肿瘤。2010年9月；12(9): 685–696.
骨生物标记物在去势抵抗前列腺癌中的作用1
*†和*
珍妮特·布朗
*英国利兹大学癌症研究英国临床中心
†英国谢菲尔德大学癌症研究中心
*英国利兹大学英国癌症研究临床中心
†英国谢菲尔德谢菲尔德大学癌症研究中心
所有通信地址：Janet E.Brown，英国利兹大学利兹分子医学研究所癌症研究英国临床中心，Wellcome Trust Brenner Building，St.James’s University Hospital，Leeds，LS9 7TF，UK。电子邮件：ku.ca.sdeel@nworb.e.j 2010年4月29日收到；2010年6月15日修订；2010年6月15日接受。
版权©2010 Neoplasia Press，Inc.版权所有 摘要
前列腺癌细胞向骨的优先转移破坏了骨重塑的过程，并导致病变，导致显著疼痛和患者发病率。虽然前列腺特异性抗原（PSA）是前列腺癌的既定生物标记物，但它仅提供了与骨转移和用二膦酸盐或新型非细胞毒性靶向或生物制剂治疗转移性骨疾病有关的有限信息，这些药物可能在不影响PSA水平的情况下提供临床益处。随着骨转移的发展，来自骨代谢的因子被释放到血液和尿液中，包括1型胶原的N端和C端肽片段和骨特异性碱性磷酸酶，它们是监测转移性骨疾病的潜在有用生物标记物。许多临床试验研究了这些骨生物标记物的诊断、预后和预测价值。结果表明，较高水平的骨骼生物标志物与骨骼相关事件和/或死亡的风险增加有关。由于这些发现，骨生物标记物现在越来越多地被用作研究终点，特别是在研究具有推定骨效应的新型药物的研究中。需要来自前瞻性临床试验的数据来验证骨生物标记物的使用，并确认标记物水平提供了传统方法以外的其他信息，以评估转移性前列腺癌患者的疗效。
介绍
在美国和欧洲，估计每年分别有192000和346000例前列腺癌新病例被诊断[1,2]. 对于晚期前列腺癌，标准的一线治疗是使用药物或手术去势进行雄激素剥夺治疗[三]. 尽管大多数患者最初对去势治疗有反应，但前列腺癌最终会进展，尽管去势后的雄激素水平（<50 ng/ml；称为抗去势前列腺癌[CRPC]）。进行性CRPC的早期临床表现包括前列腺特异性抗原（PSA）浓度升高和90%和35%患者的剧烈疼痛[4]. 随着CRPC的进展，大约90%的患者会发生骨转移，20%会发生软组织转移，最常见于肺、肝或淋巴结[4,5]. 目前，伴有骨转移的前列腺癌被认为是不可治愈的[6]. 骨转移患者的中位生存期约为20个月[7]并且随着化疗和其他新型药物的使用而增加。因此，这一患者群体的生活质量管理尤为重要，随着新的骨特异性治疗方法的出现，如核因子κB配体受体激活物抑制剂（RANKL）的出现，以及前列腺癌整体管理中对骨转移患者的关注度增加，这一组患者的生活质量可能会得到改善。临床开发中对骨转移有潜在活性的CRPC的其他药物包括SRC激酶抑制剂或内皮素A受体。
本综述的目的是讨论骨生物标记物在CRPC管理和骨靶向治疗的发展和优化中的作用。
骨转移生物学
骨转移瘤最常见于骨骼血管丰富的区域，如脊柱、肋骨、颅骨和长骨近端[8]. 在正常骨中，重建过程处于平衡状态；然而，肿瘤细胞的存在扰乱了这一过程，导致了可以通过放射成像或放射性核素骨扫描检测到的骨损伤。损伤是由破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介介导的骨骼形成之间的不平衡引起的。破骨细胞粘附在骨表面，通过分泌蛋白酶和酸来重新吸收骨基质，反过来，成骨细胞分泌胶原纤维，胶原纤维被矿化，最终形成骨[9,10]. 然而，肿瘤细胞与骨微环境之间的相互作用导致重塑过程中的失衡，导致病理性的“恶性循环”。具体而言，肿瘤细胞分泌刺激破骨细胞介导的骨破坏的因子，并释放固定在骨基质中的因子，刺激癌细胞生长，促进骨进一步破坏() [11]. 根据影像学表现，骨损伤通常被称为“溶骨”（反映净骨丢失）、“成骨”或“硬化”（反映骨形成）或“混合”[12]. 在前列腺癌中，骨转移主要是成骨细胞；然而，高骨转换率和随之而来的过度骨吸收也是其特征[13].
骨转移的恶性循环（复制并改编自Guise等人[121]获得美国癌症研究协会的许可）。肿瘤细胞产生细胞因子和生长因子，特别是甲状旁腺激素相关肽（PTH-rP），刺激成骨细胞产生RANKL，这是破骨细胞生成的关键介质，受到OPG的抑制。反过来，破骨细胞介导的骨吸收释放生长因子，如转化生长因子β，血小板衍生生长因子（PDGF）和胰岛素样生长因子（IGFs）促进肿瘤生长[9,10]. 成骨细胞和破骨细胞活性导致蛋白质、蛋白质片段或直接参与骨结构或代谢的矿物成分释放到血液和尿液中。骨形成的生物标志物包括BAP、PICP/PINP和OC。骨吸收的生物标志物包括CTX/NTX、PYD和DPD；ICTP；BSP；和TRACP5b。
骨骼相关事件
由于骨转移在CRPC中的发生率很高，骨转移是相当大比例的患者发病率的原因[14]主要通过称为骨骼相关事件（SRE）的并发症。肿瘤相关骨缺乏正常骨的结构完整性，因此本质上较弱，导致病理性骨折的高风险。骨转移也会导致间歇性或持续性骨痛。脊柱内的转移部位也可能导致脊髓/神经根受压。骨转移患者通常需要姑息性放射治疗或骨手术。与乳腺癌等其他恶性肿瘤不同，前列腺癌患者中高钙血症罕见。SRE显著降低与健康相关的生活质量，并导致高昂的医疗费用[15]与未发生骨折的患者相比，发生病理性骨折的患者生存率降低[16]. 在一项对442名晚期前列腺癌患者的研究中，大约三分之一的患者在进入研究前出现过SRE，49%的患者在研究期间至少出现过一次SRE，31%的患者出现过两次或更多次SRE[17]强调了患者出现多个SRE的高风险以及减少SRE发生的重要性[18].
骨转移性CRPC患者的治疗选择
因为前列腺癌进展为CRPC意味着不治之症，治疗的目标是减少症状和延长生存期。因此，目前的治疗方案包括减少肿瘤生长和/或降低转移性骨疾病发病率的药物。
化疗
化疗用于有淋巴结、骨或内脏转移放射学证据的CRPC患者。多西紫杉醇是微管功能和细胞分裂的抑制剂，在两项里程碑式的3期研究证明进展性转移性CRPC患者的生存益处后，多西紫杉醇成为CRPC患者护理的标准[19–21]. 在TAX327研究中，1006名患者随机接受多西紫杉醇或米托蒽醌联合小剂量泼尼松龙治疗。与米托蒽醌组相比，多西紫杉醇组患者的生存期更长，生活质量更高，对疼痛控制的需求更低，客观肿瘤反应率和PSA下降率更高[21]. 基于多西他赛的化疗的生存优势在西南肿瘤组（SWOG）9916研究中得到证实，其中770名男性接受了米托蒽醌+泼尼松或磷酸雌二醇+多西他塞[20].
骨引导疗法
尽管多西紫杉醇等化疗药物可以减少骨痛，但针对骨病的治疗是治疗的重要组成部分。双膦酸盐（BPs）可抑制破骨细胞介导的骨吸收，在包括骨转移在内的主动骨重塑部位，双膦酸盐已成为治疗转移性骨疾病的一个组成部分[22]. 在晚期CRPC和骨转移患者中，安慰剂对照研究表明，BP唑来膦酸可显著降低SRE的发病率并延缓其发病[17、23、24]. 唑来膦酸，每3至4周输注一次，每次4毫克，结合标准抗癌治疗，是唯一被批准用于CRPC的BP；然而，唑来膦酸不建议用于严重肾损害患者[25]它与颌骨骨坏死有关[26]虽然这是一种罕见的并发症，而且目前已知，在抑制骨吸收的新疗法（如denosumab）中也会出现这种并发症[27].
对骨转移生物学的进一步了解导致了新型骨特异性药物的开发，在某些情况下，这些药物正在进行高级临床试验并接近注册。这些可能对前列腺癌转移性骨病的治疗产生重大影响，本综述稍后将对此进行详细讨论。
全身给药的放射治疗剂（传统上为磷32和锶89）已用于缓解骨骼转移瘤。最近，已经开发出了优先定位于成骨细胞转移的新型药物，将螯合剂与半衰期较短、能量较低的放射性核素结合。在对CRPC和骨转移患者的第二阶段研究中，镭223耐受性良好，骨髓毒性最小。镭223的中位总生存期为65.3周，而安慰剂为46.4周(P（P）= .066) [28]. Radium223目前正在进行第三阶段试验。同样，与钐153和多西紫杉醇的联合治疗在第一和第二阶段的研究中耐受性良好，并能持续缓解疼痛[29,30].
前列腺癌的骨生物标志物
生物标记物被定义为客观测量和评估的特征，作为正常生物过程、致病过程或对治疗干预的药理学反应的指标。如果要使用生物标记物来监测治疗反应，它应该针对相关疾病，并与影响生活质量和生存的疾病密切相关。生物标记物应该是敏感的，在未经治疗的患者和健康患者之间没有重叠，并且在一般人群中几乎没有变化。生物标记物也应具有预测性，根据特定治疗迅速变化，并与对照值有足够的差异，以指示疾病的严重程度和预后。最后，生物标记物应该是可靠的和可获取的，也就是说，不受无关条件的影响，并在临床样本中进行可靠的量化。尽管生物标记物可以是基于组织或流体的，但获取用于直接肿瘤分析的组织的困难意味着基于流体的生物标记物，例如在血液和尿液中发现的生物标记，是最常见的。总之，所列标准代表了理想的生物标记物。尽管任何临床生物标记物都不太可能达到所有这些特征，但生物标记物已经在临床实践中发挥了重要作用，并可能变得越来越重要。前列腺癌尤其如此，前列腺特异性抗原（PSA）已经是癌症中最常用的生物标记物，骨生物标记物在临床管理中显示出越来越大的潜力。
PSA是一种34-kDa糖蛋白，通常仅存在于前列腺细胞和精液中，其临床价值已被广泛研究。因为血清PSA水平与疾病程度大致相关[31]PSA被用作诊断、预测和预测工具[32–34]. 重要的是，患者接受雄激素剥夺治疗时PSA升高可能预示着从激素敏感型前列腺癌向CRPC的转变。然而，在证实去势抵抗之前，必须证明血清睾酮的去势水平。目前正在研究可早期识别去势抵抗进展的替代生物标记物[35].
然而，PSA作为生物标记物有几个限制[36]. 它在监测CRPC中的应用是有限的，例如，在可能对PSA水平影响不大的新型非细胞毒性治疗中[37、38]. 重要的是，PSA水平不能提供有关骨转移程度或治疗的骨特异性效应的准确信息，这意味着需要替代生物标记物来实现这一特定目的。
骨转换的生物标志物
在骨转换过程中，积极的骨吸收和形成导致骨相关蛋白、蛋白碎片或矿物质成分释放到血液和尿液中，这是潜在生物标记物的丰富来源() [13,39–58]. 在转移性骨疾病中，正常骨转换的中断导致这些生物标记物的异常高水平。骨生物标志物通常被分类为“形成标志物”或“吸收标志物”，这取决于它们出现在过程的哪一边。
表1
骨骼生物标志物（改编自Seibel[13]和Coleman等人[39]).
| 标记 | 组织起源 | 放标本处 | 评价方法 | 已知限制 |
| 骨形成标记 | | | | |
| PICP/PINP公司 | 骨骼；软组织；皮肤 | 血清 | 放射免疫分析法、酶联免疫吸附法[40–42] | 浓度可能会随着非骨骼胶原蛋白周转的增加而增加 |
| BAP（BAP） | 骨骼 | 血清 | 比色、电泳、沉淀、IRMA、EIA[43,44] | 在分析期间，可能会与肝脏碱性磷酸酶发生显著的交叉反应（±15%） |
| OC公司 | 骨骼；血小板 | 血清 | 放射免疫分析法、免疫放射分析法、酶联免疫吸附法[45] | 不是成骨细胞功能的纯标志物，因为一些OC可能来自骨吸收 |
| | | | 与OC结合的高血脂水平可能会使检测结果混乱[45] |
| | | | 由于存在几个免疫反应片段，且方法缺乏标准化，测量变得复杂 |
| 骨吸收标志物 | | | | |
| PYD公司 | 骨骼；软骨；肌腱；血管 | 尿液、血清 | HPLC、ELISA[46,47] | - |
| DPD公司 | 骨骼；牙本质 | 尿液、血清 | HPLC、ELISA[47,48] | - |
| CTX公司 | 所有含有1型胶原蛋白的组织 | 尿液（α和ʲ）、血清（β） | ELISA，放射免疫分析[49,50] | 低尿液浓度下的检测精度有限 |
| NTX公司 | 所有含有1型胶原蛋白的组织 | 尿液、血清 | ELISA、CLIA、RIA[51,52] | - |
| 信通技术方案 | 骨骼；皮肤 | 血清 | 放射免疫分析[53] | 可能来自新合成的胶原蛋白 |
| nbsp | 骨骼；牙本质；肥大软骨 | 血清 | 放射免疫分析法、酶联免疫吸附法[54] | 可能反映与细胞相关的过程，而不是降解产物的释放 |
| | | | 与补体因子H结合，必须破坏该复合体才能进行准确测量[55] |
| OPG公司 | 骨骼；心血管、胃肠和神经组织 | 血浆、血清 | 酶联免疫吸附试验[56] | - |
| TRACP5b公司 | 骨骼；血 | 血浆、血清 | 比色法、RIA、ELISA[57,58] | - |
骨形成的生物标志物
1型胶原约占骨基质的90%，是作为具有氨基末端（PINP）和羧基末端（PICP）前肽的前胶原合成的。在原纤维形成之前，PINP和PICP被切割并以等摩尔量释放到循环中，并被肝脏清除。PINP和PICP的血浓度是持续的1型胶原合成和早期骨形成的指标，并且在成骨细胞增殖期间浓度增加[59,60]. 骨特异性碱性磷酸酶（BAP）是骨形成中期的标志物，出现在基质成熟期[60]. 碱性磷酸酶亚型主要来源于肝脏和骨骼，骨骼亚型占正常成人的40%至50%[61]. 骨亚型是骨生成的特异性标记物，在转移性骨疾病、佩吉特病和骨软化症中浓度升高[39]. 骨钙素（OC）是晚期骨形成的非胶原标记物，出现在矿化阶段，由成骨细胞产生，也可在血液中检测到[60]. 骨保护素（OPG）由成骨细胞和基质细胞产生，并与RANKL结合，防止与RANK相互作用，从而抑制破骨细胞生成和骨吸收[62]. 前列腺癌骨转移刺激OPG的深度升高和RANKL/OPG比率的降低[63].
骨吸收的生物标志物
骨吸收的几个标志物是1型胶原的降解产物。例如，在破骨细胞介导的骨吸收过程中，1型胶原（NTX和CTX）的N端和C端肽片段被释放到循环和尿液中[11]. NTX肽存在于α1和α2亚型，后者主要来源于骨骼。同样，CTX以α和β亚型的形式存在，β亚型主要来源于骨骼[39]. 通过化学交联，包括吡啶啉（PYD）和脱氧吡啶啉（DPD），在赖氨酸和羟基赖氨酸残基之间连接1型胶原蛋白链，通过桥接几个胶原蛋白肽来机械稳定胶原蛋白分子。在胶原蛋白降解过程中，PYD和DPD以大约3:1的比例释放，并可在循环和尿液中检测到[64]尿排泄与骨吸收率密切相关。虽然DPD对骨相对特异，但PYD也存在于关节软骨、韧带和肌腱中，尽管骨是主要贮存器，其周转率高于结缔组织。金属蛋白酶对1型胶原进行酶降解后，C末端交联端肽（ICTP）也释放到循环中。这些与CTX肽不同，CTX肽是通过独特的胶原蛋白溶解途径生成的[65].
骨唾液酸蛋白（BSP）是一种在骨基质中发现的非胶原糖蛋白，由破骨细胞产生，可促进破骨细胞与骨的附着和破骨细胞的生成[39,66]. 在局限性前列腺癌患者中，高BSP表达与生化疾病进展相关[67]. BSP活性由5b型抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP5b）调节[39]，其本身是破骨细胞活性和破骨细胞附着到骨后分泌的骨吸收的标志[68]. 进入循环后，TRACP5b失活并降解，因此催化活性酶的水平反映了骨吸收活性[39].
骨生物标志物的临床价值
骨生物标记物补充了来自放射评估的信息，可以轻松、连续、相对无创且廉价地进行测量。由于骨生物标记物的变化发生迅速，它们提供了骨转移状态的信息。相比之下，射线照相法报告的是累积效应；因此，治疗反应可能在几个月内不明显。骨标记物分析的样品通常送至实验室；然而，人们越来越关注开发点式设备，以使临床团队能够在患者就诊时做出更合理的管理决策。
骨生物标志物的诊断、预后和预测价值已在几项临床研究中进行了评估。
诊断中的骨生物标志物
在回顾性研究中，骨生物标志物水平与骨转移相关，BAP、PINP、PICP和尿CTX水平升高表明骨疾病的程度增加[60、69、70]. 有骨转移的患者的PINP水平也明显高于无转移或仅有淋巴结转移的患者[71,72]在另一项研究中，初步分析表明CTX最敏感地反映了骨转移引起的加速骨吸收[73]. 然而，值得注意的是，这些都不是前瞻性研究，骨生物标记物在筛查或诊断骨进展中的应用仍然没有得到验证。
骨生物标志物的预后价值
回顾性分析了CRPC和转移性骨疾病患者临床试验中与高水平骨生物标记物相关的预后。在一项包括117例前列腺癌患者（其中44例有骨转移）的研究中，PINP、BAP、总碱性磷酸酶、OPG、NTX、TRACPb5和CTX浓度高的患者的生存期明显短于浓度低的患者[74]. 在两项唑来膦酸3期试验中，安慰剂治疗的转移性CRPC或非小细胞肺癌患者中，基线和研究中尿NTX（uNTX）和BAP水平较高，与低uNTX水平相比，SRE和死亡风险增加，与BAP相比，uNTX是一个更强的阴性预后指标[75]. 在一项随机试验的数据分析中，唑来膦酸治疗的CRPC和骨转移患者中，基线或研究时uNTX水平较高的患者死亡风险是低水平患者的5.72倍(P（P）<.001) [76]. 在对该患者队列的单独分析中，血清BAP与uNTX显著相关（相关系数=0.674，95%置信区间[CI]=0.628–0.715，P（P）< .0001). 此外，在控制其他变量后，血清BAP水平升高而非uNTX水平升高与总生存期缩短独立相关[77]. 在接受唑来膦酸治疗的CRPC患者的一项单独研究中，uNTX升高、血清PSA升高和表现状态均为总生存率的独立预后因素。肌酐大于或小于20 nmol/mM的uNTX患者的中位总生存期分别为12个月（95%CI=10-16个月）和25个月（95%CI=21-34个月）[7]. 在另一项研究中，转移性前列腺癌患者的基线PINP、BAP和CTX水平均升高，但只有PINP是生存的独立预测因子[78]. 同样，在同一组的研究中，与健康男性相比，转移性CRPC患者血清PINP、BAP和CTX的连续测定水平更高，并且在单变量分析中，每个标记物都与6个月生存率降低显著相关；然而，在多变量分析中，只有高血清PINP与生存率降低显著相关[79].
骨标志物的预测价值
利用大型随机双盲三期临床试验的数据，回顾性研究了唑来膦酸对骨生物标志物的影响及其与临床结果的关系。在CRPC患者亚群中，与uNTX持续升高相比，唑来膦酸治疗3个月后uNTX正常化与总生存率提高相关，死亡风险降低59%（相对风险=0.41；95%可信区间=0.29–0.59；P（P）< .0001). 此外，无SRE生存率增加了49%(P（P）= .0009). 无论基线uNTX水平如何，3个月时uNTX减少40%，死亡风险显著降低[80]. 在一项对71名接受唑来膦酸治疗的各种癌症骨转移患者进行的小型研究中，与那些接受唑来酮酸治疗的患者相比，NTX初始升高的患者的骨疾病进展率明显更高（67%与19%,P（P）= .001) [81]. 在一项对117名CRPC患者（其中56名患有SRE，61名没有SRE）的研究中，在基线检查时以及服用唑来膦酸后60周内每12周进行一次BAP、PINP、NTX、ICTP、CTX和PSA的系列测量。除ICTP外，骨标志物在第12周时降至基线值的20%至80%，除NTX外，非SRE组的下降幅度更大。在所有时间点，SRE患者的骨标志物浓度均高于无SRE患者。研究表明，治疗期间PINP、ICTP、CTX和NTX的变化是SRE的显著预测因素，尽管经过多变量分析，只有NTX保持独立预测[82,83].
骨生物标记物在新型疗法发展中的作用
尽管骨生物标记物尚未用于CRPC的常规临床管理，但在新骨靶向治疗的1/2期研究中，它们已被确定为替代终点(和3）[84–97]. 在第三阶段试验中，SRE测量仍然是评估疗效的标准；然而，研究也测量了骨生物标记物，为相关分析提供了支持性数据。
表2
| 代理人 | 患者人数 | N个 | 治疗和剂量 | 治疗效果 | 骨生物标记物效应 |
| 阿特拉斯坦丹 | 转移CRPC[84,85] | 288 | 阿特拉斯坦钠2.5毫克或每天一次10毫克与安慰剂 | 中位进展时间：183天（10 mg阿特拉森坦）vs 137天（安慰剂）；P（P）= .13 | 阿特拉森坦与基线相比无明显下降 |
| | | | PSA进展的中位时间：155天（10 mg阿特拉森坦）与71天（安慰剂）；P（P）= .002 | 使用10 mg阿特拉森坦后，NTX、CTX和DPD较基线升高较小与安慰剂 |
| 转移CRPC[86] | 809 | 阿特拉斯坦钠每天一次10毫克与安慰剂 | 疾病进展风险没有降低 | BAP平均增加13.2 ng/ml（阿特拉森坦）与33.9纳克/毫升（安慰剂）；P（P）< .001 |
| | | | 使用阿特拉森坦进行PSA进展的时间更长 | BAP进展的中位时间：505天（阿特拉森坦）与254天（安慰剂）；P（P）<.01 |
| 转移性前列腺癌[87] | 44 | 阿特拉斯坦钠每天一次10毫克(n个=22）或每天一次性服用10 mg阿特拉森坦+唑来膦酸Q4W(n个= 22) | 3/22（14%）双臂12周时SD（无PSA或放射学进展） | 各组BAP变化无显著性差异平均血清NTX增加32.4%±14.5%（阿特拉森坦），减少34.4%±6.9%（联合用药）；P（P）< .001 |
| 转移CRPC[88] | 31 | 阿特拉西坦10毫克每天一次，加多西他赛60、70或75毫克/米2第21季度 | PR为2/13（15%）；2013年10月未确认SD（77%） | BAP中值从18µg/l降至12.2µg/l(P（P）= .0003) |
| | | PSA应答率（3个月内较基线下降>30%）为35% | NTX中值从公元前12.8 nM降至公元前10.9 nM；P（P）= .04 |
| Zibotentan公司 | 转移CRPC[89] | 16 | 每天一次服用10–200 mg锌泊腾坦（递增剂量） | 没有客观的回应 | BAP、PINP、CTX和NTX的患者内和患者间差异很大 |
| 达萨提尼布 | 转移CRPC[90] | 47 | 达沙替尼100 mg BID(n个=25）和70 mg BID(n个= 22) | 在第12周，20/47名患者（43%）和9/47名患者（19%）的RECIST和骨骼扫描缺乏进展 | 51%的患者尿NTX减少≥40%，BAP减少60% |
| 转移CRPC[91] | 48 | 达沙替尼100毫克每天一次 | 12名患者（25%）病情得到控制（PSA反应；通过RECIST进行SD、CR或PR；改进骨扫描） | 51%的患者尿NTX减少≥40%，59%的患者BAP减少 |
| 转移CRPC[92] | 46 | 达沙替尼每日一次50–120毫克，多西他赛65或75毫克/米2问题21D(n个= 46) | 17/30例患者的PR（57%）；5/30（17%）SD≥18周 | 49%的患者尿NTX下降35%，BAP下降73% |
| | | 13/45（29%）患者在≥6周时骨损伤的大小和数量减少 | |
| | | | 26/44（59%）患者的PSA反应（>50%持续下降≥6周） | |
| 萨拉卡蒂尼布 | 健康志愿者[93] | 59 | 单剂量萨拉卡蒂尼60-250 mg，7-10天后每天服用10-14天 | 不适用 | 250 mg（最大耐受剂量）血清CTX（88%）、uNTX（67%）和TRACPb5（11%）较基线水平降低 |
| 高级CRPC[94] | 28 | 萨拉卡替尼175 mg，每日一次 | 五名患者的短暂PSA降低 | 未报告 |
| 德诺昔单抗 | 实体瘤和骨转移，之前是否接受过BP治疗[95] | 366 | 四、BP Q4W(n个= 80); denosumab 30 mg QW4(n个=42），120毫克QW4(n个=42），180 mg QW4(n个=81），60毫克Q12W(n个=42）或180 mg Q12W(n个= 79) | 不适用 | uNTX中位数下降75%（BP初始）或80%（既往静脉注射治疗）；TRACP5b中位数下降73% |
| 既往接受过BP治疗的实体瘤和骨转移（亚分析）[96] | 111 | 四、BP Q4W(n个= 37); denosumab 180 mg Q12W(n个=36）或180 mg Q4W(n个= 38) | 不适用 | uNTX中位数下降78%；血清CTX、PINP、TRACP5b、BAP和OC降低 |
| 前列腺癌和骨转移，既往接受过BP治疗（亚分析）[97] | 50 | 四、BP Q4W(n个= 17); denosumab 180 mg Q4W(n个=17）或180 mg Q12W(n个= 16) | 不适用 | 69%的患者uNTX<50 nM；uNTX中位数下降84% |
德诺昔单抗
RANKL及其受体RANK和内源性可溶性RANKL抑制剂OPG在破骨细胞的形成、功能和存活中起着直接和重要的作用。Denosumab是一种抗RANKL的全人类单克隆抗体，已被证明能抑制破骨细胞介导的骨吸收[96]. 对患有实体瘤（包括前列腺癌）和骨转移的患者进行了denosumab的第2阶段试验，尽管正在进行BP治疗，但这些患者的uNTX水平仍然升高。在前列腺癌亚群中，与唑来膦酸相比，使用denosumab治疗的患者骨吸收受到抑制的比例更高，如uNTX水平低于50 nM的患者数量所示（32例患者中有22例[69%]）与分别为3[19%]（共16人）和uNTX水平相对于基线水平的中位数减少百分比（84%）与分别为32%；)。此外，与唑来膦酸相比，使用denosumab治疗的患者出现研究中SRE的比例更低（33人中的1[3%]与分别占16人中的3[19%]）[97]. 因此，骨骼生物标志物在个体患者中对于确定何时改变为不同的骨骼靶向治疗可能是有价值的。预计2010年将对转移性CRPC患者进行denosumab的随机第3阶段试验，初步数据显示，与唑来膦酸相比，denosumb显著延迟了首次SRE的时间，并显著减少了首次和后续SRE[98].
新疗法治疗后转移性CRPC患者的NTX调节。（A） 用denosumab或唑来膦酸治疗的患者在第1周至第25周期间uNTX的百分比变化，证明了denosumba诱导的骨吸收快速抑制（转载自Fizazi等人[97]，版权所有2009，经爱思唯尔许可）。（B） 每日两次服用70或100mg达沙替尼的患者的uNTX最大百分比变化瀑布图。在41名患者中，33名（80%）在研究期间uNTX减少（复制并改编自Yu等人[90]获得美国癌症研究协会的许可）。（C） 阿特拉森坦或阿特拉森坦加唑来膦酸治疗的患者在第1周至第12周期间uNTX的百分比变化。阿特拉森坦组的平均血清NTX增加了32.4%±14.5%，联合组降低了34.4%±6.9%(P（P）< .001; 根据Michaelson等人[87]（经John Wiley and Sons许可）。
SRC抑制剂
SRC和SRC家族激酶在肿瘤细胞的生长、侵袭和转移等过程中，以及正常和病理性骨活动中起着关键作用。SRC还与巨噬细胞集落刺激因子受体（FMS）协同作用，增强破骨细胞的激活。达沙替尼是SRC加SRC家族激酶和FMS的有效抑制剂，也对血小板衍生生长因子受体、c-KIT和ABL有活性[99,100].体外研究发现，达沙替尼除了对前列腺癌细胞株具有抗肿瘤和抗转移活性外，还具有抗破骨细胞活性[101–103]. 在转移性CRPC的两项临床研究中，达沙替尼治疗导致骨标志物水平下降。在一项以两天为一个疗程进行达沙替尼单药治疗的研究中，分别有51%（21/41）和60%（24/40）的患者观察到uNTX或更高水平下降或BAP较基线水平下降40%() [90]在每天服用达沙替尼一次的患者中也观察到类似的结果[91]. 在对达沙替尼联合多西紫杉醇患者进行的1/2期剂量研究中，49%（18/37）的uNTX或更高水平下降35%，73%（25/34）的BAP较基线水平下降[92]. 目前正在一项3期试验中评估达沙替尼和多西他赛联合治疗CRPC患者的潜在临床益处。
Saracatinib（AZD0530）是一种高选择性口服SRC/ABL激酶抑制剂，可抑制破骨细胞介导的骨吸收和前列腺癌细胞的生长体外和体内[104,105]. 在一项健康志愿者研究中，在14天期间，每天给药后，血清CTX和uNTX显著降低。停止治疗后，逐渐恢复到预处理水平，尽管与最终给药12天后的基线相比，这两个标记物仍显著降低[93].
内皮素抑制剂
内皮素1通常在前列腺上皮中表达。与器官受限癌患者相比，转移性前列腺癌患者的血浆内皮素1水平升高。内皮素1受体内皮素A的激活被认为可以促进前列腺癌骨转移的成骨细胞活性[106]. 阿特拉西坦是一种高选择性内皮素a受体抑制剂，具有抗成骨细胞和抗肿瘤活性体外[107]. 在对转移性CRPC患者的第2阶段研究中，与单独使用阿特拉森坦相比，阿特拉森坦加唑来膦酸治疗后血清NTX水平显著降低(P（P）<.001;)。两组之间血清BAP水平的降低没有显著差异，两组都没有观察到客观反应[87]. 尽管对809名累积患者的分析表明，阿特拉森坦有助于延长进展时间，但由于早期进展过度，主要是在骨骼扫描上，因此对转移性CRPC患者进行阿特拉森坦与安慰剂比较的第3阶段研究提前结束。此外，在最终评估中，阿特拉森坦组BAP较基线平均增加13.2 ng/ml，而安慰剂组为33.9 ng/ml[86]. 在阿特拉森坦联合多西紫杉醇的1/2期研究中，血清NTX和BAP水平与基线水平相比显著下降（BAP：P（P）= .0003; NTX公司：P（P）= .04) [88]. 一项正在进行的第3阶段研究正在比较多西紫杉醇联合阿特拉森坦治疗的CRPC和骨转移患者与单用多西紫杉醇治疗的患者的生存率。
在ZD4054（一种替代性内皮素a受体拮抗剂）的一期研究中，BAP、PINP、CTX和NTX的骨标志物评估显示患者内和患者间存在相当大的差异，并且由于患者人数较少(n个=16），不可能得出任何明确的结论[89]. 在一项随机的第2阶段试验中，尽管无进展生存率没有显著差异，但ZD4054提高了总生存率。然而，关于zibotentan对骨转移影响的第二阶段结果尚待报道[108]. 一项大型3期试验（Enthuse M1C）目前正在评估zibotentan联合多西紫杉醇治疗转移性CRPC患者的安全性和疗效。
骨生物标记物的局限性
由于对骨生物标记物水平是否可以指导转移性CRPC患者的治疗决策正在进行实质性研究，因此重要的是要考虑任何潜在的局限性。例如，骨重塑遵循昼夜节律，可能会随着季节、姿势、运动和极端饮食而变化。此外，所有骨生物标志物都遵循昼夜节律，在清晨达到最高水平。然而，PINP和PICP的昼夜变化可以忽略不计，BAP的半衰期较长，使其对昼夜变化不太敏感[61]. 使用其他骨形成和骨吸收标志物，观察到的每日变化分别约为10%或20%，这可以通过采样时间的一致性来减少。例如，NTX通常根据当天的第二次尿液样本进行评估。
骨标志物水平也会受到并发疾病的影响。例如，由于BAP由肝脏清除，NTX、CTX、PYD和DPD由肾脏清除，因此影响肝或肾功能的条件会影响标记物浓度[109]. 同样，由于生物标记物水平通常与尿肌酐有关，因此肾损伤导致的尿肌酐排泄量增加可能会影响尿液化验结果。骨折后，标记物浓度增加20%至60%，并在6个月或更长时间内保持较高水平，而随着卧床休息时间的延长，标记物可能增加40%至50%。标记之间的变化模式不同。由于再吸收过程更快，再吸收标记物水平的下降速度快于形成标记物（分别在2-12周内，而在3-6个月内）。现在可以使用经过充分验证的骨生物标志物评估方法，典型的分析内和分析间变异小于10%[2009年].
预测骨转移的新型骨生物标记物的发现
这里讨论的生物标记物已经被证明在开发新药物方面具有价值，并有潜力在治疗转移性前列腺癌的骨骼并发症方面提供有用的信息。然而，他们无法预测发生转移性骨病的个人风险；因此，可能需要与PSA相关的替代标记物。下面讨论一些当前的方法。
蛋白质组学
蛋白质组学为新生物标记物的发现提供了一个激动人心的机会，并具有检测功能末端单位（蛋白质）的优势[110]. 在生物流体中，挑战在于蛋白质浓度的大动态范围和少量丰富蛋白质的主导地位。为了解决这个问题，生物标记物的发现通常包括预分馏和/或多维方法[111].
蛋白质组学方法在骨转移中仍相对未被开发[112]，只有少数关于前列腺癌的研究报告[113114个]和多发性骨髓瘤[115]. 利用晚期前列腺癌患者的血清，研究了表面增强激光解吸/电离飞行时间质谱（SELDI-TOF MS）在确定与前列腺癌进展相关的血清标志物模式方面的临床应用。SELDI-TOF MS捕捉到的特异性生物标记物与生化复发相关，并独立于临床PSA状态预测长期生存率[113]. 同样，SELDI-TOF MS分析鉴定了一组血清淀粉样蛋白a，在前列腺癌和骨转移患者的光谱中占主导地位[114]. 这些为蛋白质组分析有潜力发现与前列腺癌骨转移相关的新生物标记物提供了原理证明。
循环肿瘤细胞
循环肿瘤细胞（CTCs）提供了一种基于流体的生物标记物，目前正在研究其作为转移性CRPC的潜在预后标记物。CTC从原发肿瘤或转移瘤中脱落，并在外周血中循环。骨转移患者的CTC值高于软组织转移患者[116,117]. 在一项对120例进行性CRPC患者的研究中，较高的基线CTC数与生存率降低密切相关[116]. 治疗后的CTC数也可以预测生存率。在一项对231例转移性CRPC患者的前瞻性研究中，治疗后20周内不同时间点的CTC数是总生存率的独立预测因子，而不是PSA降低[118]. 同样，在接受一线化疗的转移性CRPC患者中，尽管治疗前高CTC数和PSA均与死亡风险增加相关，但治疗后CTC数的增加与死亡风险的相关性比PSA的增加更强[119]. 因此，美国食品和药物管理局批准使用CellSearch分析评估CTC，用于临床监测前列腺癌、乳腺癌和结直肠癌的治疗反应和预测生存率[118]. 对CTC内表达的分子标记的分析也可以同样预测反应。一项量化PSA和人激肽释放酶2信使RNA以测定76例CRPC患者CTC水平的研究产生了与CellSearch分析相当的结果[117]. 然而，使用CTC计数作为CRPC相关研究的生物标记物和数据来源的一个局限性是，化疗前可检测细胞的水平较低[120]. 在随机第3阶段试验中前瞻性测量CTC数有助于评估如何利用CTC数的变化来指导治疗的选择。
结论
在CRPC患者中，骨转移导致SRE，导致严重的发病率，评估骨健康是临床监测的一个重要方面；然而，它不能提供关于骨转移程度的准确信息。对骨转移患者的研究发现，基线和治疗期间的骨生物标记物水平与长期预后（如SRE和生存率）之间存在关联。因此，骨生物标记物越来越被认为是潜在的替代终点。尽管前列腺癌工作组最新指南没有将骨生物标记物作为CRPC临床试验的验证终点，但各种数据表明，骨生物标记剂提供了有关骨转移治疗效果的重要信息。特别是，在英国石油公司试验中，骨生物标记物与患者预后之间的相关性表明，生物标记物水平的变化可能表明治疗失败和/或需要更积极的治疗。此外，最近对非细胞毒性靶向药物的研究表明，骨效应和其他临床益处可能与PSA水平的变化无关。然而，骨骼生物标志物提供了传统评估之外的额外预测信息，这一建议需要在前瞻性试验中进行进一步的研究和验证。此外，应注意的是，骨生物标记物水平存在日变化和日变化，实验室之间的检测结果可能会有很大差异，即使它们使用相同的方法，这意味着在将评估纳入临床实践之前需要严格的标准化。总的来说，现有数据表明，骨生物标记物有望用于监测和优化针对骨微环境的治疗。
缩写
| BAP（BAP） | 骨特异性碱性磷酸酶 |
| BCE公司 | 骨胶原当量 |
| 英国石油公司 | 二膦酸盐 |
| 博客服务提供商 | 骨唾液蛋白 |
| 中国铁建股份有限公司 | 抗去势前列腺癌 |
| 反恐委员会 | 循环肿瘤细胞 |
| CTX公司 | I型胶原羧基末端肽 |
| DPD公司 | 脱氧吡啶啉 |
| 酶联免疫吸附试验 | 酶联免疫吸附试验 |
| 飞行管理系统 | 巨噬细胞集落刺激因子受体 |
| 高效液相色谱法 | 高效液相色谱法 |
| 信通技术方案 | I型胶原羧基端交联端肽 |
| IRMA公司 | 免疫放射分析 |
| 四、 | 静脉注射 |
| NTX公司 | I型胶原氨基末端肽 |
| OC公司 | 骨钙素 |
| OPG公司 | 骨保护素 |
| PICP公司 | I型前胶原羧基末端前肽 |
| PINP码 | I型前胶原氨基末端前肽 |
| 公共关系 | 部分响应 |
| PSA公司 | 前列腺特异性抗原 |
| RANKL公司 | 核因子κB配体受体激活剂 |
| 纠正 | 实体肿瘤的反应标准 |
| 放射免疫分析 | 放射免疫分析 |
| 标准偏差 | 稳定疾病 |
| SELDI-TOF毫秒 | 表面增强激光解吸/电离飞行时间质谱 |
| SRE公司 | 骨骼相关事件 |
| TRACP5b公司 | 抗酒石酸酸性磷酸酶血清5b型 |
| 尿氨基末端肽 | 尿NTX |
脚注
1J.E.B.感谢英国癌症研究所授予临床科学家奖学金。作者对本文的内容负全部责任，并确认它反映了他们的观点和医学专业知识。由Bristol-Myers Squibb资助的StemScientific提供了写作和编辑支持。Bristol-Myers Squibb没有影响文章的内容，作者也没有因撰写文章而获得经济补偿。
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