无法切除肝癌患者对一线lenvatinib联合抗PD-1抗体的器官特异性反应：回顾性分析
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1 程晃
1中国上海市枫林路180号复旦大学肝癌研究所和中山医院肝外科和移植科，邮编：200032
朱晓东
1中国上海市枫林路180号复旦大学肝癌研究所和中山医院肝外科和移植科，邮编：200032
英豪沈
1中国上海市枫林路180号复旦大学肝癌研究所和中山医院肝外科和移植科，邮编：200032
董武（Dong Wu）
2复旦大学中山医院放射科，上海，200032
宁陵阁
4复旦大学肝癌研究所和中山医院肝癌科，上海，200032
陈玲玲
三复旦大学中山医院病理科，上海，200032
谭长军
1中国上海市枫林路180号复旦大学肝癌研究所和中山医院肝外科和移植科，邮编：200032
Jian Zhou公司
1中国上海市枫林路180号复旦大学肝癌研究所和中山医院肝外科和移植科，邮编：200032
贾凡
1中国上海市枫林路180号复旦大学肝癌研究所和中山医院肝外科和移植科，邮编：200032
孙慧川
1中国上海市枫林路180号复旦大学肝癌研究所和中山医院肝外科和移植科，邮编：200032
1中国上海市枫林路180号复旦大学肝癌研究所和中山医院肝外科和移植科，邮编：200032
2复旦大学中山医院放射科，上海，200032
三复旦大学中山医院病理科，上海，200032
4复旦大学肝癌研究所和中山医院肝癌科，上海，200032
通讯作者。 #贡献均等。
2020年12月29日收到；2021年3月10日验收。
- 数据可用性声明
本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从相应作者处获得。
摘要
背景
我们评估了晚期肝癌（HCC）患者对一线lenvatinib联合抗PD-1抗体的器官特异性应答率（OSRRs）。
方法
该回顾性分析包括2018年10月至2020年5月期间接受一线lenvatinib（8 mg/天）加上3次以上抗PD-1抗体输注的中国无法切除/晚期HCC患者。使用RECIST v1.1每2个月评估一次肿瘤和大血管瘤栓（MVTT）治疗反应。总体缓解率（ORR）/OSRR定义为完全或部分缓解（CR或PR）的最佳总体缓解患者的百分比。
结果
共有60名患者被纳入分析；96.7%有可测量的肝内病变，55%有MVTT，26.7%有肝外疾病。在所有60例患者中，ORR为33.3%，中位无进展生存期为7.0个月（95%CI，1.7-12.3），未达到中位总生存期。MVTT的OSRR（54.5%）高于肝内肿瘤（32.8%）、肝外肺转移（37.5%）和淋巴结转移（33.3%）。在33例肝内肿瘤和MVTT患者中，18例在每个部位都有不同的反应，其中13例MVTT反应优于肝内病变。在18例MVTT达到放射CR或PR的患者中，有6例接受了手术切除：4/6的MVTT实现病理CR，2/6的肝内肿瘤实现病理CR。
结论
一线lenvatinib联合抗PD-1抗体在MVTT与肝内病变中产生更好的肿瘤反应。对于部分晚期HCC患者来说，完全MVTT坏死可能会降低分期并有资格进行手术切除。
关键词：香兰素替尼，癌，肝细胞，肝肿瘤，免疫治疗
介绍
肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌，是全球第四大癌症相关死亡原因[1]. 早期和中期HCC患者可以获得与最佳长期生存率相关的治疗选择，包括肝切除、原位肝移植和局部治疗[2]. 然而，对于诊断为晚期HCC的患者（占50%以上的患者[三])或那些在局部治疗后进展的患者，治疗选择通常仅限于系统治疗，预后往往较差[4,5]. 在过去的十年里，晚期HCC的系统治疗取得了重大进展。索拉非尼于2008年获准用于该适应症[6]在REFLECT试验中，lenvatinib表现出对索拉非尼的非劣效性，并于2018年获得批准[7,8]. 最近，抗程序性细胞死亡-1（PD-1）抗体（nivolumab和pembrolizumab）的免疫治疗在晚期肝癌中得到了研究，结果好坏参半[9——11].
机制研究支持免疫治疗和VEGF抑制剂联合治疗的协同效应，并且已经在肝癌中研究了几种此类联合治疗[12]. 在III期IMburle150试验中，阿替唑单抗（一种抗程序性细胞死亡配体-1抗体）和贝伐单抗联合治疗晚期肝癌的疗效优于索拉非尼，已被批准用于治疗晚期肝癌[13]. lenvatinib和抗PD-1抗体联合治疗对不能切除的HCC患者也显示出良好的早期疗效（客观有效率[ORR]=36.0%；平均营业时间=22个月）[14]. 这些结果与REFLECT试验中报道的lenvatinib单药治疗的结果相比较有利（ORR=24.1%；中位OS=13.6个月）[8]和单药nivolumab（ORR=15%；中位OS=16.4个月）和pembrolizumab（中位OS=13.9个月）治疗晚期HCC[10,11].
大部分HCC患者在晚期被诊断为转移性疾病[15]. 不同部位和器官的HCC病变对治疗的反应不同，这归因于不同器官的肿瘤免疫微环境的异质性[16,17]. 进一步了解不同解剖部位HCC肿瘤的异质性治疗反应将有助于制定新的治疗策略，并有可能延长患者的生存期。
在此，我们报告了不同器官HCC病变对乐伐替尼和抗PD-1抗体联合一线治疗的反应（器官特异性反应率[OSRR]）的回顾性分析。特别是，我们评估了大血管瘤栓（MVTT）的治疗反应，这是晚期肝癌患者的常见特征。据我们所知，这是OSRR首次应用于肝癌一线治疗的报告，也是在联合使用lenvatinib和抗PD-1抗体治疗后首次出现OSRR的报告。
方法
目标
本研究旨在研究不同器官的HCC病变对联合使用lenvatinib和抗PD-1抗体一线治疗的不同反应。
研究设计和患者人数
这是对2018年10月至2020年5月期间在中国复旦大学中山医院接受lenvatinib+抗PD-1单克隆抗体≥3次输注一线治疗的无法切除或晚期HCC患者的数据进行的回顾性分析。HCC诊断基于组织学，或根据美国肝病研究协会标准进行临床确诊[18]. 根据对比增强动态MRI结果评估血管侵犯的存在和程度。没有患者在入组前接受血管肿瘤血栓的抗凝治疗，也没有患者在进入研究前接受其他全身抗癌治疗。
在给药前，所有患者都进行了基线评估，包括肝、肾、甲状腺、肾上腺和心脏功能测试、全血计数、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎病毒DNA、α-脂肪蛋白（AFP）和维生素K缺乏诱导蛋白（PIVKA-II）测试。所有患者均接受了≥3次抗PD-1抗体注射，并完成了≥1次疗效和安全性评估。
定期监测所有患者，包括在每个抗PD-1抗体治疗周期前2-3天重复进行安全性评估。研究方案，包括治疗方案和数据收集，已由中山医院研究伦理委员会批准，并在开始治疗前获得所有患者的书面知情同意书。
系统治疗
所有患者均接受lenvatinib（8 mg/天，与体重无关；Eisai，Inc.，日本）和抗PD-1抗体。静脉注射抗PD-1抗体如下：nivolumab（Bristol-Myers Squibb，美国）3 mg/kg或camrelizumab（Hengrui Medicine，中国）200 mg[19]每2周，或pembrolizumab（MSD，美国）200 mg、sintilimab（Innovent Biologics，中国）200 mg[20]或toripalimab（Junshi Bioscience，中国）240 mg[21]每3周。所有活动性乙型肝炎感染患者均接受抗病毒治疗。
响应评估
每2个月（±2周）使用腹部增强MRI和胸部序列CT评估肿瘤反应，并使用实体瘤反应评估标准（RECIST）v1.1评估整体ORR和OSRR，以及反应持续时间（DOR）[22]. 所有反应评估均接受研究者（INV）和独立影像学审查（IIR）小组的评估。
通过对比增强MRI评估MVTT（门静脉、肝静脉或腔静脉）对联合治疗的反应，计算肿瘤血栓最大垂直直径的乘积，并与初始值进行比较，而不考虑血管部位。肿瘤血栓的最大垂直直径≥1.0 cm被认为是可测量的病变。完全缓解（CR）定义为MVTT完全消失，部分缓解（PR）定义为血栓直径减少≥30%，稳定疾病（SD）定义为血小板直径减少30%至增加20%，进展疾病（PD）定义为≥20%的血栓直径增加[23].
ORR被定义为CR或PR总体反应最佳的患者百分比。OSRR被定义为MVTT或特定器官中CR或PR-反应最佳的病人百分比。疾病控制率（DCR）定义为获得CR、PR或SD最佳总体反应的患者百分比。器官特异性DCR（OSDCR）定义为获得CR、PR或SD最佳器官特异性反应的患者百分比。
统计分析
使用PASW Statistics v.18.0 for Windows（IBM Corp.，Armonk，NY，USA）进行统计分析。使用描述性统计对结果进行总结；除非另有规定，连续变量汇总为平均值（标准偏差）或中位数（范围），二进制变量汇总为n（%）。使用Clopper-Pearson方法用95%CI计算ORR和DCR(https://epools.ausvet.com.au网站/). OS被定义为联合治疗开始日期和患者死亡日期之间的间隔。PFS被定义为开始联合治疗与疾病进展或死亡之间的间隔。使用Kaplan-Meier方法评估DOR、PFS和OS，并使用log-rank检验比较对治疗有反应和无反应的患者的生存率。所有统计检验均为双侧和P（P） < 0.05被认为具有统计学意义。
结果
基线特征
总的来说，60名患者符合资格标准，并被纳入分析。患者人口统计和基线疾病特征如表所示简而言之，患者主要是男性(n个 = 55岁），平均年龄为54.0±10.3岁，40%的人的东部合作肿瘤组（ECOG）绩效状态得分为0。大多数患者HBsAg阳性（85.0%），Child-Pugh A级（96.7%），巴塞罗那临床肝癌（BCLC）C期（76.7%）。一半患者患有中国国家肝癌（CNLC）IIIa期疾病（有MVTT，无肝外转移）[24]约四分之一（26.7%）被归类为CNLCⅢb期（有肝外转移）。在30例CNLCⅢa期患者中，有3例MVTT无价值（直径<1.0 cm）。在16例CNLCⅢb期患者中，有6例有MVTT，所有患者都可以进行评估。
表1
| 患者(N个 = 60) |
|---|
| 平均年龄，年±标准偏差 | 54.0 ± 10.3 |
| 性别，
n个
(%) |
| 男性 | 55 (91.7) |
| 女性 | 5 (8.3) |
| ECOG PS评分，
n个
(%) |
| 0 | 24 (40.0) |
| ≥ 1 | 36 (60.0) |
| 乙型肝炎表面抗原，
n个
(%) |
| 积极的 | 51 (85.0) |
| 否定 | 9（15.0） |
| Child-Pugh类，
n个
(%) |
| A类 | 58 (96.7) |
| B类 | 2 (3.3) |
| α-胎蛋白，
n个
(%) |
| < 400纳克/毫升 | 21 (35.0) |
| ≥ 400纳克/毫升 | 39 (65.0) |
| BCLC阶段，
n个
(%) |
| A类 | 2 (3.3) |
| B类 | 12 (20.0) |
| C类 | 46 (76.7) |
| CNLC阶段，
n个
(%) |
| 磅 | 2 (3.3) |
| 国际投资协会 | 2 (3.3) |
| IIb类 | 10 (16.7) |
| IIIa公司 | 30 (50.0) |
| IIIb类 | 16 (26.7) |
| 大血管侵犯，
n个
(%)一 |
| 门静脉 | 28 (46.7) |
| 肝静脉和/或腔静脉 | 5 (8.3) |
| 肝外转移，
n个
(%) |
| 肺 | 7 (11.7) |
| 淋巴结 | 6 (10.0) |
| 肾上腺 | 2 (3.3) |
| 腹腔内植入 | 2 (3.3) |
在分析的60名患者中，58名患者有可测量的肝内病变（另外两名患者没有肝内肿瘤；一名患者有腹部种植，一名患者存在腹部淋巴结转移）。26.7%的患者存在肝外病变，其中两名患者在>1个部位有肝外病变。MVTT 33例，肺转移7例，腹部淋巴结转移6例，肾上腺转移2例，腹部种植2例。对这些病变进行OSRR评估。
治疗和总有效率
在分析中的所有60名患者中，停止治疗的中位时间为7.5个月（范围2–22）。在最后一次随访时（2020年8月），仍有35名患者接受抗PD-1抗体治疗。中位反应时间为2.0个月（范围2-6）。在INV评估中，分别有2名（3.3%）、18名（30.0%）、30名（50.0%）和10名（16.7%）患者达到CR、PR、SD和PD；而在IIR评估中，两名（3.3%）、18名（30.0%）、31名（51.7%）和九名（15.0%）患者实现了CR、PR、SD和PD。INV和IIR评估的ORR均为33.3%（图). DCR也显示了INV和IIR评估之间的良好一致性（分别为83.3%和85.0%）。
来伐替尼联合抗PD-1抗体治疗后靶病变的客观反应。一根据INV评估，肿瘤大小与基线相比的总体变化。b条根据IIR评估，肿瘤大小与基线相比的总体变化。每个条形代表一名患者。红色条表示因出现新病灶而将其反应归类为PD的患者
器官特异性反应率
肿瘤反应的器官分析表明，MVTT的OSRR（54.5%INV，51.5%IIR）高于肝内肿瘤（32.8%INV和IIR）、肺肝外转移（37.5%INV和II R）和淋巴结（33.3%INV和III R）的OSRR。肾上腺转移和腹腔内植入物的OSRRn个 = 2） 是100%，尽管患者数量非常少。与肝内肿瘤相比，MVTT的CR和PR率较高(P（P） = 0.042）（表).
表2
根据RECIST v1.1，肝内肿瘤和MVTT的器官特异性反应率
| 响应 | 投资部 | IIR公司 |
|---|
| 肝内(n个 = 58) | MVTT公司(n个 = 33) | P（P） | 肝内(n个 = 58) | MVTT公司(n个=33） | P（P） |
|---|
| ORR，%（95%置信区间） | 32.8 (21.0–46.3) | 54.5 (36.4–71.9) | 0.042 | 32.8 (21.0–46.3) | 51.5 (33.5–69.2) | 0.079 |
| OSDCR，%（95%置信区间） | 84.5 (72.6–2.7) | 87.9 (71.8–96.6) | 0.763 | 86.2 (74.6–93.9) | 93.9 (79.8–99.3) | 0.318 |
| CR，%(无) | 3.4 (2/58) | 9.1 (3/33) | —— | 3.4 (2/58) | 12.1 (4/33) | —— |
| 公关，%(无) | 29.3 (17/58) | 45.5 (15/33) | —— | 29.3 (17/58) | 39.4 (13/33) | —— |
| 标准偏差，%(无) | 51.7 (30/58) | 33.3 (11/33) | —— | 54.5 (31/58) | 42.4 (14/33) | —— |
| PD，%(无) | 15.5 (9/58) | 12.1 (4/33) | —— | 13.8 (8/58) | 6.1（2/33） | —— |
根据INV评估，大多数患者（46/58；79.3%）在接受lenvatinib联合抗PD-1抗体治疗后，肝内肿瘤的大小较基线缩小。然而，4名患者（4/58；6.9%）的肝内肿瘤大小没有变化，8名患者（8/58；13.8%）在治疗后肝内肿瘤大小增加（图a） ●●●●。在33名MVTT患者中，81.8%（27/33）的患者MVTT缩小，15.0%（5/33）的患者的MVTT增大，3.0%（1/33。b） ●●●●。
来伐替尼联合抗PD-1抗体治疗后不同器官的肿瘤反应。一——e（电子）根据INV评估，肿瘤大小与基线相比的变化；（f）——j个根据IIR评估，肿瘤大小与基线相比发生变化。每个条形代表一名患者。MVTT，大血管肿瘤血栓
通过INV评估，在33名同时患有肝内肿瘤和MVTT的患者中，共有18名患者对肝内肿瘤与MVTT有不同的反应，其中13名患者对肿瘤血栓的反应优于肝内肿瘤（图a和b）。根据INV评估，在18名MVTT达到放射CR或PR的患者中，有6名患者接受了手术切除。在这六名患者中，4/6的MVTT患者达到病理完全缓解（pCR），2/6的肝内肿瘤患者达到病理彻底缓解（图).
lenvatinib联合抗PD-1抗体治疗后肝内肿瘤和MVTT成对反应。一投资部评估；b条IIR评估。MVTT，大血管肿瘤血栓
一名患者的典型序列MRI图像。图像显示了治疗前的肝脏肿瘤，一和大血管肿瘤血栓b条以及系统治疗后的肝癌c（c）和大血管肿瘤血栓d日对切除的肿瘤标本进行H&E染色，发现残留的HCC区域约占肿瘤体积的40%，大量炎性细胞浸润到间质中，×200e（电子），大血管肿瘤血栓完全坏死，伴有大量炎症细胞浸润和坏死区域，×200（f）和残留肝癌，×40克
分析中所有患者的总体DOR中位数为10.5个月（95%CI，6.9-14.1）（图a） ●●●●。肝内病变的平均OSDOR为10.5个月（95%CI，6.8–14.2），MVTT未达到（图。b；P（P） = 0.143).
生存分析。一接受一线lenvatinib联合抗PD-1抗体治疗的所有60例晚期HCC患者的反应持续时间。b条响应持续时间（MVTT）(n个 = 18; 注：这是对治疗有反应的18名患者）和肝内肿瘤(n个 = 19) (P（P） = 0.143).c（c）,d日所有60例患者的无进展生存率和总生存率。e（电子）MVTT和肝内肿瘤患者的总生存率(n个 = 33）在MVTT中有无治疗反应(P（P） = 0.037).（f）肝内肿瘤患者的总体生存率(n个 = 58）谁对治疗有反应，谁没有反应(P（P） = 0.198)
进行性疾病分析
在10名PD总体反应最佳的患者（INV评估）中，有8名患者因肝内疾病进展而出现PD，包括1名肿瘤增大的患者、4名新病灶患者和3名肿瘤增大且出现新病灶的患者。相反，只有两名患者因肝外疾病进展而出现PD。
在50名获得疾病控制（CR、PR或SD）的患者中，有15名经历了随后的疾病进展。其中12例因肝内肿瘤进展而进展（2例原发肿瘤扩大，5例出现新病灶，5例原发瘤扩大并出现新病灶），只有3例因肝外病变而出现PD。这突出表明，大多数PD病例都是由肝内病变引起的。
患者生存率
所有患者的总PFS中位数为7.0个月（95%CI，1.7-12.3），未达到总OS中位数（图。c、 d）。在33名MVTT患者中，MVTT治疗有反应和无反应的患者在OS方面存在显著差异（图。e；P（P） = 0.037). 在58例肝内肿瘤患者中，对治疗有反应和无反应的患者的OS在统计学上没有显著差异（图。f；P（P） = 0.198).
安全
总的来说，38.3%的患者经历了至少一次3级或4级不良事件（表). 最常见的是γ-谷氨酰转移酶（8.3%）和谷胱甘肽转移酶（83%）升高，胃肠道出血（6.7%）和白细胞计数下降（6.7%。
表3
| 所有患者(N个 = 60) |
|---|
| ≥1起3级或4级不良事件一,n个(%) | 23 (38.3) |
| GGT增加 | 5 (8.3) |
| AST增加 | 5 (8.3) |
| 胃肠道出血 | 4（6.7） |
| 白细胞计数减少 | 4 (6.7) |
| 胆红素升高 | 5（8.3） |
| 中性粒细胞计数减少 | 3 (5) |
| 腹水 | 3 (5) |
| 血小板计数减少 | 1 (1.7) |
| ALT升高 | 5 (8.3) |
| 低钠血症 | 2 (3.3) |
| 肺炎 | 1 (1.7) |
| I型糖尿病 | 1 (1.7) |
| 低钾血症 | 1 (1.7) |
| 心肌炎 | 1 (1.7) |
| 垂体炎 | 1 (1.7) |
| 大疱性皮炎 | 1 (1.7) |
| 高血压 | 2 (3.3) |
| 五年级b条不良事件，n个(%) | 1 (1.7)b条 |
讨论
这项研究的结果表明，晚期肝癌患者对联合使用lenvatinib和抗PD-1单克隆抗体的不同器官特异性反应。以前有报道称肝癌二线治疗中免疫治疗的器官特异性反应[16,17]. 然而，据我们所知，这是首次报道晚期HCC患者对来伐替尼联合抗PD-1抗体一线联合治疗的器官特异性反应。
本研究中的所有患者均接受了晚期HCC的一线治疗。相较于在Ib期Keynote 524研究中接受lenvatinib联合pembrolizumab一线治疗的类似晚期HCC患者群体，本研究中HBsAg阳性（85%对19%）、AFP≥400 ng/mL（65%对30%）、BCLC C期疾病（76.7%对71%）和MVTT（50%对30%）的患者比例更高[25]. 我们的结果表明，一线治疗加用lenvatinib和抗PD-1抗体导致ORR为33.3%，DOR和PFS中位数分别为10.5和7.0个月，OS中位数未达到。相比之下，Keynote 524研究中的患者ORR为36%，DOR、PFS和OS中位数分别为12.6、8.6和22个月[25]. 这些发现表明，来伐替尼与一系列抗PD-1抗体的组合具有与来伐替尼加pembrolizumab类似的抗肿瘤作用。此外，这项研究的结果增加了证据表明，与伦伐替尼或pembrolizumab单一疗法相比，联合使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和免疫检查点抑制剂与更高的ORR和更长的DOR相关[8].
我们的研究发现MVTT的ORR和DOR高于肝内病变。此外，在18名MVTT中有CR或PR的患者中，有6名能够实现R0切除，在这6名患者中，有4名被证实在MVTT中有pCR。这些发现为联合应用来伐替尼和抗PD-1抗体治疗HCC相关MVTT的抗肿瘤效果提供了证据。此外，在本研究中33名MVTT患者中，18名患者的肝内肿瘤与MVTT的肿瘤反应不同，其中13名患者的MVTT与肝内肿瘤的肿瘤反应更好。尽管Kuo及其同事此前曾报道，接受TKIs的患者无论是否接受免疫检查点抑制剂治疗，门静脉癌栓的ORR均高于肝内病变，但本研究中的患者接受了来伐替尼联合抗PD-1抗体作为晚期HCC的一线治疗，作为一线治疗正在调查中[16,17]. 此外，在本研究中，肝内病变和MVTT的OSRR分别为32.8%和54.5%，略高于Kuo及其同事在接受抗PD-1抗体单一治疗的晚期HCC患者中的报告（肝内：14.7%；MVTT：50%）[16]. 可能的原因包括本研究中仅接受一线治疗的患者（与Kuo研究中的所有参与者相比），以及与单剂或双剂免疫治疗相比，联合来伐替尼加抗PD-1抗体的抗肿瘤效果相对较强。为了支持后一种解释，最近的晚期HCC临床试验表明，TKI和抗PD-1抗体联合治疗总体上ORR较高[13,25]与抗PD-1抗体单一疗法[26]或双重免疫治疗策略[27,28]. 最后，在本研究中，肺转移的OSRR与以前的免疫检查点抑制剂单药治疗报告相似（37%对40%[16]和41.2%[17]). 然而，由于本研究中包括的肺转移患者数量较少，因此得出的结论有限。
在我们的研究中，共有10名患者的PD总体反应最佳（他们没有达到SD、PR或CR）。在这些患者中，有8名患者根据肝内疾病进展情况被判定患有PD。在这八名患者中，有七名患者出现了新的肝内病变。在最初实现疾病控制（SD、PR或CR）并随后在治疗中进展的15名患者中，有12名患者出现肝内疾病进展，其中10名患者是由于出现新的病变所致。这些结果表明，对于接受TKI联合抗PD-1抗体治疗的晚期HCC患者，疾病进展主要是由于肝内疾病。
我们研究中观察到的不同OSRR对晚期HCC患者的治疗决策具有重要意义，特别是对局部和外科治疗的使用。我们的研究结果表明，联合使用lenvatinib和抗PD-1抗体治疗，MVTT的OSRR和DOR高于肝内病变。这表明，一部分BCLC C期患者可能有机会完全根除MVTT，并向下发展到BCLC B或a期。这样的患者将有机会接受局部治疗或手术切除[29]. 在我们的研究中，MVTT治疗有反应的患者比无反应的患者有更长的OS。已知MVTT的存在是接受索拉非尼治疗的HCC患者生存不良的重要预测因子[30]. 然而，与TKI单一疗法相比，TKI和抗PD-1抗体联合疗法可以更有效地控制或缩小MVTT，并似乎为患者提供更好的生存率[13,25]. 我们认为，报告的此类治疗的较长生存时间与MVTT的控制密切相关。因此，仔细评估MVTT对系统治疗的反应可能会提高对肝癌患者治疗反应的整体评估。
与MVTT相比，本研究中肝内肿瘤的OSRR相对较低，这可能是因为肝内疾病相关的肿瘤负担较高，这可以防止药物进入该部位的肿瘤，也可能与肝脏的免疫功能有关。本研究中大多数治疗期间疾病进展的病例都是由于出现新的肝内病变，这突出了在HCC治疗期间控制肝内疾病的挑战。即使是肝内疾病得到控制的患者，也可以从局部（如经动脉化疗栓塞或放射治疗）或手术治疗中获益，从而实现全面的疾病控制。然而，确定有效的联合治疗方法和最佳时机来增加手术或局部治疗需要在对照试验中进行进一步研究。此外，在本研究中观察到的肝内病变与MVTT相比DOR较短，这进一步突显了增加手术治疗或肝导向治疗的潜在益处，即使是对于在系统治疗期间实现肝内病变控制的患者。
我们认识到这项研究的几个局限性。首先，分析包括相对较少的患者，这限制了证据的强度，与前瞻性临床试验相比，回顾性分析具有内在的局限性，包括评估时间延迟和缺乏标准化过程。先前报告的对照研究数据可能有助于进行更严格的分析，以重新检查上述发现。其次，目前还没有商定的MVTT评估标准，为此分析，我们将RECIST v1.1标准扩展到了MVTT。MVTT响应评估是一个需要在未来进一步研究的主题。最后，虽然所有患者都接受了来伐替尼治疗，但抗PD-1单克隆抗体治疗并非对所有患者都是一致的，这导致了几种不同的治疗组合，并可能导致治疗偏向于一种组合而非另一种组合。然而，肝癌中现有抗PD-1抗体的ORR报告似乎与单药治疗具有可比性（在15-20%范围内[11,19,26])与血管靶向治疗联合使用时（34-36%[14,31,32]). 因此，我们相信本研究中报告的现象是真实的，并通过对固定方案的独立前瞻性调查进行验证。
总之，在晚期HCC患者中，与肝内病变相比，使用lenvatinib和抗PD-1抗体一线治疗可使MVTT的肿瘤反应更好。我们认为，在一定比例的晚期HCC患者中，完全MVTT坏死可导致肝切除术的分期降低和随后的合格性。因此，这种联合治疗策略可以使HCC诊断为MVTT的选定患者接受手术和局部治疗，与现有治疗方案相比，有可能提高长期生存率。
致谢
我们感谢安德鲁·朱教授对这项工作提出了批判性和有益的意见。
缩写
| 抗PD-1 | 反编程细胞死亡-1 |
| BCLC公司 | 巴塞罗那肝癌诊所 |
| CNLC公司 | 中国肝癌 |
| CR公司 | 完整响应 |
| DCR公司 | 疾病控制率 |
| DOR公司 | 响应持续时间 |
| ECOG公司 | 东方合作肿瘤小组 |
| 乙型肝炎表面抗原 | 乙型肝炎表面抗原 |
| 肝癌 | 肝细胞癌 |
| IIR公司 | 独立成像审查 |
| 投资部 | 调查人员 |
| MVTT公司 | 大血管肿瘤血栓 |
| ORR公司 | 客观应答率 |
| 操作系统 | 总体生存率 |
| OSDCR公司 | 器官特异性疾病控制率 |
| OSRR公司 | 器官特异性反应率 |
| 聚合酶链式反应 | 病理完全反应 |
| 个人理财服务 | 无进展生存 |
| PD公司 | 进行性疾病 |
| 公共关系 | 部分响应 |
| 纠正 | 实体肿瘤疗效评价标准 |
| 标准偏差 | 稳定疾病 |
| TKI公司 | 酪氨酸激酶抑制剂 |
作者的贡献
所有作者都对概念和设计、数据获取或数据分析和解释做出了重大贡献，参与了文章的起草或对重要知识内容进行了批判性修改，提供待发布版本的最终批准，并同意对工作的所有方面负责，以确保与工作任何部分的准确性或完整性相关的问题得到适当调查和解决。作者阅读并批准了最后的手稿。
基金
这项工作得到了上海市政府领导研究者计划（17XD1401100）、国家重点基础研究计划（973计划，2015CB554005）的支持，和国家自然科学基金（81871928和81672326至H-C S，81871929和82072667至CH）。
数据和材料的可用性
本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从相应作者处获得。
声明
道德批准和参与同意研究方案，包括治疗方案和数据收集，经中山医院研究伦理委员会批准，并在开始治疗前获得所有患者的书面知情同意书。
竞争性利益H-C S已收到Eisai、MSD、Bayer、AstraZeneca、Innovent、TopAlliance、Hengrui的酬金和讲座费。其他作者没有利益冲突需要声明。
脚注
出版商笔记
Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。
程晃、朱晓东和沈英浩对这项工作做出了同等贡献。
工具书类
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