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糖尿病代谢综合征。2009; 1: 10.
2009年9月21日在线发布。 doi（操作界面）：10.1186/1758-5996-1-10
PMCID公司：PMC2761852型
PMID：19825147

糖尿病肾病

西米斯·泽尔马诺维茨,通讯作者1,2 费尔南多·格奇曼,1 Amely PS Balthazar公司,三 Fülvio CS托马泽利,4 豪尔赫·德·马托斯,5和路易斯·卡纳尼1,2
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

糖尿病肾病是慢性肾脏疾病的主要病因，也是心血管疾病死亡的主要原因。糖尿病肾病可分为两个阶段：微量白蛋白尿和大量白蛋白尿。微量白蛋白尿与大量白蛋白尿的临界值是任意的，其值受到质疑。蛋白尿正常上限范围内的受试者似乎有发展为微量或大量蛋白尿的高风险，而且他们的血压也高于蛋白尿正常下限范围内的正常蛋白尿受试者。糖尿病肾病筛查是通过测量尿液中的白蛋白进行的。如果异常，应每隔三到六个月采集三分之二的样本进行确认。此外，建议对肾小球滤过率进行常规评估，以进行适当的肾病筛查，因为当尿白蛋白值处于正常范围时，一些患者的肾小球滤除率降低。糖尿病肾病的两个主要危险因素是高血糖和动脉高压，但1型和2型糖尿病的遗传易感性非常重要。其他危险因素包括吸烟、血脂异常、蛋白尿、肾小球过度滤过和饮食因素。肾病在1型糖尿病患者中的病理特征是肾小球和肾小管基底膜增厚，进行性系膜扩张（弥漫性或结节性）导致肾小球滤过表面进行性减少。同时发生肾小球传入和传出小动脉的间质形态学改变和玻璃化。足细胞异常似乎也参与了肾小球硬化过程。与1型糖尿病患者相比，2型糖尿病患者的肾脏病变具有异质性且更复杂。糖尿病肾病的治疗是基于多风险因素的方法，其目标是延缓疾病的发展或进展，并降低受试者增加的心血管疾病风险。实现最佳代谢控制，治疗高血压（<130/80 mmHg）和血脂异常（LDL胆固醇<100 mg/dl），使用阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物，是预防微量白蛋白尿发生的有效策略，延缓糖尿病患者肾病进展到更晚期，降低心血管死亡率。

审查

糖尿病肾病（DN）是开始肾脏替代治疗的患者中慢性肾脏疾病的主要原因[1]在美国和巴西[2]. 它与心血管死亡率增加有关[2,三]. DN的经典定义是尿中蛋白质排泄增加。早期的特点是尿白蛋白排泄量（UAE）略有增加，也称为微量白蛋白尿或早期DN[4-7]. 更严重的疾病是指出现大量蛋白尿或蛋白尿。后者被经典地称为显性DN。在大多数情况下，蛋白尿和肾小球滤过率（GFR）降低同时发生。传统上，当蛋白尿形成时，GFR预计会降低，但之前不会。然而，今天很明显，一些受试者可能患有糖尿病肾病，而阿联酋发病率不会增加[8,9]. 约10%的2型糖尿病（DM）患者GFR较低，无微量或大量蛋白尿[10]. 这也在1型糖尿病和微量白蛋白尿患者中观察到[11].

DN的患病率因种族而异：非洲裔美国人、亚洲人和本地裔美国人的患病率高于白人[1,12]. 非洲巴西人比欧洲血统的人更容易患终末期肾病（ESRD），但微量或大量白蛋白尿的发病率相似[13].

在开始肾脏替代治疗的患者中，DN的发病率从1991年到2001年持续上升[1]. 这一观察结果不能归因于高龄或糖尿病患病率。从1984年至1996年，每10万糖尿病人群中糖尿病所致ESRD治疗的发生率在所有年龄组都有所增加。然而，1997年至2002年，65岁以下人群的ESRD-DM发病率下降（45岁以下人群下降了28%，45-64岁人群下降了19%），65-74岁人群的发病率没有变化，只有75岁或75岁以上人群发病率上升（从350.3上升到383.7，上升了10%）http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5443a2.htm虽然1990年之前65岁以下的人ESRD-DM发病率最高，但到1999年，他们的发病率低于老年人http://www.cdc.gov/diabetes/statistics/esrd/fig6.htm.

糖尿病导致的ESRD发病率增加表明，其他因素也与DN的病因有关，因为近年来，血压（BP）水平的假定改善、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的使用增加以及血糖目标降低导致的血糖控制更好的情况一直很常见。

阶段

根据阿联酋的价值观，DN在教学上被分为阶段。使用的截止值[14]表中描述了这些阶段的特征​表11.

表1

基于尿白蛋白排泄的糖尿病肾病分期

阶段有标记时间的尿液
（微克/分钟）*		24小时尿液
（毫克/24小时）*		随机尿样
白蛋白浓度
（毫克/升）**		白蛋白/肌酐比率
（毫克/克）*
正常白蛋白尿< 20< 30< 17< 30
微量白蛋白尿20 -- 19930 -- 29917 a 17330 -- 299
大蛋白尿≥ 200≥ 300≥ 174≥ 300

*美国糖尿病协会提供的数值

**Gross等人，《2005年糖尿病护理》。

尽管微量白蛋白尿被认为是大蛋白尿发生的危险因素，但并非所有患者都会进展到这一阶段，有些患者可能会回归到正常白蛋白尿[15,16]. 初步研究表明，大约80%的1型糖尿病患者在6至14年的时间内会发生蛋白尿[4-6]. 最近的研究表明，在10年的随访中，只有30%至45%的微量白蛋白尿患者会进展为蛋白尿[15]. 事实上，他们中的一些人会出现正常白蛋白尿的回归。这可能是过去十年中采用的比最初研究更严格的血糖和血压控制策略的结果。微量白蛋白尿的消退在持续时间较短、糖化血红蛋白A1c（HbA1c）低于8%、收缩压<115 mm Hg、血脂状况良好（血清总胆固醇<198 mg/dl，甘油三酯<145 mg/dl）的受试者中更为常见。微白蛋白尿的存在与大蛋白尿的预后因素无关，它反映了全身性内皮功能障碍的状态，是心血管疾病和死亡率的危险因素[17,18].

定义DN分期的尿白蛋白临界值是任意的（表​（表1）。1). 一方面，并不是所有的受试者都会发展为显性糖尿病肾病，有些甚至可能会如前所述退化。另一方面，白蛋白尿高于正常范围的受试者似乎有较高的并发症风险。在2型糖尿病患者中，基线UAE正常但高于2.5 mg/24小时的个体更容易发展为微量或大量蛋白尿[19]. 此外，在10年随访后的另一项研究中，2型糖尿病和UAE值高于10μg/min的患者发生DN的风险是其他患者的29倍[20]. 在1型糖尿病患者中也观察到类似的结果[21]. 另一个有趣的观察结果是，2型糖尿病和UAE患者的血压高于UAE范围较低的正常白蛋白尿患者[22]. 这支持阿联酋是一个连续统的概念，类似于已经证明的血压和胆固醇水平。

在微量白蛋白尿阶段，GFR预计不会下降。一旦受试者出现大蛋白尿，1型糖尿病患者的GFR预计下降1.2 ml/min/月[23]. 这可以通过BP治疗来降低。在2型糖尿病中，GFR下降的速度不太可预测。平均下降约0.5 ml/min/月[24]已被描述，但在一些患者中，GFR可能会长期保持稳定[25]. GFR下降幅度越大，糖尿病肾小球病变越严重，代谢控制越差[26].

筛查和诊断

DN筛查的第一步是测量分离尿样中的白蛋白[27]. 分离样品中的蛋白尿结果可以表示为白蛋白浓度（mg/l）或白蛋白/肌酐比率（mg/g）[28]. 尽管白蛋白浓度可能会受到尿液稀释/浓度的影响，但考虑到其成本和准确性，该测量似乎是最佳选择[29]. 由于阿联酋的日变化性，每三个样本中的两个样本应每隔三到六个月采集一次，以确认每项异常蛋白尿测试[30]. 不应在可能增加UAE的条件下进行筛查，如血尿、急性全身性疾病或发热、剧烈运动、血糖控制不佳、动脉高血压失控和失代偿性心力衰竭[31]. 细菌尿也被认为是影响尿白蛋白测定的一个因素[31-33]; 但在最近的一项研究中，这一发现并未得到证实，这表明没有必要排除细菌尿来测量蛋白尿[34].

在UAE测量不可用的情况下，蛋白尿的半定量量尺测量（例如：Micral®可以使用测试II），尽管这些测试不太准确[29].

测定蛋白尿最常用的定量方法是免疫比浊法、免疫散射法和放射免疫法。然而，最近有人观察到，常规免疫分析方法（定义为非免疫反应性部分）没有检测到相当数量的白蛋白，这导致低估了UAE[35-37]. 另一方面，HPLC(高效液相色谱法)方法测量组成完整总白蛋白的免疫反应性和非免疫反应性部分，以便检测早期白蛋白升高[37,38]. 然而，该方法可能会高估一些社区研究中观察到的UAE，可能是因为使用该方法测量的白蛋白峰可能与其他蛋白质混淆[39]. 因此，总完整白蛋白在诊断DN及其与心血管疾病的相关性方面的意义尚未明确。

当2型糖尿病患者被诊断为糖尿病时，必须进行糖尿病筛查，因为这些患者可能已经有一段时间没有患糖尿病了。对于1型糖尿病患者，建议从糖尿病诊断后的第五年开始进行筛查，如果糖尿病长期代偿不足或患者是青少年，则应提前进行筛查。在所有情况下，如果蛋白尿正常，则必须每年重复筛查[27].

尽管蛋白尿的测量对诊断DN至关重要，但当UAE值正常时，有些患者表现出GFR下降。基于此国家肾脏基金会也可用于分期这些患者的慢性肾脏疾病（表​（表2）2) [27]. 建议定期评估GFR，以适当筛查DN。GFR可以使用特定的技术进行测量，例如菊糖清除率、51Cr-EDTA、125I-碘哈拉酸盐和碘海醇。然而，在临床实践中，GFR是通过考虑血清肌酐浓度和以下一些或所有变量（年龄、性别、体重和种族）的方程式进行估算的。由国家肾脏基金会是关于肾脏疾病饮食调整（MDRD）的研究：GFR（ml/min/l.73 m2)=186×[血清肌酐（mg/dl）-1,154×年龄（岁）-0,203×（女性为0.742）×（非裔美国人为1.21）]。如果肌酸酐测量方法经过校准，则公式应使用系数“175”代替值“186”。Cockroft-Gault公式中，肌酐净化率（ml/min）=[140-年龄（岁）]×体重（kg）/[72×血清肌酐（mg/dl）]×0.85（如果是女性）的精确度较低[40]. 年轻人的GFR参考值为90至130 ml/min/l.73 m2，随着年龄的增长，这些值会减少，50岁后约为10毫升/分钟/十年[41].

表2

慢性肾脏疾病分期

阶段描述GFR（毫升/分钟/1.73米2)
1GFR N或↑导致肾脏损伤≥90
2肾损伤*伴有GFR轻微↓60-89
三GFR适度↓30-59
4GFR严重↓15-29
5终末期慢性肾功能衰竭<15或透析

*肾损伤由尿液和血液测试、影像检查或病理学异常定义

GFR=肾小球滤过率

血清肌酐浓度不应作为评估肾功能的一个单独指标，因为其测量值受GFR本身以外的其他因素影响，如肾小管分泌、肾外生成和蛋白质摄入。

特殊情况

在确诊（2次测量）后，患有微量或大量白蛋白尿的患者应接受关于鉴别诊断和肾功能评估的完整评估。DN与其他一些需要解决的疾病相关，这使得这些患者的管理非常复杂。然而，这不在当前手稿的范围内，详细方法可以在最近的审查中找到[30].

糖尿病患者可能患有其他肾脏疾病。鉴别诊断通常基于病史、体格检查、实验室评估和肾脏成像。只有在特殊情况下才建议进行肾活检。长期糖尿病（如>10年）患者出现微量或微量白蛋白尿和糖尿病视网膜病变时，糖尿病导致肾脏疾病的假设通常是正确的。相反，在蛋白尿快速增加的2型糖尿病患者和在没有糖尿病视网膜病变的情况下发生大蛋白尿的1型糖尿病患者中，应进行鉴别诊断。然而，在2型糖尿病患者中，糖尿病的发病时间通常未知，蛋白尿患者中有很大一部分（28%）可能没有视网膜病变[42]. 总之，无视网膜病变、糖尿病持续时间短、GFR下降更快和/或蛋白尿增加是怀疑非糖尿病肾病的迹象[43]. 如果在非侵入性评估后诊断仍不清楚，则应讨论肾活检。在2型糖尿病患者中，非糖尿病肾病的患病率可能在12%至38%之间[42,44,45]. 所有肾活检数据均来自回顾性研究。研究中观察到的非糖尿病病变患病率的差异可能反映了用于指示肾活检的不同标准。在一项研究中，患有2型糖尿病、总蛋白尿（>1克）但无视网膜病变、血尿且无视网膜病变的受试者中，19%确诊为糖尿病肾病的患者有另一种肾小球疾病相关[45]. 在这项研究中，没有糖尿病性肾小球硬化的患者比那些患有糖尿病性肾炎的患者预后更好[45]. 需要解决的另一个方面是，尚不清楚在这些患者的管理中检测其他肾病是否有其他益处。

风险因素

DN的两个主要危险因素是高血糖和动脉高压。然而，即使在长期存在高血糖和血压升高的情况下，也只有约40%的患者出现糖尿病肾病。这一观察提出了一个概念，即DN只会在易感人群中发展[46-48]. 此外，家族研究证实了遗传因素对1型和2型糖尿病肾病的发生有影响[49-53]. 一旦出现DN，进展因素可能起作用，有利于进化到更高级阶段。有证据表明，一些与蛋白尿发生有关的因素也与GFR的丧失有关，但其他因素对每一种都是独特的[54].

高血糖

高血糖是1型和2型糖尿病患者发生微量白蛋白尿的重要危险因素[21,55,56]. 糖化血红蛋白减少1%与微血管终点减少37%相关[57]. 在存在微量和大量蛋白尿的情况下，代谢控制的作用尚不明确，尽管一些研究表明高血糖水平对肾小球滤过率有有害影响[58,59]. 此外，研究表明，胰腺移植可逆转1型糖尿病患者轻度至晚期DN病变的肾损害[60]. 最近的一项大型试验也强调了强化治疗糖尿病以减少微血管并发症的重要性[61].

动脉高血压

动脉高血压是糖尿病肾病发生的主要危险因素[56,62]可能是与疾病进展相关的最著名的相关因素。UKPDS分析显示，收缩压每降低10 mmHg，微血管并发症风险降低13%，收缩压<120 mmHg的患者风险最小[63].

吸烟

吸烟是DN的危险因素[19,56]并可能有助于其发展[64]. 尽管一些研究没有证实这些观察结果[55,59,65]强烈建议在糖尿病肾病的任何阶段戒烟，以降低相关的心血管和癌症风险。

血脂异常

在2型糖尿病中，血清胆固醇升高是糖尿病肾病发生的危险因素[55,56]. 1型糖尿病患者血清甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇升高与微量和大量蛋白尿有关[66,67]. 高血清胆固醇似乎也是大蛋白尿1型糖尿病患者GFR丢失的危险因素[68].

蛋白尿

蛋白尿本身可能导致DN的进展。蛋白尿>2 g/24小时与ESRD的更大风险相关[69]. 白蛋白渗漏增加可能通过激活炎症级联反应导致肾小球损伤[70]. 这可能是糖尿病肾病治疗中减少尿白蛋白排泄的原因。

肾小球滤过

大约三分之一的2型糖尿病患者的GFR值升高[71,72]理论上，它可能因肾小球损伤而导致DN[73]. 有关其作为糖尿病肾病发病风险因素的作用的研究结果引发了争议[20,71,74]. 单肾2型糖尿病患者的UAE水平通常增加[75,76]. 另一方面，只有一个肾脏的1型糖尿病患者没有更严重的疾病[77]. 肾小球过度滤过在DN的发展中可能起到很小的作用（如果有的话）[78].

饮食因素

膳食蛋白质摄入量的增加似乎与较高的UAE值有关，至少在1型糖尿病患者中如此[79]. 在2型糖尿病患者中，这种关联尚未被记录。饮食中蛋白质的来源似乎也与DN的存在有关。1型糖尿病患者摄入较高的鱼蛋白与微量白蛋白尿风险较低有关[80]. 这些发现的机制尚不清楚，但可能与血流动力学因素有关[81].

关于膳食脂质含量，已观察到1型糖尿病患者饱和脂肪摄入量较高与微量白蛋白尿存在相关性[82]. 最近，在2型糖尿病患者中，发现微量白蛋白尿与多不饱和脂肪酸含量低有关，尤其是植物来源的脂肪酸[83]. 在一项对1型和2型糖尿病患者进行的为期6年的研究中，还表明，随着糖尿病肾病的恶化，患者摄入的多不饱和脂肪酸较多，而饱和脂肪酸较少[84].

遗传风险因素

糖尿病肾病易感性的确切遗传模型尚不确定，但从理论上讲，很少有基因具有重要作用，有些基因与环境的相互作用很小，可能导致糖尿病肾病[47,48]. 不幸的是，到目前为止还没有发现有重大影响的基因。了解哪些基因易患糖尿病肾病，将有助于确定这种并发症的高危患者，并采取预防措施。

在遗传学研究中，明确定义表型DN非常重要。DN可由不同参数定义：例如，微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、ESRD或GFR降低。一些基因可能与蛋白尿的发生有关，另一些基因与GFR下降有关，一些基因可能同时参与这两种情况[47,48]. 因此，遗传研究中使用的DN的更全面定义对于使结果更具可比性非常重要。

糖尿病肾病的家族聚集性已在同胞对研究中得到证实[49,53,85]、双亲对或大家庭研究[51,52]. 糖尿病兄弟姐妹研究的一个实际应用是，如果受试者的兄弟姐妹患有糖尿病，与尿白蛋白正常的受试者相比，无论是1型糖尿病还是2型糖尿病，患糖尿病肾病的几率增加2-3倍[49,53].

技术的最新进展使得在整个基因组中寻找与不同DN表型相关的区域变得更加容易[86-88]. 这种方法确定了以前未知的与DN相关的区域和假定基因，并可能产生新的候选基因。此外，药物开发的新靶点可能会出现，因为发现的一些基因是新的，以前没有涉及DN的发病机制。

候选基因的关联研究旨在确定与DN或不同程度肾脏疾病相关的多态性变体。通常，在与细胞因子调节相关的蛋白表达中起作用的基因，这些蛋白参与糖类和脂质代谢、细胞外基质形成、血压稳态和胰岛素敏感性，被认为是糖尿病肾病发展的候选基因[9,30,89]. 然而，这些研究并没有成功地鉴定出与糖尿病肾病相关的基因。复制研究显示了相互矛盾的结果[90]. 对患有和不患有糖尿病肾病的1型糖尿病患者的36万个多态性的评估表明，在两个与糖尿病肾病密切相关的独立队列中，共有13个多态性位于4个位点[87]. 其中一些多态性位于DN患者肾脏中高表达的基因中，以及随着时间的推移其发展[87].

另一种用于研究DN遗传学的方法是研究微小RNA在这一过程中的作用。这些是诱导转录后蛋白质修饰的非编码短RNA。人们对这些分子及其在DN中的作用知之甚少。在一项研究中，患有糖尿病的啮齿动物肾小球中microRNA mirR-192的表达增加[91]. TGF-β在系膜细胞中的诱导导致胶原合成增加，并表明这种类型的分子可能与糖尿病肾病的发展有关，为阐明这种糖尿病并发症的发病机制开辟了新的研究前景。在对人类进行的研究中，必须更好地探索这一发现和这类方法的复制。

如前所述，非裔巴西人的肾脏疾病比欧洲血统的人更具侵袭性[13]. 这可能是由于几个原因造成的，例如存在不同的风险因素、获得医疗护理的机会不同以及社会经济差异。然而，被评估的已知风险因素在非洲和欧洲之间没有差异[13,92]对黑人和白人糖尿病肾病发病率的不同做出不清楚的解释。不幸的是，没有社会经济状况的数据。对这一观察结果的另一种解释是不同的遗传易感性，但很难证明。

病理

1型糖尿病患者的DN最初的特征是肾小球和肾小管基膜增厚，肾小球系膜逐渐扩张导致肾小球滤过表面逐渐缩小[93]. 同时也出现间质形态学改变，以及传入和传出的肾小球小动脉玻璃化[93]. 肾小球系膜扩张可以是弥漫性的（糖尿病性肾小球硬化），也可以是明显的系膜扩张区域，形成圆形和纤维状带，细胞核呈栅栏状（结节性肾小球肾小球硬化，Kimmelstel-Wilson结节）。虽然系膜扩张是导致肾功能丧失的关键病变，但肾小管-肾小球连接处、肾小管和肾间质的损伤决定了ESRD的进展[87,91].

足细胞损伤似乎也参与了肾小球硬化过程。在皮马印第安人（Pima Indians）进行的一项研究中，每个肾小球的足细胞数量较少是UAE增加和进展为临床DN的最大预测因子[93]. 当这一发现出现时，正常白蛋白尿患者进展为肾脏疾病的风险高于那些没有足细胞损伤的患者[93]. 此外，肾素（一种由足细胞合成的蛋白质，被认为对肾小球屏障的稳定至关重要）在DN中的表达降低[94]. ACE抑制剂的使用导致肾上腺素的表达水平与无DN的DM患者相似[95].

在一组糖尿病患者中，肾功能丧失先于微量白蛋白尿的发生。这组患者的肾小球病变比出现微量白蛋白尿者更为严重[93].

2型糖尿病患者的肾脏病变比1型糖尿病患者更复杂。2型糖尿病个体中非典型糖尿病肾脏病变的患病率很高，达到蛋白尿患者的10-30%[91,93]. 少数患者的组织病理学表现与1型糖尿病患者的典型病变相似。其余患者仅表现为轻度或无DN，伴有或不伴有肾小管间质改变、小动脉改变或弥漫性肾小球硬化[93]. 肾小管病变可能与持续的高血糖以及与年龄、动脉粥样硬化和动脉高压有关的变化有关[91]. 尽管病变的异质性以及动脉高血压等疾病对2型糖尿病患者的影响，在一个大的2型糖尿病人群队列中，病变的严重程度与DN的进展和GFR丢失的速度相关[26].

病理生理机制

血液动力学因素

在初始阶段，DN的特征是由于肾小球传入和传出小动脉阻力降低而导致肾小球过度滤过，从而导致肾脏灌注增加。虽然导致肾小球过度滤过的机制尚不清楚，但肥胖症以及糖尿病患者体内大量促炎因子和生长因子的释放似乎起到了一定作用[96,97]. 在我们小组进行的一项研究中，内皮素1（ET-1）是一种重要的血管收缩剂，其水平与UAE相关，并且其血浆水平随着DN程度的升高而逐渐升高[98]. 肾灌注的这种早期自身调节缺陷使白蛋白更容易从毛细血管泄漏到肾小球，并导致系膜基质代偿性增加、肾小球基底膜增厚和足细胞损伤。蛋白尿还通过肾小管细胞激活一系列炎症途径并促进这一过程[91]. 此外，肾脏过度灌注引起的机械应激会导致细胞因子（TNF-α）、生长因子（VEGF、TGF-β1）、胆固醇和局部甘油三酯的释放，这些物质会导致细胞外基质中蛋白质的积聚，从而导致系膜扩张和肾小球硬化。通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统降低TGF-β1可延缓DN的进展并保持肾小球形态[99].

高血糖与非酶糖化的高级产物

持续高血糖是糖尿病肾病的一个重要危险因素，会导致系膜细胞及其基质的增殖，以及基底膜的增厚。高血糖增加血管内皮生长因子足细胞中的（VEGF）导致血管通透性增加。高血糖还通过激活醛缩酶还原酶途径和蛋白激酶C（PKC）增加蛋白质非酶糖化高级产物的生成。非酶糖化的最终产物与构成肾小球基底膜的胶原蛋白和蛋白质结合，使肾小球屏障对蛋白质的通过更具渗透性，导致UAE增加[94,100-104].

细胞因子

一系列炎症循环标志物，如C反应蛋白、白细胞介素1、6和18以及肿瘤坏死因子在DN中增加，其水平与蛋白尿和进展为ESRD相关。此外，高血糖、TGF-β1和血管紧张素II刺激VEGF的分泌，导致内皮一氧化氮的产生、血管舒张和肾小球滤过[94]. 可能由氧化应激介导的高血糖也诱导血管紧张素II合成TGF-β、IV型胶原和纤连蛋白，导致进行性肾小球硬化[87].

在设计用于研究DN的动物模型中，炎症因子也参与了肾小管间质损伤的发展，并似乎导致巨噬细胞在肾小管间隙积聚。巨噬细胞也会产生自由基、炎症细胞因子和蛋白酶，导致肾小管损伤[91]. 此外，当肾小球和肾细胞暴露于肾小球超滤和UAE增加时，它们也会产生一系列炎症因子，从而加剧这一过程[91].

治疗

DN的预防和治疗原则是相同的。然而，在疾病的每个阶段，每个因素的作用可能不同。重要的是要确定作为干预目标（微量白蛋白尿、蛋白尿或GFR）的DN阶段和相关结果。最近的两项荟萃分析显示，在评估不同结果时，如蛋白尿、GFR下降或进展为ESRD，结果不同[105,106]. ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）似乎都能有效降低蛋白尿和肌酐倍增率，但不能降低死亡率[106]. 也许最好的治疗方法是多风险因素介入治疗，但由于实用的观点，每个方面都将单独解决。所追求的目标是延缓DN的发展或进展，并降低受试者的心血管风险和死亡率。

在尿白蛋白正常或微量的受试者中，治疗的目的是干预动脉高血压、高血糖、吸烟习惯和可能的血脂异常。即使没有明确的数据表明单独管理这些风险因素对DN有益，它们也是心血管疾病的风险因素，应该积极治疗[30].

临床试验表明，强化高血糖治疗与1型和2型糖尿病患者发生DN的风险降低相关[107-110]. 在1型和2型受试者中，强化治疗的效果可以在多年后看到[108,111]. 干预1型大蛋白尿受试者高血糖的效果尚不清楚[107,112,113]. 这在EDIC/DCCT随访研究中变得更加明显[108]. 在熊本研究中，在接受强化治疗的2型糖尿病患者中观察到了大蛋白尿的预防作用[110].

最近的研究旨在评估大样本患者强化血糖控制的益处，结果显示，强化血糖控制对蛋白尿进展的影响较小[61,114]. 在强化血糖控制和2型糖尿病患者血管结局（ADVANCE）试验中，强化组平均5年的新发微量白蛋白尿病例数与标准治疗组相比略有减少（23.7%对25.7%）[61]. 血清肌酐值无影响[61]. 在退伍军人2型糖尿病（VADT）血糖控制和血管并发症研究中也观察到了同样的结果[114]. 强化治疗组患者平均5.6年没有表现出改变血清肌酐或GFR值的任何益处[114]观察到对蛋白尿水平有轻微影响[114].

高血压治疗可显著降低心血管和微血管事件的风险。在英国PDS中，收缩压从154毫米汞柱降低到144毫米汞汞柱可将发生微量白蛋白尿的风险降低29%[115]. 糖尿病患者的血压目标低于非糖尿病患者（130/80毫米汞柱）[116]. 在高血压最佳治疗（HOT）研究中，舒张压从85毫米汞柱降至81毫米汞柱，糖尿病患者心血管事件风险降低50%，而非糖尿病患者则没有降低[117]. 在存在微量白蛋白尿的情况下，无论使用何种药物，高血压的治疗都会对蛋白尿产生有益的影响[118].

糖尿病患者应积极治疗高血压。关于糖尿病患者高血压治疗药物的讨论超出了本手稿和最新指南的范围[108,116]在这方面有很多优秀的评论[30,119,120].

为了在一般糖尿病患者中达到130/80mmHg的血压目标[116]或125/75 mmHg，对于蛋白尿>1.0 g/24 h且血清肌酐升高的患者，通常需要三到四种降压药[121].

在临床实践中，抗高血压药物的选择在某种程度上不是问题，因为要达到血压目标，大多数患者需要几种药物。然而，由于已知ACE抑制剂和ARB的肾脏保护作用，这些药物（见下文）应首先与利尿剂联合使用。

肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断

血管紧张素转换酶抑制剂可用于血压正常的受试者，以预防或延缓微量白蛋白尿的发展[122]. ACE抑制剂和ARB的使用目的不仅是为了降低发生微量和大量蛋白尿的风险[123-125]还可以减少心血管事件的发生[124]. 然而，最近一项为期5年的多中心随机对照试验涉及285名尿白蛋白正常、血压正常的1型糖尿病患者，与安慰剂相比，氯沙坦（每天100毫克）或依那普利（每天20毫克）的活检参数没有任何改善[126]. 令人惊讶的是，氯沙坦组5年内微量白蛋白尿的累积发生率为17%，显著高于安慰剂组（6%，P=0.01）。与安慰剂组相比，依那普利组的微量白蛋白尿发生率相似（4%，P=0.96）[126].

ACE抑制剂或ARB阻断RAS对肾功能有额外益处。这种肾脏保护作用与血压降低无关[118,127]. 这些药物降低了UAE和从微量白蛋白尿到更晚期DN的进展率。对非高血压微白蛋白尿1型糖尿病患者的12项试验进行的荟萃分析表明，ACE抑制剂可将进展为大蛋白尿的风险降低60%，并增加回归正常蛋白尿的机会[128]. 因此，建议所有微量白蛋白尿患者使用ACE抑制剂或ARB，即使血压正常[14]. ARB还可有效减少微量白蛋白尿2型糖尿病患者的大蛋白尿的发生[127,129].

积极治疗高血压对降低蛋白尿1型糖尿病患者的GFR下降有很大的益处[130]. GFR下降的减少可以通过蛋白尿的减少来预测[131]. 根据MDRD试验，血压越低，非糖尿病患者的肾功能保存越充分[132]. 当血压<125/75 mm Hg时，蛋白尿>1 g/天且肾功能不全的患者肾功能下降较慢[132]. 在蛋白尿1型中添加ACE抑制剂[133]或ARB在大蛋白尿2型[134,135]糖尿病患者在减少蛋白尿和减少肾功能下降方面具有有益作用。ARB对蛋白质排泄的影响可以在开始治疗后7天内观察到，并且可能在治疗后持续存在[136]. 这似乎与血压下降无关[127]其剂量效应超过了控制血压所需的剂量[137]. 血清肌酐急剧增加，高达30%至35%，在2个月内稳定下来，可能会发生，这不是停止治疗的理由[138]. 血清肌酐增加超过这些值应增加肾动脉狭窄的可能性[138,139]. ACE抑制剂使用的另一个限制是高钾血症，尤其是肾功能不全患者[138]. 急性高钾血症（>5.5 mEqL）是停止这些药物治疗的指征。因此，在开始使用ACE抑制剂或ARB治疗后的前2至3个月内，应每月检查蛋白尿、血清肌酐和钾[138,139].

ACE抑制剂和ARB在不同水平上阻断RAS，并且提出了这类药物的组合（RAS双重阻断）[140]作为治疗DN的替代方案。有人认为，这种关联会对肾脏保护产生叠加效应。与单独使用每种药物相比，ARB和ACE抑制剂联合使用可有效降低患有2型糖尿病的高血压患者的UAE比率。然而，这也与使用这两种药物的组的血压值较低有关[140,141]. 最近在糖尿病和非糖尿病受试者中进行的一项大型试验（ONTARGET）表明，这两类药物的联合对减少蛋白尿有重要作用，但对GFR下降或死亡率没有影响[142]. 事实上，观察到对GFR和死亡率的影响更大。通过对亚组的分析，死亡率的增加来自病情较轻的受试者。在糖尿病受试者中，没有观察到死亡率增加，但也没有观察到双重阻断的益处[142]. VA NEPRHON-D研究旨在评估2型糖尿病患者的这一问题[143].

另一个被提议被阻止的步骤是醛固酮作用。向ARB中添加醛固酮拮抗剂安体舒通[144]或ACE抑制剂[145]在降低2型糖尿病患者UAE和BP方面也比单独使用每种药物更有效。最近一项包括糖尿病和非糖尿病受试者的荟萃分析表明，在已经服用ACE抑制剂和ARB的患者中添加醛固酮拮抗剂可以减少慢性肾脏病患者的蛋白尿[146]. 这与GFR的改善无关，但增加了高钾血症的风险。需要确定这些药物对肾脏结果、死亡率和安全性的长期影响[146].

最近，与氯沙坦和安慰剂相比，用直接肾素抑制剂阿利基伦和氯沙坦以最大推荐剂量（每天100毫克）双重阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统显示出蛋白尿的减少（20%）更大[147]. 这种效果似乎不是由于抗高血压作用。然而，这是一项短期研究（12周），需要进行长期研究。正在进行的试验ALTITUDE可能会回答其中一些问题[148]. 这项安慰剂对照的随机试验计划在两年内随访约8600名受试者，并比较标准治疗（ACE或ARB）中添加阿利奇伦的疗效[148]. 结果将于2012年公布。

高血糖治疗特点

糖尿病的治疗不是本综述的目的，但可以对肾脏疾病患者的高血糖治疗进行一些特别说明（表​（表3三).

表3

2型糖尿病和慢性肾脏病患者高血糖的治疗

肾脏疾病阶段
间隙HbA1c的减少低血糖风险三四、V（V）
格列本脲[153,154]肝脏代谢：100%。
排泄物：胆汁和粪便50%，尿液50%		-1.5%
高（活性代谢物）避免
避免
避免
格列吡嗪[154]
排泄物：尿液和粪便中90%的代谢物。10%未经代谢排出-1.5%
低
可以使用可以使用
可以使用（调整）
格列美脲
肝脏代谢100%。
排泄物：尿液60%，粪便40%		-1.5%
低
可以使用可以使用
小心使用
瑞格列奈[155,157]肝脏代谢：100%。
排泄物：10%尿液和90%粪便		-1.0%
低
可以使用可以使用
小心使用。
调整剂量
那格列奈[156,158,159]
肝脏代谢：85%。
排泄物：尿83%，粪10%。15%在尿液中无活性排泄		-0.7%

高（活性代谢物）
小心使用
小心使用

尽可能避免

阿卡波糖*[153,160]
排泄物：尿液34%，粪便51%，尿液中<2%为游离或活性代谢形式-0.6%
低
可以使用可以使用
避免
罗西格列酮[162]
肝脏在尿液中的代谢和排泄，尿液中64%和粪便中23%的非活性代谢物-0.6至1.5%
低
可以使用可以使用
可以使用
吡格列酮[162]
肝脏代谢和尿液中相当不活跃的代谢物在尿液中的排泄15%和粪便中的排泄85%-0.6至1.5%
低
可以使用可以使用
可以使用
西他列汀[171,172]
排泄物：尿液87%，粪便13%，形式不变。

-0.7%

低

可以使用
可以使用。
减少剂量50%		可以使用。
减少剂量75%
维尔达利汀
排泄物：尿液：85%，粪便：15%。
-0.7%
低
可以使用可以使用
不推荐使用
艾塞奈特[173]
代谢和肾脏排泄
-1.0%**
低
可以使用不推荐使用不推荐使用

二甲双胍是2型糖尿病患者的标准治疗方法，此处仅作简要讨论。由于乳酸性酸中毒风险增加，当男性血清肌酐高于1.5 mg/dl，女性高于1.4 mg/dl时，禁用二甲双胍[149]. 然而，这些价值观受到质疑[150]. 在这些肌酐范围内，一些受试者将使用二甲双胍治疗慢性肾病II期和III期[151].

磺酰脲类药物及其代谢产物（格列美脲除外）可通过肾脏排泄排出，应谨慎用于肾小球滤过性肾炎患者[152]. 格列本脲是一种强效药物，早已为人所知。它成本低，可用于公共卫生系统。然而，它具有很高的低血糖风险。其活性代谢物在GFR降低的患者中增加，其药理作用是从第3阶段开始不建议使用格列本脲[153,154]. 在磺酰脲类药物中，还有格列吡嗪，它具有较低的低血糖风险，可替代这种情况[154]. 格列吡嗪可用于慢性肾病3期和4期。经过治疗调整，它仍可以用于第5阶段。格列美脲是第三代磺酰脲类药物，成本稍高，低血糖风险较低。然而，据信，与格列吡嗪相比，它含有一些经肾脏过滤的活性代谢物，可能与低血糖风险更高有关。

瑞格列奈[155]和那格列奈[156]作用时间短，排泄独立于肾功能，对肾损害患者具有安全性。这些药物，如磺酰脲类药物，是胰岛素促分泌剂，但它们作用于不同的细胞膜通道，这带来了一些药理学特性，如快速起效、非持久作用和对餐后血糖的更大影响。由于膜通道的不同连接，这种药物的一个灵活方面是降低了低血糖风险，使治疗管理更容易。但有一个副作用和磺脲类药物相似，那就是体重增加。其成本高于磺酰脲类药物，但理论上它对β细胞的有害影响较小。在格列奈类药物中，由于低血糖风险低，首选瑞格列奈，可用于3期和4期[155,157]. 文献中的数据不足以说明该药物在慢性肾脏病5期的使用。那格列奈将处于不利地位，因为它的药效较低，并且它具有活性代谢物，可以增加GFR降低受试者发生低血糖的风险[158,159].

阿卡波糖是一种不能有效降低糖化血红蛋白的药物。然而，由于其药理作用原理是抑制小肠中的酶α-糖苷酶，减少胃肠道中的葡萄糖吸收，因此它是一种有效的调节餐后高血糖的药物。这种药物的代谢几乎是100%的胃肠道代谢，一部分通过尿液排出，大部分通过粪便排出，还有一小部分以活性代谢物的形式排出[153,160]. 慢性肾脏疾病患者使用阿卡波糖的担忧是这些代谢物的积累可能导致肝脏损伤。因此，阿卡波糖在患有慢性肾脏疾病的受试者中是禁忌症。文献中没有足够的数据来使用肌酐大于2 mg/dl的药物。这可以考虑到第3阶段，在第4和第5阶段应避免[153,160].

以罗格列酮和吡格列酮为代表的格列他宗通过PPRγ系统发挥作用，是胰岛素增敏药物，可增加肌肉对葡萄糖的吸收，减少糖尿病患者的动脉粥样硬化，并可用于肾衰竭[161,162]. 与格列本脲相比，罗格列酮可降低2型糖尿病患者的UAE，这表明其在预防2型糖尿病肾脏并发症方面具有有益作用[163]. 这种抗蛋白的作用也发生在非糖尿病疾病中[161,164,165]. 副作用包括贫血、水分潴留、体重增加以及由于其代谢物的积累而产生的潜在肝毒性。最近，人们讨论了心血管安全性和骨折发病率增加的风险[166,167]. 这两种药物都具有较低的低血糖风险，理论上可以用于慢性肾脏疾病的不同阶段，而无需调整剂量[168].

最近的一项荟萃分析表明，格列酮具有良好的疗效，可以改善糖尿病患者的血脂异常，降低颈内动脉内膜层厚度，改善纤溶，并且PPRγ系统在肾小球、肾小管和血管水平上具有直接作用[169]. 理论上，所有这些作用（血流动力学、抗炎、抗增殖和代谢）都对肾病有益[169].

关于骨折，最近的一项荟萃分析表明，在女性人群中，包括髋部和脊椎骨折在内的骨折发生率增加了两倍[170]. 由于尿毒症患者已经增加了骨代谢风险，因此应该质疑一种会增加这些患者骨折发生率的药物。

DPP-4抑制剂有两种代表性药物，维达格列汀和西他列汀。这些药物抑制二肽基肽酶-4酶，从而防止GLP-1降解，GLP-1保持活性更长。因此，它们可以降低空腹和餐后血糖，而不会出现低血糖风险。gliptins抑制胰高血糖素的高释放，并且在重量方面是中性的。副作用包括呼吸道感染和转氨酶升高。标准剂量为每日单次口服100毫克。西他列汀的分泌主要发生在尿液中，建议根据肾脏疾病的分期调整剂量：第3阶段50 mg，第4阶段和第5阶段25 mg[171,172]. 维达格利汀也主要通过尿液排出。轻度或中度肾功能衰竭患者无需调整剂量（口服50 mg，bid）。根据药物配伍说明，不建议对严重肾功能衰竭患者、已经接受透析或其他肾脏替代治疗的患者使用维达格列汀。

Exenatide是GLP-1模拟物。皮下注射（从5μg bid开始，持续30天，然后是10μg bit）应在饭前一小时内进行，每天两次。它是一种减轻体重的药物，这可能是治疗糖尿病患者的优势。主要副作用是恶心和呕吐，有时个人无法忍受。它由肾脏代谢和排泄。它具有低血糖风险，可用于第3阶段，由于副作用风险增加，不建议用于第4和第5阶段[173].

然而，当肾功能严重受损时，二甲双胍、艾塞那肽和格列汀是禁忌症，胰岛素促分泌剂通常不是很有效，因为这些患者内源性胰岛素生成低。因此，大多数患者应接受胰岛素治疗[153]. 我们应该记住，一旦个人开始出现重大肾功能损害，胰岛素的半衰期就会改变。药物动力学被修改，胰岛素的轮廓将略长。这可能会使得在不同的日子里，在特殊的情况下，很难管理日常情况，例如，正在接受透析治疗的患者可能会感觉不好，并在当天改变饮食。我们应该能够利用剂量的灵活性进行更多的合理化，这对于患者和医生来说通常是相当困难的。

这些人肯定会有更大的低血糖倾向，所以我们必须更加小心，并记住低血糖可能是导致这些患者心血管死亡率增加的并发症之一。我们还应该记住，治疗目标应该是个性化的。

饮食干预

糖尿病肾病的饮食干预有几种方式，无论是改变蛋白质含量还是通过控制脂质含量。然而，很少有人根据长期随机临床试验显示其疗效。

在患有1型糖尿病的患者中，在肾脏疾病的不同阶段，饮食中的蛋白质限制已表明可以减少肾功能下降和蛋白尿。根据对1型糖尿病患者和临床肾病的研究进行的荟萃分析，饮食中蛋白质限制可延缓DN进展[174]. 然而，其中一些研究是采用交叉设计随机进行的，最长随访时间为36个月。此外，在这些研究中，没有证据表明对死亡率或终末期慢性肾功能衰竭风险等硬结局有益处。一项随访四年的1型糖尿病和糖尿病肾病患者的随机对照临床试验表明，适度限制蛋白质摄入（0.9 g/kg/天）与76%的终末期慢性肾衰竭或死亡风险降低相关[175].

在2型糖尿病患者中，这种益处尚未得到充分证实。针对2型糖尿病患者的研究很少涉及到这一问题，表明对肾功能没有益处，可能是因为缺乏对饮食的依从性和短期随访[176]. 最近对包括1型和2型糖尿病患者在内的八项研究进行的荟萃分析显示，蛋白质限制对减少蛋白尿有益，但对减少GFR无效[177]. 美国糖尿病协会建议对DN初始阶段的患者进行适度的蛋白质限制（0.8-1.0 g/kg/天），并将该并发症晚期的患者的蛋白质限制降至0.8 g/kg/天[27].

还建议干预饮食中的脂肪含量，尤其是通过控制饮食中的肉类种类。在短期内，饮食中用鸡肉代替红肉被证明能够降低UAE，并能降低2型糖尿病患者的血清总胆固醇、LDL和载脂蛋白B水平以及微量和大量白蛋白尿[89,178]. 最近还观察到，这种饮食干预对肾功能的有益影响类似于在2型糖尿病患者中使用依那普利12个月[179]. 与红肉相比，鸡肉中的饱和脂肪含量较低，多不饱和脂肪酸比例较高，这可能与此有关。需要进行长期研究来证实这种有利的效果。

血脂异常

一般来说，糖尿病患者的低密度脂蛋白的理想目标是<100 mg/dl，如果有心血管疾病，则低密度脂素的目标是<70 mg/dl。没有基于大型临床试验的数据表明，血脂异常的治疗能够阻止DN的发展或进展。在心脏保护研究40 mg辛伐他汀（HPS）可使糖尿病患者的血管事件发生率和GFR下降25%，与基线胆固醇水平无关。此外，阿托伐他汀糖尿病协作研究（CARDS）的结果表明，糖尿病患者的心血管事件显著减少，至少还有一个冠心病的额外风险因素，这表明所有糖尿病患者都应该使用他汀类药物。最近发表的CARDS显示阿托伐他汀对eGFR有适度的有益作用，尤其是对蛋白尿患者[180]. 然而，阿托伐他汀并不影响蛋白尿的发生率[180].

多因素干预

如前所述，治疗糖尿病肾病的最佳方法可能是多因素干预。然而，只有一项针对少数患者（n=160）的研究解决了这一问题[181]. 在这项研究中，目标是：血压水平<130/80毫米汞柱，空腹血清胆固醇<175毫克/分升，空腹血甘油三酯<150毫克/分馏，HbA1c（c）<6.5%. 干预措施包括逐步实施生活方式改变和药物治疗，包括低脂饮食、每周三至五次轻度至中度运动计划、吸烟疗程以及ACE抑制剂或ARB和阿司匹林的处方。综合干预组大蛋白尿风险降低61%，视网膜病变和自主神经病变风险分别降低58%和63%。最重要的是，多因素干预也可降低55%的复合终点风险，复合终点包括心血管原因死亡、非致命性心肌梗死、血运重建程序、非致命中风和截肢。重要的是要指出，即使在积极性很高的受试者中，也只有少数人达到了拟议的目标。强化组中达到HbA1c目标的不到20%，达到收缩压目标的不到50%[181].

结论

糖尿病肾病是糖尿病的一种慢性并发症，发病率越来越高。因此，有必要更好地了解它，尤其是在预防和积极管理方面，以避免进展为ESRD。此外，它与心血管并发症直接相关，因此必须对风险因素进行早期强化管理。DN的研究在其病理生理学、肾脏受累分期，尤其是可用的治疗仪器方面有了很大进展。早期检测糖尿病肾病，针对主要危险因素（高血糖、高血压、血脂异常和吸烟）的多因素方法，以及使用肾保护剂，如作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物，除了降低心血管死亡率外，还可以延缓糖尿病肾病的进展。

缩写

王牌：血管紧张素转换酶；ARB公司：血管紧张素受体阻滞剂；英国石油公司：血压；DM公司：糖尿病；DN（公称直径）：糖尿病肾病；紧急停车场：终末期肾病；电子技师-1：内皮素-1；全球金融风险：肾小球滤过率；糖化血红蛋白：胶质球蛋白A1c；MDRD公司肾脏疾病饮食的调整；拉斯：肾素-血管紧张素系统；阿拉伯联合酋长国：尿白蛋白排泄。

竞争性利益

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

所有作者的贡献都是一样的。

致谢

本研究的部分支持单位为墨西哥国家技术研究院（Projeto de Nücleos de Exceléncia do Ministério de Ciencia e Tecnologia）、墨西哥国家技术咨询委员会（Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico，CNPq）和阿雷格里港Clinicas de Hospital de Incentivo a Pesquisa e Eventos基金会（FIPE）。

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文章来自糖尿病与代谢综合征由以下人员提供BMC公司