关注影响腺泡细胞-脂肪谱系分配和导管细胞生物学的转录级联(麦克唐纳等人，2010年).

3.1. Acinar规范

Acinar细胞来源于表达Ptf1a公司，一种基本的螺旋-环-螺旋（bHLH）转录因子，最初在胰腺祖细胞中表达，后来在腺泡中保持(Krapp等人，1998年;Kawaguchi等人，2002年;Hald等人，2008年). 缺少Ptf1a公司结果腺泡细胞形成失败。最近对斑马鱼的研究表明Ptf1a公司表达允许内分泌分配，而增加Ptf1a公司胰腺祖细胞的表达决定了腺泡的命运(Zhou等人，2007年;Dong等人，2008年;Hesselson等人，2011年). 因此，Ptf1a公司根据其表达水平或活动，可能具有双重作用。允许时间和条件的小鼠Ptf1a公司失活或表达应进一步了解腺泡细胞的规格和发育，并确定Ptf1a公司表达可以调节多能祖细胞的命运。

研究人员Schaffer等人（2010年）表明Ptf1a和Nkx6转录因子之间的相互作用有助于腺泡细胞的发育分配。研究人员认为，在E14之前的MPC中，Ptf1a和Nkx6之间的相互抑制作用在能力窗口期间起作用。在这个模型中，Ptf1a抑制Nkx6毫米表达促进腺泡发育，而Nkx6因子如Nkx6.1或Nkx6.2抑制Ptf1a公司促进导管或内分泌发育的表达(图2A） ●●●●。因为内分泌和导管细胞存在于Nkx6.1/Nkx6.2双突变体(Henseleit等人，2005年)，其他因素可能会抑制MPC中腺泡细胞的命运并驱动内分泌和导管的发育。体外研究表明组蛋白去乙酰化也影响腺泡细胞的命运(Haumaitre等人，2008年). 因此，进一步的研究应该揭示胰腺MPC腺泡细胞分配的转录和表观遗传调控之间的机制联系。

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图2。

胰腺腺泡和导管细胞分化。无极多能祖细胞发育成三个不同的子代：腺泡细胞（顶部，绿色）、导管细胞（底部，棕色）和内分泌胰岛细胞（未显示）。(A类)在腺泡发育期间，Ptf1a的表达抑制Nkx6，从而抑制选择性导管和内分泌细胞的命运。早期腺泡细胞需要形成Ptf1a-Rbpj三聚体复合物（PTF1-J）。Acinar成熟需要形成Ptf1a-Rbpjl三聚体复合物（PTF1-L），并且依赖于肌肉、肠和胃的表达1(薄雾1)免疫球蛋白kappa J区样重组信号结合蛋白(Rbpjl公司)以及可能的其他未知因素。成熟产生具有特殊细胞器和高分泌能力的锥体极化腺泡细胞。胆囊收缩素（CCK）和NFAT信号影响腺泡细胞的适应性生长。(B类)导管细胞来源于通过未知机制极化的无极祖细胞，形成初级纤毛，这是一种细胞器，其发育需要肝细胞核因子6(六氟化氢)和Hnf1β描述了胰腺分支内导管细胞的异质性（见正文）。

Acinar的发育也受多种外源信号和细胞-细胞相互作用的调节。例如，胰腺间充质细胞分泌FGF10和卵泡抑素，它们分别通过激活和抑制FGF和TGFβ信号通路来促进腺泡规范化(Miralles等人，1998年;Duvillie等人，2006年). 此外，其他研究表明Notch和Wnt信号可以抑制腺泡细胞的命运(Apelqvist等人，1999年;宫本茂等人，2003年;Esni等人，2004年). 总的来说，腺泡细胞规范的信号传递、转录和表观遗传控制之间的联系远不如那些参与胰岛细胞分化的人所了解。有关调节腺泡发育的外在因素的更多信息，请参阅普里和赫布罗克（2010）.

4.内分泌胰腺发育

成熟的胰腺内分泌细胞来源于短暂表达的上皮细胞亚群神经生长素3(Ngn3号机组)从上皮细胞分层，聚集成簇，称为朗格汉斯岛(图3). 血统追踪研究表明Ngn3⁺内分泌祖细胞是单能的有丝分裂后细胞，分别产生五种内分泌细胞类型：α、β、δ、PP和ε细胞(图4A）(Gu等人，2002年;Desgraz和Herrera 2009年;Miyatsuka等人，2011年). 然而，ε细胞在成人胰岛中的持久性尚未确定。Ngn3中每种内分泌细胞类型的诞生⁺祖细胞可能是暂时性调节的：在遗传互补研究中允许控制Ngn3号机组激活，Grapin-Botton和同事发现了胰腺中连续的“能力”状态的证据，这些状态首先导致α细胞的诞生，然后是β细胞和δ细胞，最后是PP细胞(Johansson等人，2007年). ε细胞的出生尚未见报道。尽管这些发现有助于我们理解胰岛细胞的分布，但这些假定的细胞内在能力周期的基础尚未阐明。

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图3。

以胰岛形态发生为高潮的事件。内分泌细胞来源于单能性神经生长素3（Ngn3）⁺)内分泌祖细胞（粉红色）。分化时，内分泌细胞从导管上皮（浅紫色）分层，向间质迁移（未显示），并聚集成称为胰岛的簇。为简单起见，仅描绘出α细胞（蓝色）和β细胞（紫色）从导管上皮分层并向血管迁移（红色）。与胰岛形态发生、血管化和自主神经系统对胰岛的神经支配相一致（黑色）。

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图4。

胰腺内分泌细胞的胚胎和出生后发育。(A类)在胚胎发育期间，胰腺内分泌细胞由表达bHLH转录因子的祖细胞分化而成神经生长素3(Ngn3号机组). 分化为不同谱系需要表达级联的不同转录因子（TF）。关键α细胞TF包括叉箱A2(福克斯2),NK2同源盒2(Nkx2.2个),配对框6(帕x6)、和亚里士多德人(阿尔克斯)，而β细胞分化需要表达肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物B(MafB公司),胰腺和十二指肠同源盒1(Pdx1页),同源框蛋白HB9(血红蛋白9),Pax4、Pax6、Islet1(岛屿1),Nkx2.2毫米、和新x6.1除其他外(B类，C类). 在“出生后时期”（这里不严格地定义为小鼠的“出生至断奶”和人类的“出生到青春期”），β细胞会经历两个关键事件，从而形成正常的功能性β细胞团(B类)首先，β细胞发生功能性变化成熟通过增加胰岛素生成和增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）。成熟过程中已知的转录调控因子包括神经源性分化1(神经D1),MafA、MafB、Isl1、Pdx1、Ngn3、和冯·希佩尔-林道(Vhl公司). (C类)其次，β细胞经历短暂的β细胞爆发增殖这与β细胞质量膨胀显著增加相一致。该过程的细胞周期调节器包括细胞周期依赖性激酶(镉钾4)，D型细胞周期蛋白(抄送1和CcnD2公司)、CDK抑制剂（CKI-第16页^INK4a公司，第19页^阿尔夫、和第27页^基普1)和转录因子福克斯M1参考文本，表1，并引用参考文献以获取更多信息。

最近的研究表明Ngn3号机组表达在胰腺祖细胞与内分泌谱系结合中可能很重要(Wang等人，2010年). 根据Wang等人（2010），未能达到Ngn3表达特定阈值的上皮祖细胞默认为导管或腺泡命运。这些失败的内分泌祖细胞接受导管或腺泡命运的能力可能取决于阶段(Beucher等人，2011年). Gradwohl及其同事通过对不同阶段失败的内分泌祖细胞进行血统追踪，确定在E12.5之前，失败的内分泌干细胞可以分化为腺泡或导管细胞，但在E12.5之后，它们可以分化为导管细胞而不是腺泡细胞。这项研究通过以下方面支持了先前的发现Zhou等人（2007）提示在二级过渡期后，内分泌祖细胞起源于致力于导管和内分泌谱系的双功能“躯干”祖细胞，而早期内分泌祖细胞来源于多功能祖细胞（图1).

尽管Ngn3的水平在触发内分泌命运中很重要，但这种情况是如何发生的尚不清楚。一些Ngn3号机组已确定对内分泌分化和发育至关重要的下游因素，包括神经D1，IA2公司，Pax4型，阿尔克斯，6卢比(Smith等人，2010年;Soyer等人，2010年)和其他（总结于图4A，审核人Rukstalis和Habener，2009年;西摩和桑德2011). 这些转录因子如何指定有助于特定胰岛细胞亚群分配的变化尚不清楚。此外，尚不清楚Ngn3活性是否也能诱导外分泌分化阻遏物。

根据小鼠功能丧失分析，Ngn3可能还调节胰岛发育的其他关键特征，包括上皮分层、细胞迁移和细胞周期退出(Rukstalis和Habener 2007;Miyatsuka等人2011). Ngn3基础说明⁺子代分层和迁移可能受益于单细胞分辨率视频显微镜方法的发展。调节分层的可能机制包括（1）不对称细胞分裂或（2）上皮-间充质转化（EMT）。先前的研究表明，蜗牛可能对胰腺细胞中的EMT进行调节2(Rukstalis和Habener 2007)一种锌指蛋白，已知可调节其他组织中的EMT。最近，德国人及其同事涉嫌Cdkn1a型作为可能的Ngn3靶点，刺激细胞周期退出以限制胰岛祖细胞的扩张(Miyatsuka等人，2011年). 如下所述，Ngn3的β细胞后代⁺细胞在二次转变后恢复其膨胀能力，这表明Cdkn1a型内分泌细胞增殖的限制可能是暂时的。

在小鼠中，E18在妊娠晚期检测到胰岛的定型结构，胰岛中胰岛素表达的β细胞与非β细胞相邻(图3) (Herrera等人，1991年). 胰岛成熟的其他进化保守特征包括自主神经系统（ANS）的血管化和神经支配(图3). 最近，我们对胰岛细胞与血管内皮细胞相互作用的基础的研究进展进行了综述(Brissova等人，2006年;Eberhard and Lammert 2009年). 在这里，我们关注胰岛α细胞和β细胞发育的特定方面。

5.胰岛α细胞发育

由于胰岛素在哺乳动物中的首要作用，产生胰高血糖素的α细胞的发育生物学受到的关注相对较少。然而，一些因素导致了对α细胞发育的兴趣和研究的加强，包括关于α细胞和胰高血糖素在2型糖尿病中的作用的发现（综述于埃杰顿和切林顿2011)认识到需要更广泛地了解胰岛细胞生物学，以控制多潜能细胞源替代胰岛的发育，以及将α细胞转化为功能性β细胞的诱人可能性(Collombat等人，2009年;Thorel等人，2010年). 在这里，我们回顾了α-细胞的规格、分化和成熟方面。有关α细胞生理学和胰高血糖素调节的详细综述，请参阅Gromada等人（2007年）和Gosmain等人（2011年）.

α细胞发育的遗传学研究发现了影响α细胞发育和成熟的各种转录因子，如Pax6、MafB、Arx、和福克斯2(图4A）(Gosmain等人2011).帕x6突变体缺乏α细胞，胰高血糖素表达减少MafB公司表达，胰高血糖素表达的另一个调节因子，在小鼠成体α细胞中选择性表达(Artner等人，2006年;Nishimura等人，2006年，2008;Gosmain等人，2010年). 胰高血糖素加工的调节也可由福克斯2条件性敲除研究表明，突变的α细胞缺乏处理前葡聚糖的酶，因此胰高血糖素的表达降低了90%(Lee等人，2005年). 尽管这些转录因子影响α细胞命运和成熟的某些方面，很像β细胞（下文讨论），但我们不知道控制α细胞向分泌胰高血糖素的α细胞成熟的分子机制。

最近，我们对调节α-细胞发育和命运的机制的理解有了更大的进展（由Bramswig和Kaestner 2011年).阿尔克斯是一种在α细胞和PP细胞中表达的转录因子，是α细胞形成和维持成体α细胞所必需的。阿尔克斯null突变体显示成熟α细胞的早期丢失，伴随着β细胞和δ细胞的增加，而阿尔克斯β细胞内促进α细胞和PP细胞的发育(Collombat等人，2007年). 在胰腺特异性缺失阿尔克斯，有完全的α细胞再生障碍(Hancock等人，2010年). 因此，阿尔克斯α细胞命运的获得和非α细胞命运承诺的抑制都需要。相反，帕克4是β细胞和δ细胞发育所需的同源域因子。在Pax4型突变小鼠α细胞增生(Sosa-Pineda等人，1997年). 与这些表型一致，最近的研究提供了Arx和Pax4相互交叉抑制的证据(Collombat等人，2003年，2009年). 在β细胞中，阿尔克斯Dnmt1和Dnmt3a DNA甲基转移酶增强了沉默。β细胞中Dnmt1或Dnmt3a的条件性失活导致Arx公司和胰高血糖素，导致它们转化为α细胞表型(Dhawan等人，2011年;Papizan等人2011年）。不言而喻，研究建立和稳定α细胞命运的转录和表观遗传调控机制对了解所有胰岛细胞的发育至关重要。

6.胰岛β细胞发育

β细胞与表达胰腺内分泌祖细胞的分化Ngn3号机组(Gu等人，2002年). 功能性葡萄糖敏感、胰岛素分泌β细胞的形成需要额外转录因子级联的表达（总结于图4A，并经他人专业审查：Gittes 2009年;2010年普里和希布罗克;西摩和桑德2011;). 分化时，大多数胎儿β细胞在有丝分裂后一直保持到妊娠晚期(Bouwens和Rooman 2005)并被认为在功能上“不成熟”(Asplund等人，1969年;Rozzo等人，2009年). 在这里，我们关注的是β细胞的出生后发育，其最终达到功能成熟和增殖，以建立适当的功能性β细胞群。

7.β-细胞致密核心颗粒生物发生

尽管转录调控在β细胞发育生物学领域占据主导地位，但也存在组织研究的其他富有成果的框架，包括细胞器生物学和生物发生的研究。β细胞具有标志性的细胞器特征，包括丰富的线粒体、锌转运系统和形态独特的分泌小泡，称为致密核心颗粒（DCG）。先前的研究已经综述了β细胞发育中线粒体的生物发生（参见Maechler等人，2010年以及其中的参考文献），这里我们重点关注DCG的发育调控。

DCG是一种复杂的膜结合细胞器，起源于反式-在几种糖尿病小鼠模型中，β细胞内高尔基网络（TGN）和DCG数量减少与胰岛素分泌减少有关(Like and Rossini 1976年;Bruin等人，2008年;Pechhold等人，2009年). 作为一种非活性的前激素，胰岛素原最初在TGN中被分为未成熟分泌颗粒（ISG）。出芽后，ISG经历了一个关键的成熟过程，在此过程中发生了几个事件，包括（1）颗粒腔酸化，（2）胰岛素原通过前转化酶1/3（Pcsk1/3）、Pcsk2和羧肽酶E的蛋白水解过程，（3）错配蛋白质的出芽，多余的膜，（4）酸化和脱水导致颗粒凝结(Kim等人，2006年;Hou等人，2009年;Suckale和Solimena 2010). 成熟过程允许胰岛素结晶成紧密堆积的六聚体的“致密核”。关于DCG的储存、动员和胞吐的更多信息，我们参考其他最近的综述(Kim等人，2006年;Hou等人，2009年;2010年Suckale和Solimena).

除了胰岛素外，DCG还含有几个主要的蛋白质成分，包括胰岛淀粉样多肽（IAPP）、内肽酶和外肽酶、SNARE复合物成分和其他胞吐调节剂、颗粒蛋白（包括嗜铬粒蛋白A[变更A]和更改B)和跨膜蛋白，如IA2（也称为ICA152/PTPRN）(Suckale和Solimena 2010). ChgA和ChgB特别令人感兴趣，因为它们已经被证明是DCG生物发生的必要和充分的，因为它们为DCG在TGN出芽提供了驱动力(Kim等人，2001年;2003年1月2日;Huh等人，2003年;Mahapatra等人，2005年)尽管最近的研究对这一结论提出了质疑(Hendy等人，2006年;Obermüller等人，2010年).

β细胞去极化后，钙介导的过程²⁺流入和信号传递，DCG生物生成短暂增加，以补充枯竭的油池(Kim等人，2006年). DCG存储的维持反映了转录和转录后机制。在葡萄糖刺激下，RNA结合蛋白聚嘧啶结合蛋白1（Ptbp1）从细胞核转移到细胞质，在细胞质中结合并稳定编码DCG成分的mRNA，从而促进生物发生(Knoch等人，2004年，2006). 跨膜蛋白IA2也被认为是DCG形成和胰岛素分泌的另一调节因子，通过与β细胞去极化反应相关的转录和转录后机制(Saeki等人，2002年;Harashima等人，2005年;Kubosaki等人，2005年;Mziaut等人，2006年). 这些研究大多在体外进行，表明活动依赖性调节如何维持成人β细胞中的DCG，但尚不清楚Ca是如何维持的²⁺-依赖性通路可能调节出生后β细胞中标志性DCG组分（如胰岛素、颗粒蛋白和IAPP）的转录，或调节体内β细胞DCG形成的方式。接触钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司（FK506）和环孢霉素A）的人类和实验动物的糖尿病，以及条件立方氮化硼1小鼠失活表明钙调神经磷酸酶途径可能调节β细胞功能（综述于海特2006b)但目前尚不清楚这些因子是否调节β细胞DCG组分的转录或组装。识别调节β-细胞成熟特征的机制，如DCG形成，应加强从多能干细胞来源创造替代胰岛细胞的努力（由van Hoof等人，2009年;McKnight等人，2010年).

8.总结

努力提高对胰腺发育和生长机制的认识，是基于这样一种信念，即这些知识将被证明与糖尿病和胰腺癌等多种常见疾病的诊断、预测或治疗相关。基于其作为实体器官发育范式的出现，这些努力也可能有助于转变我们对其他上皮器官细胞命运和生理功能的发育和维持的概念。为了实现再生治疗的特定目标，如糖尿病中的β细胞再生，必须集中精力破译胰腺发育的遗传和表观遗传机制。然而，胰腺细胞生物学和发育的各个方面，包括上皮形态发生、细胞器生物发生和生理成熟，值得更多的关注。在这些领域取得进展的一个主要“障碍”将是人体组织的可及性以及研究人类胰腺细胞生物学的工具和分析的发展。

一种更综合的胰腺发育方法可能被证明对治疗各种胰腺疾病有用。晚期胰腺癌很快就会致命；相反，发现并手术切除较罕见的局部肿瘤通常是可以治愈的。我们预计，胰腺发育生物学的组合方法可能允许对人类胰腺上皮内瘤变（PanIN）的第一阶段进行前瞻性建模。结合表观遗传学和高通量测序方法(Ting等人，2011年)这些方法可以促进早期可切除胰腺癌诊断策略的发展。同样，类似方法的发展可能允许检测“临床前”阶段的β细胞破坏，预测1型糖尿病(Akirav等人，2011年). 如果是这样，明智地使用免疫抑制剂可以防止进一步的破坏；保存β细胞质量可能会扩大随后的再生“治疗”选项。对于起源反映多种致病机制的2型糖尿病，诱导的基于多能干细胞的胰岛细胞生长和适应模型应允许分子研究来调查该疾病中β细胞衰竭风险的基础，包括针对GWAS牵连的多个候选基因座的调查（由Billings and Florez 2010年;Imamura和Maeda 2011). 因此，我们设想胰腺生物学的发育和分子研究可能会特别加速早期诊断机制，从而显著影响疾病进展和结果。这些研究还应有助于构建和定义可接受的“终点”，包括质量和安全基准，以从多能干细胞来源中生产替代或替代功能性β细胞。

致谢

脚注

参考文献