外泌体在放射治疗下肿瘤免疫中的作用：引起脱落效应？
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1 天闻音
1山东第一医科大学和山东医学科学院山东省肿瘤医院和研究所放射肿瘤科，济南，250117
辉县鑫
2山东大学齐鲁医院放射肿瘤科，济南，250012
余金明
1山东第一医科大学和山东医学科学院山东省肿瘤医院和研究所放射肿瘤科，济南，250117
腾飞
1山东第一医科大学和山东医学科学院山东省肿瘤医院和研究所放射肿瘤科，济南，250117
1山东第一医科大学和山东医学科学院山东省肿瘤医院和研究所放射肿瘤科，济南，250117
2山东大学齐鲁医院放射肿瘤科，济南，250012
通讯作者。 2021年1月21日收到；2021年3月19日验收。
摘要
作为局部肿瘤的治疗或姑息性控制，放射治疗（RT）长期以来被认为可以杀死肿瘤细胞，触发炎症因子和免疫细胞的释放，从而引发对癌症的免疫反应。作为肿瘤微环境（TME）的重要组成部分，外泌体（exosomes）是双层纳米大小的囊泡，可以传递分子、呈现抗原，并通过其内容物介导细胞信号调节肿瘤免疫。不同的含量导致外泌体的作用不同。脱落效应是一种全身性抗肿瘤效应，发生在辐射场外，与肿瘤退化相关。这种效应是通过免疫系统介导的，主要是通过细胞介导的免疫，是由炎症细胞因子级联和免疫效应细胞激活共同作用的结果。尽管多年来在各种恶性肿瘤中观察到了脱落效应，但它仍是一种罕见的临床事件。研究人员指出，外泌体可以增强脱落效应以增强辐射效应，但具体机制尚不清楚。此外，辐射可以影响外泌体的释放和组成，受辐射的细胞释放具有改变细胞免疫状态的特定内容的外泌物。因此，充分了解辐射如何影响肿瘤免疫以及特定外体内容物与辐射之间的相互作用可能是最大限度提高癌症治疗效果的潜在策略。外泌体作为新型免疫刺激物的最佳应用正在积极研究中，本文对此进行了综述。
背景
放射治疗（RT）作为局部肿瘤的重要治疗手段，已有一百多年的历史。RT不仅影响受照射的肿瘤，还对肿瘤和肿瘤微环境（TME）产生多重免疫调节作用，使肿瘤产生免疫介导反应。RT通过DNA损伤反应诱导受照癌细胞的免疫原性，还可以通过促进肿瘤抗原转移、启动效应T细胞和增加自然杀伤（NK）细胞数量，将TME的平衡转移到免疫刺激状态。黏附分子和其他细胞因子的上调也有助于RT期间的免疫激活。Abscopal效应是指当照射野外的肿瘤退化时发生的系统性抗肿瘤效应，这些效应很少见，目前尚不完全了解。
最近的研究表明，外泌体在RT相关免疫中起着关键作用。外显子参与调节肿瘤细胞代谢、RT敏感性和RT耐药性的传递。外泌体是纳米大小的囊泡，具有多种作用，如颗粒输送、抗原呈递和免疫调节，可以以内分泌方式甚至通过直接接触发挥作用。几乎在所有类型的细胞中都可以发现外显子，由于它们含有来自母细胞的特定蛋白质、酶和核酸，因此正逐渐成为重要的生物活性分子生物标记物。自三十年前首次发现外显体以来，外显体的研究迄今已有很大发展。外泌体的理解从简单的颗粒释放延伸到细胞通讯和免疫调节，特别是在肿瘤的背景下。近年来，越来越多的研究集中于外泌体的具体内容，如DNA、RNA和蛋白质，它们可能是外泌体内的功能成分。研究表明，应激条件会影响外泌体的分泌、组成、丰度以及与受体细胞的潜在结合[1]. 外显子长期被认为具有免疫抑制作用；然而，越来越多的证据表明，在辐照（IR）后，供体细胞外泌体的释放增加和含量改变使这些外泌体更具致癌作用[2]. 受RT影响的外显子主要是免疫刺激性的，可导致全身反应，这在一定程度上解释了脱落效应。
尽管在体外阐明外泌体介导的功能方面取得了很大进展，但放射肿瘤学外泌物研究仍面临许多问题。在这里，我们总结了外泌体在RT期间肿瘤免疫中的作用，这可能解释了脱落效应。外泌体与RT结合在肿瘤诊断、预后、增强抗肿瘤免疫和消除放射抗性等方面具有广阔的应用前景，需要进一步探索。
放射治疗对免疫力的影响
RT是癌症治疗的关键组成部分。对于许多局部癌症患者来说，RT对于有效控制至关重要，并且可以产生疗效[三]. 许多研究关注RT的机制，并阐明了肿瘤患者的免疫系统对IR的反应。RT可以对肿瘤细胞产生直接的细胞毒性作用，并对TME进行重新编程以产生抗肿瘤免疫反应。辐射引发免疫原性细胞死亡，并在TME中产生和释放一系列细胞因子和趋化因子，从而导致DC、巨噬细胞、细胞毒性T细胞（CTL）、调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSC）浸润，这些细胞能发挥抑制作用[4,5]. 通过杀死肿瘤细胞，触发炎症因子的释放，上调肿瘤过滤免疫细胞，RT可以将免疫性“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。最终，RT可以调节和改变TME的恶性和良性成分[6].
几十年来，在局部原发肿瘤或远处转移灶放疗后，观察到脱落效应对几种癌症具有治疗作用。虽然生物学机制尚不完全清楚，但几项研究有助于阐明，这种效应可能是由炎症细胞因子级联和免疫原性细胞死亡（ICD）诱导的免疫效应细胞激活共同作用的结果，ICD最终会破坏未受照射的肿瘤细胞[7,8]. 肿瘤IR后，对肿瘤的损伤导致肿瘤细胞碎片坏死和凋亡，这可能导致新抗原释放，即肿瘤相关抗原（TAAs）。这些TAA被抗原呈递细胞（APC）捕获，然后呈递给CD8+T细胞，导致TAA的数量和多样性大幅增加，可以刺激强大的肿瘤特异性免疫反应，其中特异性CD8+T细胞识别并攻击原发肿瘤和转移性疾病[7,9]. 受辐射的肿瘤细胞也会触发细胞危险相关分子模式（DAMP）的产生，并释放细胞因子以增强免疫细胞的贩运[10]. 总之，这些因素支持启动CD8+T细胞以消除肿瘤细胞[11].
增强免疫反应
越来越多的证据表明，RT可以增强对肿瘤的先天性和适应性免疫反应，从而降低免疫抑制并增强肿瘤对RT的反应性[5,12]. 在小鼠纤维肉瘤模型中，Stone等人发现，宿主免疫状态决定了辐射诱导抗肿瘤效应的效力[13]. 不同肿瘤模型的研究表明，T细胞是辐射诱导肿瘤消退所必需的，CD8+T细胞浸润有助于RT的作用[4]. RT后抗原提呈水平上调。肿瘤特异性抗原可被APC识别和处理，然后由特异性T细胞引发抗肿瘤反应。辐射的肿瘤细胞会发生免疫原性死亡，导致肿瘤细胞死亡，从而有效暴露肿瘤抗原并触发抗肿瘤免疫反应[14]. 几项研究表明，RT可以增加癌细胞的抗原提呈并调节这一过程[6]. 在人黑色素瘤细胞系中，在不同剂量的γ射线照射后，观察到主要组织相容性复合体I类（MHC I）的表达呈剂量依赖性增加。此外，Eric等人表明，辐射能够以剂量依赖性的方式扩大受照细胞的胞内肽库，并改变MHC I相关肽谱。此外，这些辐射诱导的MHC I表达增加导致对抗原特异性CTL杀伤的敏感性增加[15]. 辐射增加了独特T细胞受体（TCR）的数量和T细胞的克隆性，当这种效应与抗程序性细胞死亡1（PD-1）治疗相结合时，这种增加的多样性可以扩展到辐射场以外的区域。树突状细胞（DC）是受TME严重影响并被IR改变的髓源性细胞。在照射的肿瘤区域内，会释放吸引抗原特异性T细胞和DC的趋化因子。Lord实验室和其他人已经证明，IR增加了肿瘤相关DC的水平，增强了这些细胞向引流淋巴结的动员，增强了DC的成熟，增加了抗原的交叉呈递，并启动了T细胞。辐射可以增加死亡和应激细胞中DAMP的释放，如钙网蛋白、高迁移率族蛋白1（HMGB1）和ATP，这些都与ICD有关。这些分子与模式识别受体结合并诱导DC成熟，使这些细胞能够有效地呈现抗原并调节肿瘤的适应性免疫[14]. RT通过诱导细胞溶质核酸感应通路（cGAS-STING依赖性通路）触发DC中的I型干扰素（IFN）信号，可以调节适应性免疫反应[16].
NK细胞是在宿主肿瘤监测中起关键作用的淋巴细胞[17]. 受体自然杀伤组2成员D（NKG2D）的参与激活NK细胞，研究表明，在功能性p53存在和辐射后，特异性NKG2配体上调，诱导NK细胞的有效激活，并对CD8+T细胞提供强烈的协同刺激[18,19].
除了动员抗肿瘤免疫外，RT还将TME转变为有助于效应T细胞募集和功能的状态[20]. RT可以增加募集效应T细胞的趋化因子，使发炎的肿瘤组织容易受到T细胞攻击。在小鼠乳腺癌模型中，科学家发现IR显著增强了C-X-C基序趋化因子配体16（CXCL-16）的分泌，该配体与Th1细胞上的C-X-C基序趋化素受体（CXCR6）结合并激活CD8+T细胞。因此，在肿瘤组织中可以发现活化的CD8（+）CXCR6（+）T细胞迁移增加[21]. 先前的研究表明，RT可以促进白细胞内皮细胞的迁移，同时增强内皮细胞上细胞表面细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的表达[22,23]. 启动后，肿瘤特异性T细胞离开淋巴结，在体内从受照射区域循环到未受照射区域，从而在远处肿瘤中发挥作用，并可能促成脱落反应[24,25]. 此外，一项研究表明，低剂量的RT将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）重新编程为M1表型，TAMs主要是免疫抑制M2表型[26]. M1巨噬细胞可表达一系列促炎细胞因子，包括IL-12、IL-23、NO和肿瘤坏死因子（TNF）-α，以及高水平的MHC-I和MHC-II。通过这种方式，低剂量RT可以诱导有益的T细胞条件，并具有抗肿瘤作用[27]. 多项研究表明，在许多类型的癌症患者中，在不同的治疗方法下，肿瘤滤过性淋巴细胞，尤其是效应性T细胞的存在与更好的结果相关[17,28,29]. 其原因可能是RT诱导了趋化因子的释放，继而增强了T细胞的浸润以及现有和新浸润的T细胞的启动，从而导致阳性免疫结果。
激活免疫抑制反应
RT可以通过调节抗原提呈、DC成熟度、NK细胞功能和CD8+T细胞浸润来诱导免疫刺激效应。然而，RT也可以激活正常细胞中的免疫抑制信号。Tregs和TAM是TME中发挥免疫抑制作用的主要因素。这两种细胞类型都能促进肿瘤生长，并与不良预后相关[30]. Tregs通过细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）信号传导和细胞因子转化生长因子（TGFβ）、白细胞介素（IL）-10和腺苷的产生诱导免疫抑制[31,32]. TAM可以为肿瘤细胞的扩张和侵袭创造支持性基质，进一步促进肿瘤的增殖、存活和迁移。在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）小鼠模型中，研究人员发现RT可以上调CCL2的生成，并诱导依赖CCR2的Tregs和TNFα生成的单核细胞和巨噬细胞的积累，从而发挥免疫抑制作用[31].
由于TME中趋化因子和细胞的各种变化，辐射对免疫的影响是复杂的，这对细胞间的通信至关重要。一般来说，肿瘤抗原的低免疫原性、免疫抑制细胞（如MDSC和Tregs）的流行以及免疫抑制细胞因子（如IL-10和TGFβ）可能共同诱导TME中的免疫抑制，特定的辐射阈值水平可以将平衡转向免疫激活。特定肿瘤的免疫原性已确定，辐射的类型和剂量、分数方案和其他免疫剂可能会导致抗肿瘤免疫发生变化。为了诱导吸收效应并更好地利用辐射刺激抗肿瘤免疫，需要做更多的工作来充分了解RT引起的细胞通讯和变化。
外泌体的生物发生、形成和功能
外显体是直径<150 nm的小细胞外囊泡，含有遗传物质、蛋白质和脂质[33,34]。外显体是通过一个动态过程产生的，该过程涉及到质膜的双重内陷以及细胞内多泡体（MVB）和腔内小泡（ILV）的形成[35]. 质膜首先内陷形成内体和随后的ILV。含有内体的晚期ILV被称为MVB，也被称为多泡内体[34]. 在外泌体形成过程中，它们的内容物直接分类，有时是从细胞质和膜结合的内容物中随机获得的[35]. 分选机制发生在运输（ESCRT）依赖性和ESCRT依赖性所需的内胚体分选复合体中，这些过程引导特定分子进入来自MVB的外泌体[36,37]. 最终，MVB可以与质膜融合，从母细胞释放ILV作为外泌体或与自噬体融合降解[35].
外显体由多种细胞分泌，如B淋巴细胞、T细胞、巨噬细胞、DC和肿瘤细胞[8]，可以通过生理和病理过程将其蛋白质、脂质和RNA货物输送到受体细胞，从而在细胞通信中发挥作用[38]。旁分泌和内分泌机制是外泌体介导的细胞间通讯的重要手段[39]. 由于其普遍性，外泌体在人体内大量存在，可以在生物液体中发现，包括尿液、眼泪、血浆、母乳和细胞培养上清液[40——42].
与胞外体分泌和摄取以及特定细胞类型的胞外体相关的独特机制导致胞外体在细胞间通讯中的复杂作用[43,44]。此外，由于外泌体是由亲本细胞生成的，因此外泌物的含量在一定程度上可以反映亲本细胞的状态。由于其特有的脂质、DNA、蛋白质和功能性RNA含量，外泌体在细胞间通讯、抗肿瘤免疫、肿瘤转移和肿瘤治疗抵抗中发挥着至关重要的作用。
由于外泌体是由亲本细胞生成的，因此可以反映亲本细胞的状态和特征，外泌体能用作疾病生物标记物的想法引起了人们的关注[38]。外泌体稳定存在于TME中，可以在各种体液中发现，可以以非侵入性的方式获得，并可以反映环境的变化；因此，外泌体可以作为液体活检来评估疾病治疗的疗效。
尽管前面提到了令人鼓舞的进展，但在外泌体的临床应用中仍然存在许多挑战和困难。首先，由于其丰度低，外泌体很难准确检测。其次，复杂而随机的构象使得精确靶向特异性外泌体具有挑战性，完全有效地分离特异性外逸体仍需进一步探索。随着先进的技术、改进的实验方法和进一步的研究，这些问题将得到解决，外泌体将在临床上得到广泛应用。
外泌体对肿瘤的免疫作用
由于外泌体在细胞信号传递中的作用及其特定内容，外泌体能参与不同肿瘤类型的一系列过程[34]。其中，外泌体在免疫反应中的作用已被广泛记录，这可能是理解肿瘤发展的线索。外显体来源于不同的亲本细胞，可能通过肿瘤抗原递呈、基因表达内容物传递给受体细胞以及通过表面配体诱导信号通路发挥免疫调节作用[35].
诱导抗肿瘤免疫反应
许多研究表明，外泌体在先天性和适应性免疫中发挥作用[35,45]. 通过将抗原转移到APC，肿瘤源性外体（TEX）和免疫细胞源性外体能激活抗原特异性T细胞反应，从而增强抗肿瘤反应[46]. 为了启动T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，树突状细胞必须摄取并处理肿瘤抗原，然后将其呈现在MHC-I分子上[47]. TEX来源于肿瘤细胞，可能含有许多肿瘤特异性抗原，如黑色素A、gp100、癌胚抗原（CEA）和间皮素[47,48]. 研究表明，从恶性胸腔积液中分离出的许多TEX可以将这些肿瘤抗原转移到DC并诱导特异性CTL反应和抗肿瘤免疫[48,49]. 当肿瘤细胞暴露于应激条件下时，外泌体也可以表现出免疫激活功能。例如，热休克肿瘤源性外泌体在表面表达热休克蛋白70（HSP70），从而改善NK细胞的迁移和细胞毒性，刺激巨噬细胞分泌TNF[50,51]. 另一项研究表明，热应激CEA阳性肿瘤细胞（CEA+/HS-Exos）的外泌体中含有CEA，在HLA-A2.1/Kb转基因小鼠免疫CEA+/HS-Exo后，HSP70和MHC-I分子水平增加，并观察到更有效的CEA特异性CTL反应[52].
许多IEX在激活抗原特异性T细胞反应中具有与其亲本细胞相似的作用。活化的CD8+T细胞产生细胞毒性外体，直接靶向间充质肿瘤基质细胞，以防止肿瘤的侵袭和转移[53]. 在荷瘤小鼠模型中，肽脉冲DC-derived exosomes（DEXs）被用作一种新型的无细胞疫苗来消除肿瘤，因为DEXs含有肿瘤抗原并呈现抗原以激发有效的抗肿瘤免疫反应[54]. 研究表明，DEX可以通过将外体分子转移到树突状细胞来触发有效的CD8+T细胞依赖性抗肿瘤反应[47,55]. 体内，含有高水平HSP60和HSC70的外泌体来源于肥大细胞，促进DC成熟并在小鼠中引发特异性免疫反应[56]. NK细胞作为先天性淋巴细胞，在抗癌免疫反应中发挥中心作用[57]. 一项研究表明，NK细胞可以释放含有高水平FAS-L和TNF-α的外泌体，对黑色素瘤细胞产生细胞毒作用[58]. 这些免疫刺激效应支持了外泌体在治疗发展中的作用及其在协调癌症免疫反应中的潜在作用[35].
抑制抗肿瘤免疫反应
尽管我们已经提到，TEX可以作为肿瘤抗原的来源来刺激抗肿瘤反应，但更多证据表明，TEX主要抑制抗原特异性和非特异性抗肿瘤反应[59]. TEX可以在T细胞和NK细胞中发挥抑制作用，在抗肿瘤免疫反应中对靶肿瘤细胞产生致命作用。研究表明，黑色素瘤细胞释放含FasL的外泌体，并以Fas依赖的方式触发淋巴细胞凋亡[31]. 同样，在卵巢癌患者中，FasL相关的TEX抑制T细胞中CD3-ζ链的表达，诱导T细胞凋亡[60]. 在缺氧肿瘤模型中，TEX通过上调miR-23a并向NK细胞转移转化生长因子-β（TGF-β），靶向CD107a并降低NK细胞中NKG2D的表达，从而抑制NK细胞功能[61].
TEX诱导单核细胞分化为MDSC，MDSC抑制T细胞活化和功能[62]. 膜结合的程序性细胞死亡配体1（PD-L1）和细胞因子TGF-β是重要的分子，它们被TEX上调以发挥免疫抑制作用[63——65]. 研究表明，胃癌衍生的外泌体诱导单核细胞分化为PD-1+TAM，这可以通过触发PD-1/PD-L1信号抑制抗肿瘤反应[66]. 类似地，在Lewis肺癌模型中，TEX通过增加PD-L1的表达来抑制髓系前体细胞分化为DC，并抑制DC的成熟，PD-L1可触发抑制剂信号[67]. 在实验中，TEX通过TGF-β1依赖机制抑制巨噬细胞和DC的成熟。此外，通过直接影响Treg，TEX增强Treg功能并抑制细胞凋亡。作为TME的一大部分，TEX在抑制抗肿瘤免疫方面发挥着重要作用。
尽管来源于免疫细胞，但IEX可能具有不同于母细胞的特征，并在肿瘤进展和转移中发挥作用。一项研究表明，来自活化CD8+T细胞的表达FasL的外泌体通过Fas/FasL、ERK和NF-κB途径促进肿瘤的进展和转移[68]. 正如在B细胞中观察到的那样，活化的CD8+T细胞释放CD19+EV，损害肿瘤中CD8-特异性T细胞[69]. 间充质干细胞（MSCs）在各种条件下也分泌免疫抑制外泌体。MSCs是一组异质性的祖细胞，几乎存在于所有组织中[70,71]. 研究发现，肝MSC衍生的外泌体通过TGFβ在NK细胞中诱导下游TGFβ/Smad2/3信号传导，从而抑制NK细胞的活化并降低其细胞毒性[72]. MSC衍生的外泌体也主要通过抑制DC成熟和激活对DC发挥免疫抑制作用[73].
外体PD-L1
在RT的背景下偶尔会观察到绝对效应；然而，这种效应不能成为治疗目标，因为它太罕见，而且不可预测，难以可靠地观察到。一些患者的研究结果表明，阻断主要免疫检查点，如PD-1/L1或CTLA-4，可以促进免疫相关肿瘤的消退，这重新激发了人们对癌症免疫治疗的兴趣[74]. 这些发现引起了人们对放射联合免疫疗法克服癌症耐药性的关注。免疫检查站阻断疗法已成为癌症治疗的新策略，并取得了很大进展[75]. 然而，免疫检查点阻断治疗的低反应率仍是其主要限制因素[76].
程序性死亡配体1（PD-L1），也称为CD274，是一种与多种肿瘤细胞相关的细胞表面膜结合配体。PD-1在许多癌症中通常上调[77]. PD-L1与T细胞上的PD-1（也称为CD279）结合。通过抑制T细胞活化，该途径诱导肿瘤细胞的免疫逃逸[63,78]. 在TME中，PD-L1不仅在肿瘤细胞上表达，也在DC、巨噬细胞、MDSC和许多其他细胞类型上表达[79]. 其中，PD-L1不仅存在于肿瘤细胞表面，也存在于外体表面和囊泡结构内[80,81]. 外显子PD-L1可在多种癌症中发现，如黑色素瘤、乳腺癌、胶质母细胞瘤和肺癌[80,82——86]. 研究表明，外体PD-L1抑制T细胞活性，这与其对多种癌症的免疫抑制作用有关（图).
外体PD-L1导致ICI治疗的耐药性。一肿瘤细胞表达表面PD-L1，其直接与T细胞上的PD-1结合，引发免疫检查点反应。免疫检查点反应后，T细胞激活受到抑制，导致功能障碍或凋亡，从而直接抑制抗肿瘤免疫。b条免疫检查点抑制剂（ICI）可以与免疫检查点（如PD-1/L1和CTLA-4）结合，并释放耗尽的T细胞以恢复抗肿瘤免疫。c（c）肿瘤上调PD-L1的表达，以避免激活的T细胞攻击。此外，肿瘤细胞释放外体PD-L1，其作用与肿瘤衍生PD-L1类似。外泌体PD-L1可以与T细胞和ICIs上的PD-1结合，从而抑制T细胞的活化和增殖，诱导T细胞凋亡和对ICI治疗的抵抗
最近的一项研究表明，在前列腺癌模型中，肿瘤衍生的外体PD-L1可以抑制引流淋巴结中T细胞的激活。此外，去除外体PD-L1后，即使在抗PD-L1抗体耐药模型中，肿瘤生长也可以被抑制[81]. 同样，研究表明来自肺癌细胞的外显体表达PD-L1，这些外显体PD-L1分子抑制IFN-γ分泌并诱导CD8 T细胞凋亡，以促进肿瘤生长并介导免疫逃逸[87]. 此外，这种免疫抑制活性需要在外泌体上同时表达PD-L1和MHCⅠ类[82].
外显体以剂量依赖的方式将功能性PD-L1转移到其他不表达或很少表达PD-L1的细胞[88]. 这可能是促进肿瘤进展的机制之一。一个研究小组发现，PD-L1阳性的乳腺癌细胞将PD-L1转运到PD-L1阴性的乳腺癌细胞，然后这种转移的PD-L1定位在靶细胞表面[82]. 表达PD-L1的巨噬细胞、DC和MDSC也可以作为外体PD-L1来源，并在体外将该分子转移到多种细胞类型。然而，髓系细胞外体PD-L1的表达在免疫抑制中至关重要，很少有报道说明这种作用。
外体PD-L1的临床价值是显著的[89]. 由于其结构稳定，外体PD-L1不易被蛋白水解酶降解；此外，外泌体PD-L1对TME的免疫调节作用是强大的。一系列研究表明，通过结合外显体和PD-L1的优点，肿瘤衍生外显体PD-L1对肿瘤具有持久的免疫抑制作用[82]. 因此，我们假设外体PD-L1可能与免疫检查点阻断治疗的低反应有关。这一发现也提醒我们如何以最佳方式靶向外体PD-L1，以增强抗肿瘤反应并克服对PD1/PD-L1阻断治疗的耐药性。例如，我们可以抑制外体释放以降低外体PD-L1水平，并将此方法与抗PD-L1治疗相结合以恢复特定的T细胞反应。这种策略可能有可能增强癌症患者的抗肿瘤反应。
无论是免疫刺激作用，如IEX，还是外显体的免疫抑制作用，如肿瘤中的外体PD-L1，这些研究都表明了外显体在肿瘤发展和进展中的重要性，尤其是在癌症治疗中的潜在用途。总之，这些结果为外泌体作为新的治疗方案提供了理论依据。例如，靶向外泌体形成以获得特定外泌物，并开发外源性施用特定外泌物以促进和增强免疫刺激效应的方法可能在控制肿瘤方面有效。
放射治疗与外泌体的相互作用
作为细胞间通讯的介质，外泌体将蛋白质、脂质和核酸载体转移到受体细胞，外泌物体能够改变细胞的分子结构、信号通路甚至基因调控[1]. 此外，外泌体是TME的一个常见部分，很容易受到周围条件的影响。科学家已经证明，不同的生理和环境条件会改变胞外体的组成[90]. 辐射可以对亲本细胞产生直接影响，并诱发应激状态，从而影响外分泌体的组成、分泌、运输和功能过程[52,91].
许多研究显示了绝对效应，这意味着受照细胞可以通过释放外泌体对未受照细胞施加电离辐射诱导效应，从而在受体细胞中引起功能性反应。Abscopal效应与免疫系统的一些机制有关。尽管RT有望诱导脱落效应来治疗转移性疾病，但由于治疗方法和已建立的免疫耐受机制，这种现象很少见。外显子是重要的免疫调节器，据报道外显子参与辐射反应的不同方面，包括传递脱落效应和介导放射抗性[92,93].
影响外泌体的分泌和组成
在许多类型的正常细胞和肿瘤细胞系中观察到，辐射会影响胞外体分泌量，进而影响基于胞外体的细胞间通讯[92,94,95]. 最近的一项研究表明，在人类角质形成细胞和HacaT细胞模型中，外泌体的数量随着γ射线辐射剂量的增加而增加（0.005、0.05和0.5 Gy）[95]. 同样，研究表明，用2、4、6和8Gy的X射线辐射治疗胶质母细胞瘤细胞系（U87MG）可以引起时间和剂量依赖性的外体释放[96]. 在另一项研究中，观察到了类似的结果。L-Plastin是负责细胞有丝分裂和克隆形成活性的重要因子。据报道，辐射抑制含有L-Plastin的外泌体的释放，从而通过辐射实现肿瘤控制[2]. 放疗后，13例前列腺癌患者血清中循环HSP72和一些促炎细胞因子水平升高。伴随的体外和小鼠模型研究表明，释放的含有HSP72的外泌体在这种刺激免疫反应中发挥着至关重要的作用[97]. 这些发现表明，HSP72外泌体的上调释放可能与增强RT疗效有关，并可能成为前列腺癌治疗的潜在治疗策略。
辐射也可以改变外泌体的分子组成。先前的研究强调了外泌体将抑瘤和致癌分子运输到受体细胞的能力，从而激活细胞下游信号通路并影响细胞活动[98]. 然而，辐射可以影响外体成分，从而影响细胞信号。外显体可以反映细胞过程中辐射诱导的变化，如应激诱导的瞬时转录抑制、翻译和信号传递。辐射（2 Gy）后，来自HNSCC的FaDu细胞分泌的外泌体上调翻译相关蛋白、伴侣蛋白、泛素相关因子和蛋白酶体成分[93]. 最近的一项研究表明，辐射后，小鼠乳腺癌细胞产生的外泌体将dsDNA转移到DC，上调DC上的共刺激分子，刺激IFN-I的STING依赖性激活，并在体内引发肿瘤特异性CD8+T抗肿瘤反应[99]. 另一项研究报告称，辐射增加了胶质母细胞瘤细胞和正常星形胶质细胞释放的外泌体的丰度[98]. 在HeLa宫颈癌细胞模型中，辐射可显著影响胞外体survivin的释放。虽然外体分泌率没有受到影响，但在亚致死剂量质子IR（3Gy）作用下，分离外体的survivin含量高于对照组外体。这一结果表明，RT诱导的survivin外体释放上调可能与放射抗性和癌症复发有关，并可作为宫颈癌治疗的潜在治疗策略[2].
辐射不仅通过改变免疫状态，还通过改变细胞迁移来影响外泌体的组成。在胶质母细胞瘤细胞中，辐射通过升高与细胞迁移信号通路相关的一组分子，如结缔组织生长因子（CTGF）mRNA和胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2），增强受体细胞的迁移[93]. 同样，一项研究表明，辐射调节外体蛋白以增加AKT信号，从而增加磷酸化-mTOR、磷酸化-rpS6和基质金属蛋白酶（MMP）2/9蛋白酶活性，最终促进受体细胞移动和转移[100,101].
外体介导的脱落效应
已在不同的肿瘤中检测了外泌体介导的脱落效应的可能性。科学家揭示了DNA、RNA、microRNA和蛋白质等外体成分在诱导脱落效应中的协同作用[102]. Abscopal效应可导致未受辐射细胞的损伤，主要是染色体或基因组不稳定。人们认为，介导这种细胞通讯的因素可以通过缝隙连接或外泌体传递。IR在细胞内诱导几种失调的蛋白质和核酸。在外体形成过程中，效应物，如蛋白质、microRNA和DNA，被包装到这些囊泡中。然后，受IR影响的外泌体被释放到TME，并通过外体迁移和内化进入邻近细胞，从而诱导对远处非靶向细胞的脱落效应[103——105]（图).
IR.IR后外泌体在肿瘤免疫中的作用直接损伤受照细胞并改变其成分。作为对IR的反应，遭受免疫原性死亡（ICD）的辐照细胞产生并释放一系列细胞因子和趋化因子。在外显体形成过程中，IR诱导的分子可以直接或随机地分为外显体。分泌到肿瘤微环境（TME）后，外泌体可被未受辐射的旁观者细胞吸收。外体内容物（如DNA、microRNA和蛋白质）的摄取会改变细胞信号通路，包括转移、增殖和放射抗性，并诱导受体细胞的遗传损伤。例如，IR后，外泌体将更多具有多样性的TAA转移到树突状细胞，以刺激强大的肿瘤特异性免疫反应，其中特异性CD8+T细胞移动以识别和攻击原发性和远处转移性肿瘤。这一发现可能在一定程度上解释了绝对效应
外显体成分在吸收效应中具有不同的作用，例如DDR调节和炎症调节[105]. 从辐射细胞纯化的外显子含有特异性RNA，可诱导旁观者细胞的早期和晚期染色体断裂。一项研究表明，用2 Gy辐射MCF7细胞，然后用RNase或从辐射细胞中分离的外泌体处理旁观者细胞，分别抑制或增加基因组损伤水平[106]. 在另一项研究中，未经辐照的MCF7细胞经辐照和旁观者子代细胞的外泌体处理后，显示出显著的DNA损伤水平。当外体RNA和蛋白质受到抑制时，这种影响可以消除。这项研究表明，外体RNA和蛋白质在启动脱落效应方面是有效的，这种效应可以长期存在[92]. 与外泌体介导的脓肿效应的研究一致，在小鼠模型中，受照射的乳腺癌细胞释放的外泌体可以将DNA链转移到DC，并诱导DC中共刺激分子的上调和IFN-γ的激活，这可能在IR后的肿瘤模型中发挥全身抗肿瘤作用[52]. 此外，外体miRNAs在诱导脱落效应中的重要性也有文献记载。miR-21是一种具有脱落效应的miRNA[106]. 在MRC-5细胞模型中，辐照细胞和旁观者细胞中均观察到miR-21的显著上调，本研究还证实了辐照MRC-5产生的外泌体将miRNA-21转移到靶细胞，导致DNA损伤和染色体畸变[91]. 在另一项实验中，研究人员首次发现，从2 Gy照射的人支气管上皮BEP2D细胞中收集的外显子中的miR-7-5p可以诱导受体细胞的自噬。这种自噬主要通过miR-7-5p介导的EGFR和下游信号通路（如Akt-mTOR）的调节发生。这一发现可以解释为什么RT可以损伤邻近的正常组织，也可能在一定程度上损伤肿瘤细胞[107]. 辐射诱导的脓肿效应是未照射细胞中的一种损伤反应，通过间隙连接或照射细胞产生的外泌体中的特定内容物进行细胞间通信。这些结果支持特定外体内容物参与RT期间的脱落效应扩大（表).
表1
| 外源性货物 | 单元格类型 | 功能 | 工具书类 |
|---|
TAA（CDCP1） DAMP（Hsp70、Hsp90） | H22肝癌和4个T1乳腺癌细胞 | 通过交叉呈现途径激活抗原特异性CD4和CD8 T细胞，增强CD4和CD8 T细胞的肿瘤浸润 | [9] |
Mart-1/MelanA肿瘤抗原， 酪氨酸酶相关蛋白，HSP70， | 黑色素瘤细胞 | 将MHC-I肽复合物和/或整个抗原转移到DC以促进CTL活化 | [7,47] |
| ANXA1、ANAX2、ITGB1、ITGA3、FN1、CTNNB1、APOH | MSC（MSC） | 激活白细胞与肿瘤细胞的粘附，限制肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡，调节放射治疗效果。 | [45] |
| dsDNA | BALB/C小鼠乳腺癌细胞 | 通过cGAS/STING途径激活DC中的IFN-I | [52] |
| MiR-21型 | 肺成纤维细胞MRC5细胞 | 抑制靶基因（bcl-2）的表达，增加旁观者细胞的染色体畸变和DNA损伤 | [91] |
蛋白质 核糖核酸 | 乳腺上皮癌MCF7细胞 乳腺上皮癌MCF7细胞 | 在未受辐射的细胞中引起炎症和染色体损伤 表观遗传学的改变，未照射细胞的延迟损伤 | [92] |
| MiR-7-5p型 | 人支气管上皮BEP2D细胞 | EGFR/Akt/mTOR信号通路诱导非靶细胞自噬 | [107] |
然而，外泌体也与抗辐射密切相关。在分析辐照后HNSCC中DNA双链断裂（DSB）修复率后，研究人员证明，来自辐照供体细胞的外泌体可以通过增加DNA修复和增加辐射抗性来促进细胞存活[92]. 这些研究启发我们以与辐射相关的外体调节机制为目标，外体形成可能是增强RT有效性和对抗放射抗性的新策略。
结论
利用外泌体的生物学功能是很有趣的，因为外泌体能传递基因组不稳定性和脱落效应以抑制肿瘤退化，但也通过其内容物（如RNA、microRNA和蛋白质）与放射抗性相关。不同的外体货物会产生不同的影响。RT中外显子的研究是新的和有希望的。辐射不仅影响外泌体的形成，还影响外泌物的分泌，从而影响受体细胞的通讯、信号通路或基因表达，使外泌物成为监测RT反应的理想预测生物标记物。受辐射影响的外泌体可以向受体细胞释放不同的物质，并发挥不同的生物效应来调节辐射敏感性。然而，由于其异质性，对受体细胞的影响可能是协同的，也可能与不同外泌体的影响相反。
简而言之，外泌体是RT期间肿瘤的强大免疫调节器，有助于RT疗效，并且在肿瘤控制中至关重要。然而，我们仍然缺乏通用的、精确的和合适的技术来纯化和分离特定的外泌体或具有特定含量的靶外泌物。外体内容物的细胞内转运以及外体在辐射期间与其他细胞相互作用的分子和细胞机制尚未完全阐明。因此，需要进行更多的研究以获得RT的最佳效果。将外泌体作为肿瘤放射的靶点可能是一种新技术的选择。一方面，增强RT中exosomes对先天性和适应性免疫的免疫刺激作用，抑制RT和迁移信号通路中exosumes转移的抑制分子，最终避免放射抗性。另一方面，由于外泌体是内源性的、稳定的，并且易于工程或标记，因此有可能在癌症治疗中使用特定的外泌物作为靶向免疫调节剂。我们预测，增加对外泌体内容物和生物学的了解，以及外泌体内分离的标准化方法，将有助于更好地了解外泌物介导的RT反应机制，并使外泌体能作为治疗靶点加以利用。验证这一假设将最终有助于癌症治疗的发展。
缩写
| RT公司 | 放射治疗科 |
| TME公司 | 肿瘤微环境 |
| NK公司 | 自然杀手 |
| 特雷格斯 | 调节性T细胞 |
| MDSC公司 | 髓源性抑制细胞 |
| ICD公司 | 免疫原性细胞死亡 |
| 技术顾问 | 肿瘤相关抗原 |
| APC（自动控制中心） | 抗原呈递细胞 |
| 大坝管理计划 | 危险相关分子模式 |
| MHC I公司 | 主要组织相容性复合体I类分子 |
| CTL公司 | 细胞毒性T细胞 |
| 列车控制室 | T细胞受体 |
| 产品开发-1 | 程序性细胞死亡1 |
| 直流 | 树突状细胞 |
| HMGB1标准 | 高移动性分组盒1 |
| 干扰素 | 干扰素 |
| NKG2D公司 | 自然杀手组2成员D |
| 红外 | 辐照 |
| ICAM-1公司 | 细胞间粘附分子-1 |
| TNF公司 | 肿瘤坏死因子 |
| TAM公司 | 肿瘤相关巨噬细胞 |
| CTLA4型 | 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 |
| 转化生长因子-β | 转化生长因子-β |
| 伊利诺伊州 | 白细胞介素 |
| HNSCC公司 | 头颈部鳞状细胞癌 |
| 多泡体 | 多泡体 |
| ILV（ILV） | 腔内小泡 |
| 电子顺磁共振成像 | 运输所需的内体分选复合体 |
| TEX公司 | 肿瘤衍生外泌体 |
| IEX（交互式电子设备） | 免疫细胞源性外泌体 |
| CEA公司 | 癌胚抗原 |
| 热休克蛋白 | 热休克蛋白 |
| CXCL-16型 | C-X-C基序趋化因子配体16 |
| CXCR6系列 | C-X-C基序趋化因子受体6 |
| MSC（MSC） | 间充质干细胞 |
| 基质金属蛋白酶 | 基质金属蛋白酶 |
| 数据交换设备 | 树突状细胞衍生外体 |
| PD-L1型 | 程序性细胞死亡配体1 |
| CTGF公司 | 结缔组织生长因子 |
| IGFBP2型 | 胰岛素样生长因子结合蛋白2 |
| DSB公司 | 双品牌断裂 |
| ICI公司 | 免疫检查点抑制剂 |
作者的贡献
T.W.Y.写了这篇评论文章。H.X.X.和J.M.Y.提供了技术和行政支持。F.F.T.设计了审查，并为手稿准备做出了贡献。T.W.Y.、H.X.X.、J.M.Y.和F.F.T.审查并修订了手稿。所有作者阅读并批准了最终手稿。
基金
这项工作得到了国家自然科学基金（自然科学基金81803066）和山东省自然科学基金（ZR2019BH046）的资助。
脚注
出版商笔记
Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。
工具书类
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