The emerging role of RNA N6-methyladenosine methylation in breast cancer

Fangchao Zheng; Feng Du; Jiuda Zhao; Xue Wang; Yiran Si; Peng Jin; Haili Qian; Binghe Xu; Peng Yuan

doi:10.1186/s40364-021-00295-8

生物标记研究。2021; 9: 39.

2021年5月27日在线发布。数字对象标识：10.1186/s40364-021-00295-8

预防性维修识别码：项目管理委员会8161983

PMID：34044876

RNA N6-甲基腺苷甲基化在乳腺癌中的作用

郑方超,^#¹ 冯都,^#² 赵久大,^#^三王雪（Xue Wang）,⁴ 伊兰斯,¹ 彭进,⁵ 海丽倩,⁶ 徐炳和,¹和彭元^1,⁴

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摘要

N6-甲基腺苷（m6A）修饰是最常见的内部mRNA修饰，参与真核生物的许多生物学过程。越来越多的证据表明，m6A可能在乳腺癌的发生、转移和血管生成中发挥促进或抑制作用。本文综述了m6A修饰在乳腺癌生物学功能和预后价值方面的最新研究进展，以及潜在的相关治疗策略。

关键词：RNA甲基化，乳腺癌，临床病理特征，预后，药物靶点

集锦

N6-甲基腺苷（m6A）修饰可以促进或抑制乳腺癌组织和细胞的细胞生长。
m6A修饰与乳腺癌的临床病理特征和预后相关。
m6A修饰与药物疗效有关，可能是乳腺癌潜在的选择性治疗靶点。

背景

根据GLOBOCAN 2018，乳腺癌是女性最常见的癌症，也是导致癌症死亡的主要原因[1]. 近年来，新型药物为乳腺癌的预防和控制提供了有效的治疗策略，包括针对PD-1/PD-L1/TMB/CTLA4的免疫检查点抑制剂、针对BRCA突变和HRD的PARP抑制剂、针对CDK4/6的CDK4/6抑制剂、针对PI3K/AKT/PTEN通路的PI3Kα抑制剂和AKT抑制剂，和靶向HER2的抗体药物结合物[2——6]. 此外，近年来，在全基因组测序、miRNA测序、单核苷酸多态性、DNA甲基化和反向蛋白质阵列分析等方面取得了很大进展，为乳腺癌的诊断和治疗提供了一些新的方法[7——10]. 然而，全球癌症统计数据仍显示，2018年全球有2088849例新病例和626679例癌症死亡[1]. 此外，世卫组织《今日癌症》预测，到2030年，约有817361名女性可能死于乳腺癌。也就是说，乳腺癌的预后仍然令人担忧。因此，仍然迫切需要有效的治疗或方案。

为了提高乳腺癌的治疗效果，有必要了解乳腺癌的发生、发展和分子生物学特征。近年来，已经进行了许多研究，但仍需要更多的研究来确定乳腺癌发生和发展的潜在机制。RNA修饰，特别是N6-甲基腺苷（m6A）修饰，为乳腺癌的治疗提供了一种更有效的方法和新的前景[11].

新的证据表明，m6A修饰与肿瘤增殖、分化、肿瘤发生、侵袭和转移相关，并在乳腺癌中作为癌基因或抗癌基因发挥作用[12——15]. 尽管m6A修饰在肿瘤生成过程中具有功能重要性，但其在乳腺癌中的关键作用仍不明确。本文简要综述了m6A修饰治疗乳腺癌的机制、潜在的治疗策略和可能的预后意义。

m6A改性的分子机制

根据MODOMICS数据库，截至2017年底，已鉴定出163种不同的RNA转录后修饰[16]. 更重要的是，超过60%的RNA修饰是甲基化修饰，而m6A是哺乳动物中高度丰富和保守的mRNA修饰。先前的实验表明，m6A修饰主要发生在RRACH序列的腺嘌呤中（m6A共有基序），平均信使核糖核酸包含约3-5个m6A修饰[17,18].

在乳腺癌中，m6A修饰调节RNA终止密码子、5′帽结构和3′非翻译末端区域（UTR），并以此方式影响RNA转录、RNA加工、RNA剪接、RNA降解和RNA翻译（图1) [19,20]. 一般来说，m6A修饰物包括三个重要成分：writers，也称为甲基转移酶；去除m6A修饰的擦除酶或去甲基化酶；和读者，他们认识到m6A修饰位点并进一步规范m6A的修饰[20,21]. 迄今为止，已知的作家有METTL3、METTL14、METTL16和WTAP。已知橡皮擦仅包括脱甲基酶，包括FTO、ALKBH5和ALKBH3。读者主要包括YTH家族、HNRNP家族、FXR家族、IGF2BP家族、eIF家族和G3BP家族的成员。

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图1

m6A修饰物在乳腺癌中的作用机制。m6A修饰由三个重要组成部分组成：writers，也称为甲基转移酶；清除m6A修饰的橡皮擦或脱甲基酶；以及识别m6A修饰位点并进一步规范m6A改造的读者。m6A修饰影响RNA转录、RNA加工、RNA剪接、RNA降解、RNA输出和RNA翻译

先前的研究表明，m6A修饰间接/直接调节靶基因，从而促进或抑制乳腺癌中肿瘤的生长、增殖、迁移、侵袭和转移（图。（图1，1，表1). 此外，m6A修饰模式具有治疗意义，并与耐药性相关。此外，m6A修饰与乳腺癌的临床病理特征和预后有关（表2).

表1

RNA m6A甲基化在不同乳腺癌细胞系中的多种功能

类型	组件	法规	来源	子类型	相关目标	关键生物功能	参考。
作家	梅尔特3	上调监管	MCF-7型 MDA-MB-231型 MDA-MB-453型 MDA-MB-468型 MCF-10A型	发光二极管A 基础赫兹2+ 基础基础	let-7克，Bcl-2	1.METTL3促进细胞增殖和迁移。 2.敲除METTL3减少增殖并加速细胞凋亡。	[22,23]
	梅尔特3	向下	MDA-MB-231 MDA-MB-468	基础基础	COL3A1系列	METTL3过度表达抑制迁移、侵袭和粘附。	[24]
	加拿大皇家银行15	不确定因素	MCF-7、T47D	灯具A	BAP1号机组	RBM15介导细胞生长和侵袭。	[25]
	WTAP公司	向下	MCF-7型 MDA-MB-231型	发光二极管A 基础	KGF、Erk1、Erk2	1.WTAP介导乳腺癌细胞的增殖和运动。 2.促进细胞运动和侵袭。	[26,27]
	梅特尔14	上调监管	英国电信549 T47D，MCF-7型 SKBR3公司 MDA-MB-231型 MDA-MB-436型	基础发光二极管A 她的2+ 基础基础	CXCR4、CYP1B1、Hsa-miR-146a-5p	1.LNC942通过靶向METTL14促进细胞增殖和生长。 2.METTL14影响hsa-miR-146a-5p的表达，促进迁移和侵袭，对细胞增殖影响不大。	[28——30]
	梅特尔14	向下	MDA-MB-231型	基础	——	METTL14的过度表达显著抑制细胞生长和迁移。	[26]
	科威特航空1429	上调监管	MCF-7型 SUM1315型 MDA-MB-231型	发光二极管A 基础基础	CDK1型	KIAA1429促进增殖、集落形成、迁移、侵袭和转移。	[31,32]
	科威特航空1429	向下	乳腺癌	她的2+	——	——	[26]
	CBLL1公司	上调监管	MCF-7型 Hakai细胞	发光二极管A 鲁米纳尔	ERα	CBLL1抑制细胞增殖和迁移。	[33——35]
橡皮擦	自由贸易组织	上调监管	4个T1 MCF-7型 SKBR-3型 MDA-MB-231型 MDA-MB-453型	基础发光二极管A 赫兹2+ 基础她的2+	BNIP、FTO/miR-181b-3p/ARL5B途径	1.通过抑制BNIP3促进肿瘤生长和转移。 2.促进细胞体外侵袭和迁移。 3.促进乳腺癌的发展和侵袭性。	[36——40]
橡皮擦	ALKBH5型	上调监管	MCF-7、T47D 金额-159 MDA-MB-231型 MDA-MB-435型	发光二极管A 基础基础 HER2型+	NANOG公司	1.HIF1α和HIF2α提示ALKBH5表达。 2.ALKBH5是乳腺癌致瘤性和肺转移所必需的。 3.ALKBH5基因敲除增加增殖和迁移。	[26,30]
读者	FMR1（飞行管理1级）	上调监管	4个T1	基础	E-钙粘蛋白，波形蛋白	1.FMR1促进肿瘤生长、转移和细胞侵袭。 2.CHIP上调FMR1表达。	[41——43]
	FXR1型	上调监管	英国电信549 MCF-7型 MDA-MB-231型	基础灯具A 基础	ECT2、PRKCI、， Myc公司	1.FXR1促进细胞侵袭。	[44——46]
	IGF2BP1型	上调监管	T47D型 MDA-MB-231MDA-MB-157型	发光二极管A 基础基础	IGF2、ACTB、MYC、CD44、CTNNB、BTRC、β-连环蛋白	IGF2BP1抑制细胞增殖、肿瘤生长和肺转移瘤。	[47——52]
	IGF2双极管2	上调	SKBR3公司 MCF-7型 MDA-MB-231MDA-MB-435MDA-MB-668 LM2-4细胞	她的2+ 发光二极管A 基础基础基础基础	CTGF、IGF-2、， IGF-1、ERK、， PI3K/Akt途径	1.IGF2BP2通过靶向CTGF mRNA促进细胞迁移和减少细胞粘附。 2.IGF2BP2刺激细胞增殖、生长和分化。 3.miR-1193也抑制IGF2BP2翻译。 4.IGFBP2通过IGF1/IGF1R途径介导内皮细胞募集。	[53——56]
	IGF2BP2/IGF2BP3	上调监管	MDA-MB-157型 MDA-MB-231型 MCF-7、T47D 英国电信474	基础基础发光二极管A 发光二极管B	microRNA-200a，CNOT1	IGF2BP2/IGF2BP3通过靶向microRNA-200a协同增加细胞迁移和侵袭。	[57]
	IGF2BP3型	上调监管	T47D，MCF-7 HCC1937 SUM-1315 MDA-MB-231MDA-MB-435 MDA-MB-468型 SKBR3公司	发光二极管A 基础基础基础基础基础她的2+	EMT、ABCG、EGFR信号、CD44/CD44+Fbs/IGF2	1.IGF2BP3增加细胞迁移和侵袭。 2.IGF2BP3促进EMT并阻断miR-3614成熟。	[25,57——67]
	HNRNPC公司	上调	T47D型 MCF-7型 MDA-MB-435型	灯具A 发光二极管A 基础	IRF3/7， ISGF3，干扰素β	1.HNRNPC促进细胞增殖、迁移、侵袭和转移。 2.抑制HNRNPC抑制增殖和肿瘤发生。	[68——70]
	HNRNPA2B1号机组	上调监管	MCF-7型 MCF-10A型 MDA-MB-231型 LCC9系列	发光二极管A 基础基础鲁米纳尔	STAT3、， ERK1、， ERK2号机组	1.HNRNPA2B1促进癌症的发展、进展和基因表达。 2.HNRNPA2B1与内分泌抵抗相关。 3.敲除HNRNPA2B1抑制增殖。	[71,72]
	HNRNPA2B1号机组	向下	MDA-MB-231型 MCF-7细胞	基础发光二极管A	PFN2、Wnt途径、ERK/MAPK/扭曲途径	HNRNPA2B1抑制异种移植瘤的生长，但促进自发肺转移。	[73]
	年初至今F1 年初至今2	上调监管	MCF-7型 MDA-MB-231型 MDA-MB-468型	发光二极管A 基础基础	——	1.YTHDF1/2调节YTHDF3的表达。 2.YTHDF1/2促进细胞增殖、迁移和侵袭。	[17,31,36,74——76]
	YTHDF3年	上调监管	MDA-MB-231型 HCC1954年 4 T1	基础她的2+ 基础	ST6GALNAC5、GJA1、EGFR	1.YTHDF3促进脑内皮细胞粘附、外渗、侵袭、血管生成和细胞-星形胶质细胞相互作用。 2.敲除YTHDF3显著降低大脑小鼠转移模型。 3.miR-106b-5p下调YTHDF3的表达。	[68,77]
	eIF3A型	不确定因素	MCF-7型 ZR-75-1型 MDA-MB-231、MB-453MDA-MB-468	发光二极管A 发光二极管B 基础她的2+ 基础	4EBP1、M2蛋白质	eIF3A促进增殖或迁移。	[78——81]
	G3BP1型	上调监管	MCF-7型 SKBR3公司 MDA-MB-231型 MDA-MB-468型英国电信549	发光二极管A 她的2+ 基础基础基础	PMP22、EMT、ZEB1、TGF-b信号	1.G3BP1促进肿瘤侵袭和迁移。 2.G3BP1参与囊泡贩运。	[82——86]

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表2

乳腺癌患者RNA m6A甲基化与临床特征的关系

类型	组件	法规	来源	临床病理特征及预后	参考。
作家	梅尔特3	上调	正常和发光亚型	MELLT3与预后较差相关。	[23]
	梅尔特3	向下	TNBC公司	MELLT3与更好的DMFS和OS相关联。	[24,26]
	WTAP公司	向下	乳房	METTL14的Reduced具有较差的DMFS。	[26]
	梅特尔14	上调监管	正常、发光亚型	1.METTL14的减少具有较差的DMFS。 2.METTL14与T分期相关，无分子分型、微血管浸润、神经浸润和转移。	[26]
	科威特航空1429	向下	HER2+亚型	KIAA1429与固有亚类、淋巴结转移和OS恶化相关。	[32]
	CBLL1公司	上调监管	乳腺癌	CBLL1与ER状态相关。	[34]
	ZC3H13型	向下	TNBC公司	与操作系统无关	[87]
橡皮擦	自由贸易组织	上调监管	HER2+，正常，发光亚型，浸润性导管癌。	1.FTO与晚期进展、瘤周淋巴血管浸润、淋巴结转移、TNM分期、HER2状态和ER/PR状态相关。 2.FTO与更短的DFS/OS/RFS相关。	[37,88,89]
橡皮擦	ALKBH5型	上调监管	乳腺癌	ALKBH5与DMFS无关。	[26]
读者	年初至今F1 年初至今2 YTHDF3年	上调监管	乳腺癌	1.YTHDF1将OS和RFS恶化联系在一起 2.YTHDF2相关脑转移 3.YTHDF3与较差的OS和RFS相关	[31,68,74]
	FMR1（飞行管理1级）	上调监管	乳腺癌	FMR1与高肿瘤分级（G3）和高Ki67相关，并且容易转移到肺部	[42]
	FXR1型	上调监管	TNBC公司	FXR1与较差的pCR和较差的DFMS和OS相关。	[46,58]
	HNRNPA2B1号机组	上调监管	乳腺癌	1.与内分泌抵抗有关。 2.预后较差	[41]
	HNRNPA2B1号机组	向下	乳腺癌	与更好的操作系统关联。	[90]
	IGF2BP1型	上调监管	乳腺癌	IGF2BP1不影响肿瘤的生长或大小。	[55]
	IGF2双极管2	上调监管	乳腺癌	IGF2BP2与晚期和低生存率相关。	[55,91]
	IGF2BP3型	上调监管	TNBC公司	1.IGF2BP3与肿瘤体积大、分级高、临床分期高、坏死、CK5/6相关。 2.DFS/OS较差的IGF2BP。 3.IGF2BP3促进对阿霉素和米托蒽醌的耐药性。	[62,63]
	G3BP1型	上调监管	乳腺癌	G3BP1与Akt抑制剂MK-2206的肿瘤反应相关。	[82]

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缩写以下为：TNBC公司三阴性乳腺癌，RFS公司无复发生存，DFS公司无病生存，操作系统总体生存率，DMFS公司无远处转移生存

M6A修饰调节乳腺癌的生物学过程

乳腺癌中的甲基转移酶/写作者

甲基转移酶样3（METTL3）和甲基转移酶类14（METTL14）形成稳定的甲基转移酶复合物，在定位识别中起关键作用[92——94]. MELLT3在细胞核中起催化剂的作用，并迅速启动甲基转移酶复合物的形成。MELLT14促进与相关RNA位点的复杂结合并识别底物。此外，METTL14诱导METTL3上的丝氨酸磷酸化。

先前的研究表明，METTL3在乳腺组织和细胞中显著高表达[14,17,22,23,26,95]. Hong Wang等人表明，沉默METTL3可通过靶向Bcl-2降低甲基化水平、抑制增殖并诱导凋亡[23]. 乙型肝炎X相互作用蛋白（HBXIP）通过抑制肿瘤抑制因子let-7 g上调METTL3的表达，进而加速乳腺癌细胞的增殖[22]. 同样，沉默METTL3抑制细胞生长和增殖并加速细胞凋亡[22]. LINC00942（LNC942）是一种癌基因，通过靶向CXCR4和CYP1B1促进METTL14表达并诱导细胞增殖和生长[28]. 此外，METTL14影响hsa-miR-146a-5p的表达，促进迁移和侵袭，但对细胞增殖几乎没有影响[29].

与之前的研究相反，Wu等人揭示了METTL3和METTL14在乳腺组织中的表达低于正常组织[26]. 然而，有趣的是，METTL3和METTL14在正常和管腔型乳腺癌中的表达仍然较高。此外，METTL14的过度表达和/或ALKBH5的敲除显著抑制了细胞迁移能力[26]. 最近一项关于三阴性乳腺癌（TNBC）的研究也发现，METTL3在乳腺癌细胞中的表达较低。METTL3通过下调COL3A1的表达抑制TNBC细胞的转移[24]. Nate J.Fry等人证明，肿瘤细胞的增殖和迁移是通过上调METTL3和METTL14的表达或下调ALKBH5的表达来刺激的[30]. 另一项研究表明，METTL14和METTL16在MDA-MB-231、MDA-MB-468和MCF-7细胞系中的表达没有显著增强[31].

Wilms tumor 1-association protein（WTAP）通过与CCNA2的3′UTR结合调节G2/M细胞周期转换，并通过与METTL3/METTL14结合促进细胞生长和迁移[26]. 角质形成细胞生长因子增强WTAP的表达，从而增加乳腺细胞的增殖[27]. 然而，另一项研究表明，与配对正常组织相比，20个乳腺癌组织样本中WTAP的表达没有显著差异[26].

KIAA1429，也称为VIRMA，主要在大多数人类乳腺癌细胞系的细胞质中表达，并作为RNA结合蛋白调节m6A甲基化修饰。研究表明，KIAA1429在乳腺癌组织中高表达，在癌周组织中低水平表达[31,32]. 在MCF-7、MDAMB-231和SUM1315细胞系中，KIAA1429通过调节CDK1的表达促进细胞增殖、集落形成、迁移、侵袭和转移[32]. KIAA1429过表达预测乳腺癌患者总体生存率低[31]. 另一项研究表明，KIAA1429在HER2阳性乳腺癌中表达水平较低[26].

RBM15/RBM15B，RNA结合基序蛋白15/15B，通过结合尿嘧啶富集区促进RNA甲基化[25]. RBM15作为雌激素反应基因，调节MCF7和T47D细胞系的细胞生长[25]. 进一步研究发现，BARX2和雌激素受体a（ESR1）通过影响RBM15的表达，协同调节细胞生长和细胞侵袭[25]. 众所周知，RBM15影响疾病，如何调节RBM15是一个重要问题；到目前为止，对这个问题一无所知。RBM15B位于3p21肿瘤抑制区附近，在黑人和白人女性浸润性乳腺癌患者中与BRCA1-associated protein-1表达高度正相关[96].

Eun-Yeung Gong等人表明，CBLL1，也称为HAIKI或RNF188，主要在大多数人类乳腺癌细胞系的细胞质中表达[33]. CBLL1作为一种E3泛素蛋白连接酶，与ERa辅活化因子竞争，在乳腺癌的发展和进展中起到负面作用[34]. 2009年发表的一项纳入22个样本的研究发现，CBLL1的表达与浸润性导管癌和正常邻近组织无关[35]. 然而，这些乳腺癌中CBLL1 mRNA的表达高于邻近组织（样本中83.3%ER阳性）。

乳腺癌中的脱甲基酶/橡皮擦

FTO是AlkB家族的成员，是第一个确定的m6A脱甲基酶/橡皮擦，定位于染色体16q12.2，在大多数乳腺癌中高度表达[36——38,88,89]. 对于MDA-MB-231、MCF-7和4 T1乳腺细胞系，上调的FTO通过靶向BNIP3促进肿瘤增殖和转移或减少细胞凋亡。此外，文章强调，沉默FTO可以抑制体内乳腺肿瘤的生长[88]. 在HER2阳性乳腺癌中，FTO还通过FTO/miR-181b-3p/ARL5B信号通路在体外增强细胞侵袭和迁移[89]. 最近，一项研究还表明，FTO的表达可能在乳腺癌的发展和侵袭性中发挥重要作用，尤其是HER2过度表达的乳腺癌[37]. 一位研究人员表明，在HER2阳性的乳腺癌中，FTO的表达较低[26].

ALKBH5是AlkB家族的另一成员，在大多数乳腺癌中高度表达[26]. ALKBH5可能在细胞质和细胞质中起m6A读取器的作用，并促进其靶mRNA的翻译[14,95]. 最近，有报道称ALKBH5在乳腺癌发病机制中发挥肿瘤促进剂的作用[39,95]. ALKBH5在致瘤性和肺转移中起着关键作用。此外，在厌氧条件下，HIF1α和HIF2α显著增加ALKBH5 mRNA的表达[40,97]. 此外，敲低ALKBH5表达显著抑制肿瘤形成并减少乳腺肿瘤中的乳腺癌干细胞数量[40]. 此外，ALKBH5作为一种致癌基因，调节乳腺癌肿瘤干细胞的自我更新和增殖。

乳腺癌读者

YTH家族

先前的研究发现，YTH家族成员在癌症中的RNA稳定性、RNA剪接、RNA翻译和RNA加工中起着关键作用[17,31,74,77,88,98,99]. YTH家族主要包括以下成员：YTHDF1、YTHDF2、YTHDF3、YTHDC1和YTHDC2。YTHDF2是第一个与m6A修饰相关并介导mRNA加工的读取器[74,77]. 在细胞液中，YTHDF2通过与CCR4-NOT的相互作用调节mRNA的稳定性和降解。

YTHDF1和YTHDF3可以促进HeLa细胞中RNA的翻译。在细胞核中，YTHDC1通过募集某些结合位点来调节mRNA剪接、mRNA输出、RNA降解和部分RNA转录物[17,31,74,77,88,99]. 在乳腺细胞系中，YTHDF1和YTHDF2主要位于细胞质中，而YTHDC1主要位于细胞核中[31]. 此外，YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3在乳腺癌中高表达，并促进细胞增殖、迁移和侵袭[31,75,98]. 值得注意的是，脑转移瘤中YTHDF3的表达高于亲代细胞[75]. 此外，敲除YTHDF3可显著降低小鼠模型的脑转移。脑转移乳腺癌中YTHDF3拷贝数增加高于原发性乳腺癌。有趣的是，在另一项研究中，miR-106b-5p基因转染下调了YTHDF3的表达，从而增强了雌激素诱导的乳腺癌的细胞增殖、迁移和侵袭[99]. 此外，在转染模拟物的细胞中，研究人员发现miR-106b-5p通过抑制翻译或诱导mRNA降解来调节YTHDF3的表达。

HNRNP家族

HNRNP家族成员，包括HNRNPC、HNRNPG和HNRNPA2B1，也调节RNA稳定性、RNA剪接、RNA翻译和RNA加工。HNRNPC是一种剪接因子，在乳腺癌中高度表达，并促进肿瘤细胞增殖和生长[68,76]. 此外，HNRNPC参与异常剪接并参与肿瘤转录组的形成[69]. 在MCF7和T47D，而不是MCF10A、BT549和MDA-MB-231细胞中，即使部分抑制HNRNPC功能也会导致I型干扰素应答、内源性dsRNA增加，以及通过激活ISGF3复合物上调ISG表达。HNRNPC的敲除抑制这些乳腺癌细胞的细胞增殖和肿瘤生长[68]. 另一项研究发现，HNRNPC在LvBr2中的表达明显高于MDA-MB-435细胞[68,70]. 在LvBr2细胞中，miR-146a通过下调HNRNPC抑制Akt的激活，从而抑制肿瘤的迁移和侵袭。

乳腺癌的另一剪接因子HNRNPA2B1在人类乳腺癌组织和细胞系中也显著上调[71]. 新的证据表明，HNRNPC在癌症的发展、进展、基因表达和信号转导中发挥着重要作用。敲除HNRNPA2B1抑制MCF-7和MDA-MB-231细胞系中的细胞增殖和细胞生长。此外，在HNRNPA2B1敲除的MCF-7/H1和231/H2细胞中，磷酸化STAT3和磷酸化ERK1/2表达水平显著降低。也就是说，HNRNPA2B1调节乳腺癌中STAT3和ERK1/2信号通路。值得注意的是，HNRNPA2B1在LCC9他莫昔芬耐药细胞中的表达高于亲代他莫昔酚敏感MCF-7细胞[72]. 相反，侵袭性乳腺癌中HNRNPA2B1的表达显著降低(GSE59246型)和MDAMB-231和MCF-7细胞[73]. HNRNPA2B1抑制异种移植瘤的生长，但促进自发肺转移。HNRNPA2B1敲除促进F-actin细胞骨架的形成，激活Wnt通路的下游基因，激活ERK/MAPK/Twist通路，上调PFN2表达，并抑制上皮-间质转化和转移（EMT）促进基因和信号通路[73]. HNRNPG作为ERa外显子7剪接的特异性调节因子，调节子宫内膜癌中雌激素受体α的表达[100]. 然而，对乳腺癌中HNRNPG的分子特征知之甚少。基于这些发现，HNRNPG可能在雌激素受体表达的乳腺癌中发挥潜在作用。

FXR家族

FXR家族的三个成员FMR1、FXR1和FXR2通过形成多蛋白复合物参与脆性X智力低下综合征[41,90]. 先前的研究发现，所有FXR家族蛋白都包含两个KH结构域和一个RCG盒，并与多核糖体相关，主要与60S大核糖体亚基相关[90].

FMR1在其5′非翻译区含有CGG三核苷酸重复元件，在人类乳腺癌和远处转移中高度表达，并影响4个T1细胞系的细胞间粘附、细胞形状和侵袭[41,42]. FMR1还介导E-cadherin和Vimentin的表达。同时，CHIP通过非四肽重复域与FMR1相互作用并上调FMR1的表达[43].

FXR1作为一种RNA结合蛋白，在乳腺癌的进展和细胞侵袭中起着重要作用[44,45]. 在TNBC中，FXR1作为一种新的预后生物标志物，刺激肺转移FXR1与TNBC新辅助化疗的更好pCR相关[44]. 这些treRNA功能需要FXR1、FXR2和hnRNPK，而它们的表达促进体外肿瘤侵袭和体内转移[46]. FXR1或FXR2在MCF7细胞中不介导细胞增殖。此外，hnRNPK或FXR1的敲除而不是FXR2的敲除增加了MCF7细胞小鼠模型的肿瘤生长，而RNA结合蛋白的双重敲除或三重敲除显著降低了原发性肿瘤生长。也就是说，FXR1介导的肿瘤生长不是细胞增殖。简而言之，hnRNPK和FXR2的联合作用会影响体内肿瘤转移，但其治疗机制尚需评估。

IGF2BP家族（KH结构域蛋白）

胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白（IGF2BP）将靶转录物招募到细胞质蛋白-RNA复合物[47,53,54,58——60,101——103]. IGF2BP家族成员IGF2BP1、IGF2BP2和IGF2BP3调节RNA剪接、翻译、加工和稳定性，从而影响乳腺癌的细胞增殖、分化、侵袭和转移。IGF2BPs作为FGF13-AS1的盲蛋白，阻止靶向Myc mRNA降解以调节乳腺癌细胞的增殖、侵袭和转移[102].

IGF2BP1作为一种结合蛋白，通过抑制eIF5A的积累来调节细胞凋亡[104]. 以前的研究发现IGF2BP1在乳腺癌中高度表达[47——50]. IGF2BP1通过β-catenin/TCF4反应元件促进β-catelin mRNA的稳定性，进而加速乳腺肿瘤的细胞粘附和转录[47]. 小鼠异种移植模型研究表明，IGF2BP1通过与GDF15 mRNA的3′UTR结合，抑制乳腺癌细胞增殖、肿瘤生长和肿瘤转移[49,50]而其他研究表明IGF2BP1不会影响肿瘤的生长或大小[51]. 在T47D和MDA231细胞中，IGF2BP1在抑制细胞迁移和转移中起着关键作用，部分通过调节E-cadherin mRNA的表达[50]. 在T47D细胞中，IGF2BP1沉默导致UCA1水平增加，随后miR-122-5p靶mRNA表达增加，最终促使乳腺癌细胞侵袭[52].

IGF2BP2是一种致癌蛋白，位于染色体3q27上，在乳腺癌细胞和组织中高度过度表达[53,55,56]. 先前的研究表明，IGF2BP2的敲除显著降低转移性内皮细胞密度和功能性血管含量，从而抑制乳腺癌细胞的肺转移。IGF2BP2过表达通过体外靶向CTGF mRNA增加细胞迁移和减少细胞粘附，刺激细胞增殖并影响生长和分化[56]. 此外，在MDA-MB-231和MCF-7细胞中，miR-1193通过抑制IGF2BP2翻译和减少人类乳腺癌细胞的增殖和侵袭来抑制ERK和PI3K/Akt信号通路的表达和激活[54]. CCN6直接降低IGF2BP2和HMGA2的表达，进一步降低MDA-MB-231细胞的肿瘤生长[53].

新的证据表明IGF2BP3在乳腺癌中高度表达[25,57——67]. 有趣的是，IGF2BP3在间充质细胞中的表达高于上皮细胞[105]. Hye-Youn-Kim等人阐明，IGF2BP2和IGF2BP3通过负向靶向microRNA-200a和部分确定特征表型，协同刺激细胞迁移、侵袭和侵袭[61]. 在乳腺癌细胞中，IGF2BP3与E-cadherin、vimentin和Slug直接相关(P（P） < 0.05），并通过刺激EMT进一步促进入侵和迁移⁸³通过激活Hedgehog信号通路CD44/CD44减少细胞凋亡⁺Fbs/IGF2[59,106]. 此外，IGF2BP3通过EGFR信号传导和ERβ、SLUG mRNA和miRNA-34a的阻遏调节细胞迁移、侵袭和干细胞特性[105]. IGF2BP3通过抑制miRNA-3614成熟来增加TRIM25的表达，从而促进细胞生长和增殖[58]. IGF2BP3作为CERS6-AS1的RNA-结合蛋白，促进CERS6 mRNA的稳定，进而促进细胞增殖并抑制细胞凋亡[60].

带有C终端读取器的eIF系列

EIF3A是人类乳腺癌的癌基因，Bachmann等人首次将其描述为eIF家族中最大的亚单位[78]. 据报道，eIF3A在乳腺癌中显著高表达[79——81]. Dong等人发现，eIF3A调节M2蛋白的合成，并且降低MCF7细胞中eIF3A的表达可显著逆转其恶性生长表型[107]. TG2型^/TIS21型通过抑制4EBP1磷酸化来消耗eIF的可用性，从而抑制翻译起始[80]. 此外，eIF3A中的rs10787899和rs3824830单核苷酸多态性与乳腺癌风险增加有关（所有P（P） < 0.01) [81]. EIF3A，也被描述为雌激素反应基因，可以靶向ER介导的信号，促进ERα阳性乳腺癌细胞的细胞增殖和/或迁移[79]. 需要更多的实验来确定eIF3A表达下调是否可以改变乳腺细胞的恶性表型。

在MCF7细胞中，抑制eIF4G1促进eIF4G2的表达，而抑制eIF4 G2部分增加电离辐射介导的DNA损伤的敏感性[108]. Columba等人发现eIF4G1与DAP5的相互作用很弱[109]. 此外，ERα−乳腺癌患者的eIF4G2表达高于ERα+患者。此外，eIF4G2在增殖细胞中大量表达，eIF4 G2水平的下调降低了整体蛋白翻译速率并抑制细胞增殖[110].

其他乳腺癌读者

G3BP1在乳腺癌中显著过度表达[82——86]. G3BP1通过抑制乳腺细胞中PMP22 mRNA的表达促进细胞增殖，通过抑制E-cadherin的表达和增加TGF-β信号传导基因、Smad靶基因、波形蛋白、蜗牛、Slug、纤维连接蛋白和ZEB1的表达促进肿瘤转移和侵袭[83,84,111]. 此外，G3BP1的过度表达在MCF-7细胞中诱导EMT，从而增加细胞迁移和侵袭[86]. 此外，与上调的G3BP1相比，下调的G3BP 1限制MDA-MB-231细胞的侵袭和迁移，促进MCF-7细胞的肿瘤侵袭和迁移[83,84]. 此外，G3BP1通过抑制核p53水平抑制细胞凋亡[112]. 更有趣的是，G3BP1也参与囊泡贩运[113].

m6A修饰与临床特征的关系

乳腺癌作家

Hong Wang等人的最新研究发现，METTL3的高表达与乳腺癌的不良预后相关(P（P） = 0.002) [23]. METTL3、METTL14、WTAP和FTO过度表达的患者具有更好的无复发转移生存率[26]. METTL3过度表达与更好的无远处转移生存相关(P（P） = 0.023）和扩展操作系统(P（P） = 0.042) [24]. 此外，METTL14与T分期相关，无分子分型、微血管浸润、神经浸润和转移[26]. KIAA1429和CDK1过度表达患者的5年总生存率显著低于KIAA1428、CDK1或两者低表达患者(P（P） = 0.021) [32].

一项研究还发现，无论种族如何，存活患者的RBM15B表达水平高于未存活患者[96]. 也就是说，RBM15B可能抑制这些乳腺患者的肿瘤生长[96]. 从TCGA下载日期来看，ZC3H13与TNBC的操作系统无关(n个 = 115中，P（P） = 0.9623) [87].

乳腺癌用橡皮擦

FTO上调与晚期乳腺癌患者的总体生存期缩短显著相关[88]. 此外，FTO过表达与肿瘤大小、核分级、瘤周淋巴血管浸润、淋巴结转移和TNM分期有关。FTO过度表达意味着HER2阳性乳腺癌的DFS/OS/RFS较差[89]. 在乳腺癌中，HER2过表达亚型中FTO阳性表达的百分比（97.1%）显著高于三阴性亚型（76.2%）和管腔亚型（52.2%）(P（P） < 0.001) [37]. 此外，FTO的表达与HER2状态和ER/PR状态呈正相关。然而，FTO与乳腺癌的年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、TNM分期、组织学分级、Ki67或BMI无关[37]. 此外，ALKBH5的表达与转移无复发生存率无关[26].

乳腺癌读者

YTHDF1和YTHDF3的过度表达与乳腺癌患者的总体生存率低相关（所有P（P）值<0.05）[31,98]. YTHDF3过度表达与较低的无复发生存率相关[31]. 在BCIP乳腺癌数据库中，HNRNPA2B1高表达的患者(n个 = 30）与HNRNPA2B1低表达患者相比，生存时间更长(n个 = 288) [73]. 相反，HNRNPA2B1高表达的乳腺癌患者生存率较差[72].

FMR1与HER2状态、ER状态、较高肿瘤分级（G3）和较高Ki67表达相关。FMR1过度表达与乳腺癌进展的概率增加相关，尤其是与肺转移相关[41]. FXR1过度表达与METABRIC乳腺癌队列中疾病特异性无病生存率较差和TCGA队列中总体生存率较差相关[45]. TNBC患者FXR1过度表达与较差的无远处转移生存率相关(n个 = 16,P（P） = 0.01，HR=9.63，95%CI=1.7-43.96），但在TNBC患者中没有[44].

小鼠异种移植模型研究表明IGF2BP1抑制乳腺癌肺转移瘤[49,50]而其他研究表明IGF2BP1不会影响肿瘤的生长或大小[51]. 在早期乳腺癌患者中，IGF2BP2的过度表达也与生存期短有关，因此IGF2BP1可能是乳腺癌筛查和诊断的有用血清生物标记物[55,91]. 在96例乳腺癌患者的一个队列中，与I期和II期患者相比，III期和IV期患者的IGF2BP2表达显著增加。在TNBC中，IGF2BP3与更大的肿瘤大小、更高级别、更高临床分期、坏死和CK5/6表达相关[63]. 在化生乳腺癌和TNBC中，IGF2BP3与患者DFS和OS降低相关[62,63]. 根据以前的发现，eIF3A可以作为浸润性导管癌的肿瘤标志物，但其表达与乳腺癌患者的年龄、肿瘤大小、分化程度、淋巴结状态或DNA指数无关[78].

m6A在lncRNA调控和乳腺癌干细胞中的作用

新的证据表明，长非编码RNA（lncRNAs）和癌症干细胞通过与m6A相互作用在人类乳腺癌（BC）中发挥关键作用。先前的研究表明，lncRNA KB-1980E6.3通过靶向c-Myc招募IGF2BP1来维持乳腺癌干细胞干细胞的分泌[114]. 在乳腺癌中，METTL3诱导的LINC00958上调通过miR-378a-3p/YY1轴影响肿瘤发生[115]. 此外，ALKBH5过表达降低了乳腺癌干细胞的百分比[40]. 在MDA-MB-231细胞中，ALKBH5的敲除显著减少了乳腺癌干细胞的数量[40].

m6A修饰对治疗耐药性的影响

此外，5′-氟尿嘧啶（5-FU），而不是阿霉素、紫杉醇和环磷酰胺，可降低乳腺癌细胞中KIAA1429的表达[32]. YTHDF1与分子亚型和淋巴结转移呈正相关[98]. 在MCF-7细胞中，HNRNPA2B1过度表达降低了对4-羟基三苯氧胺和富尔维斯特的敏感性[72]. IGF2BP2可能是MEK1/2的通路和特异性活性[101]. 在TNBC细胞中，IGF2BP3通过调节乳腺癌耐药蛋白（ABCG2）促进对阿霉素和米托蒽醌的耐药性[64]. 此外，之前的一项研究确定G3BP1与Akt抑制剂MK-2206的肿瘤反应有关[82].

讨论和未来展望

本文介绍了m6A在乳腺癌中的作用、机制和临床应用。RNA m6A修饰通过三种效应物：写入器、擦除器和读取器，在促进或抑制肿瘤生长、增殖、迁移、侵袭、特异性转移、耐药性和乳腺癌预后方面发挥着重要作用。

对于乳腺癌，不同的研究人员对m6A相关蛋白的表达水平给出了不一致的结果，包括MELLT3、MELLT14、KIAA1429和HNRNPA2B1。乳腺癌中MELLT3和MELLT14上调[23]并在TNBC中下调[24]. KIAA1429在腔A和基底部乳腺癌中上调，在Her2+乳腺癌中下调。GEO数据库中侵袭性乳腺癌中HNRNPA2B1的表达降低(GSE59246型) [73]在LCC9乳腺癌细胞和亚洲患者中增加[71,72]. 这些差异已经被以前的研究人员探索过了，有几个原因可能解释了这些不一致的结果。首先，登记的患者有不同的分子分型。其次，这些研究包括不同种族的患者。

此外，尽管m6A修饰物对乳腺癌有生物效应，但仍有一些问题需要进一步调查和澄清。首先，m6A修饰具有作为早期诊断生物标志物的潜力。在早期乳腺癌患者中，IGF2BP2可能是筛查和诊断乳腺癌的有用血清生物标记物[55,91]. 然而，由于难以获得足够的测试样本，这种标记的应用往往受到限制。因此，有必要对m6A修饰进行大规模临床试验。其次，到目前为止，大多数关于m6A修饰的研究都倾向于关注其在乳腺癌细胞系中的作用机制。因此，需要更多的转化研究来阐明m6A单独或与其他疗法结合是否可以用于治疗乳腺癌，甚至其他实体瘤。第三，eIF3A中的SNP与乳腺癌风险增加相关[81]. 还需要进一步推测突变如何介导m6A修饰的影响。此外，m6A修饰物可以被特定药物靶向，以提高对乳腺癌的耐药性。最后，m6A与基因突变频率、基因组拷贝数变异和特定分子亚型之间的相互作用尚不清楚，需要探索。

结论

最近，随着生物信息学和翻译医学方法的快速发展，以及m6A编辑工具和RNA测序的改进，RNA m6A修饰有望发展成为诊断肿瘤的标志物和治疗乳腺癌的药物靶点。人体内有三种主要的m6A修饰效应器，即书写器、橡皮擦和读取器。因此，m6A修饰也可能成为一种新的多靶点抑制剂，对乳腺癌有效。

致谢

不适用。

缩写

6安培	N6-甲基腺苷
TNBC公司	三阴性乳腺癌
梅特尔3	甲基转移酶样3
梅特尔14	甲基转移酶样14
RFS公司	无复发生存期
DFS公司	无病生存
操作系统	总体生存率
DMFS公司	无远处转移生存

作者的贡献

郑方超、冯都、赵久大和彭源构思了这项研究并起草了手稿。王雪、司一然、彭进、钱海丽和徐炳和参与了修改。所有作者阅读并批准了最终手稿。

基金

这项工作得到了国家重点研发计划（2018YFC0115204）、中国医学科学院非营利中央研究院基金临床与转化医学研究基金（12019XK320071）、CSCO肿瘤试点研究基金（Y-2019AZMS-0377）和首都健康发展研究项目（2018-2-4023）的支持。

数据和材料的可用性

不适用。

声明

道德批准和参与同意

不适用。

出版同意书

所有作者都同意发表这篇文章。

竞争性利益

提交人声明他们没有利益冲突。

脚注

出版商笔记

Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。

郑方超、杜锋和赵久达对这项工作做出了同样的贡献。

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文章来自生物标志物研究由以下人员提供BMC公司