自由基生物医药。作者手稿；2019年10月7日PMC提供。
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功能多态性NRF2级：对人类疾病的影响
美国北卡罗来纳州27709三角研究园国立卫生研究院国家环境健康科学研究所炎症、免疫和疾病实验室。
通信地址：Steven R.Kleeberger，博士，美国国立卫生研究院国家环境健康科学研究所炎症、免疫和疾病实验室，111 TW Alexander博士，101号楼，MD D-201，北卡罗来纳州三角研究园27709，电话号码：919-541-3540，传真号码：919-5441-4133，vog.hin.shein@一周 - 补充材料
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摘要
核因子（红系衍生）-2样2（NFE2L2），也称为核因子红系2（NF-E2）相关因子2（NRF2），是一种普遍存在的转录因子，对保护细胞和组织免受氧化应激诱导的损伤至关重要。位置克隆和研究编号2敲除小鼠已经确定了该转录因子在许多器官系统疾病表型中的重要作用。研究还描述了人类NRF2级在效应基因启动子中与抗氧化反应元件（ARE）相互作用的机制。此外，NRF2中的单核苷酸多态性（SNP）已被鉴定并评估对基因表达和功能的影响，翻译研究已试图确定功能缺失SNP是否与疾病进展相关。在这篇综述中，我们介绍了1）人类NRF2基因和蛋白质结构域的概述，2）人类NRF2基因突变的鉴定NRF2级以及突变与多种疾病的关联，以及3）NRF2的体细胞突变在疾病中的作用，主要是各种癌症。
关键词：体细胞、突变、复杂疾病、遗传、启动子、抗氧化反应元件、小鼠、全基因组关联
二、 引言
NRF2是一种普遍存在的转录因子，在宿主防御中至关重要[1,2]. NRF2转录激活ARE相关基因，以响应氧化应激期间产生的活性氧物种（ROS）[三–6]. NRF2稳态由类Kelch红细胞衍生的Cap’n’Collar同源性（ECH）相关蛋白1（KEAP1）调节，KEAP1是一种细胞质NRF2抑制剂[7]. 在无应力条件下，KEAP1结合NRF2，并使其与Cullin 3（CUL3）（一种E3连接酶）接近，该连接酶可使NRF2聚泛酸降解蛋白酶体[8]. 然而，已知亲电和氧化损伤会修饰KEAP1中的硫醇残基，这可能会改变KEAP1、CUL3和NRF2之间的结合相互作用，并允许新合成的NRF2绕过KEAP1抑制并反式激活抗氧化靶基因[9]. 值得注意的是，NRF2调控还存在其他Keap1依赖模式，包括通过Neh6域的GSK3/betaTrCP依赖退化[10]. 有关NRF2监管的更多详细信息，请参阅自由基生物学与医学（参考）。
靶向删除编号2(编号2−/−)在过去十年中，已被广泛用于研究转录因子在疾病模型中的作用[11–13]. 此外，老鼠编号2通过定位克隆确定为氧化性肺疾病的易感基因[14,15]. 动物研究的重点是NRF2-ARE通路，将其作为识别氧化应激相关人类疾病新治疗靶点的一种手段，转化研究工作证实了NRF2在氧化性疾病发病机制和癌症进展中的重要性。
目前的综述涉及人类的遗传和体细胞突变NRF2级我们从1000基因组计划和国际单倍型基因组计划数据库中鉴定并分类了遗传变异，包括单核苷酸多态性（SNP）和单倍型。我们还注释了与疾病风险相关的假定功能性遗传多态性。最后，我们报告了通过肿瘤患者细胞/组织肿瘤样本的靶向队列和全外显子组测序确定的体细胞突变。
四、 基因突变NRF2级与疾病风险的关系
多态性和单倍型等位基因
全基因组关联研究（GWAS）检测了整个基因组的单核苷酸多态性，以确定在疾病关联受影响群体中显著更普遍的“风险”基因型。支持GWAS的1000个基因组项目已经对2000多个不同种族的个体的基因组进行了测序（迄今约2500个）。HapMap项目还绘制了特定位点（单倍型）的等位基因组合图，以生成有助于疾病风险的DNA序列变异模式。结合1000基因组项目，这为复杂性状的多个位点提供了有效的定位，并为定位疾病易感基因提供了关键资源。
使用这些公开可用的工具，我们分析了583个NRF2级基因座，包括5’UTR/近端启动子中的5个，59个外显子SNP[26个非同义编码（Cns）突变]和一个三重重复变异GGC4–5[18,19]. 然后我们筛选出与疾病风险相关的功能多态性(：5'UTR、外显子、内含子和3'远端SNP等位基因在正向链上表现为染色体连合等位基因，而在NRF2级以反向重叠群等位基因的形式出现；文本中的后续引用将仅使用转发序列）。导致风险的基因型大多是非基因型，位于5'侧翼区域和内含子，表明它们影响NRF2级表达式。协会NRF2级流行病学研究中报告的特定疾病亚型的序列变异总结如下.
表1。
dbSNP ID
（之前的ID） | 染色体2位点*
（GRCh38.106） | 次要等位基因频率/计数
（1） 1000个基因组
（2） 1000基因组+HapMap+ | 加载于NFE2L2型
（基因ID:4780） |
|---|
| 7557529卢比 | 177270369电汇 | （1） C=0.3952/1978 | 5'侧翼（−5238 G>A） |
| 2886162卢比 | 177268437加纳 | （2） A=0.3960/1982 | 5'侧翼（-3306 T>C） |
35652124卢比
（57695243卢比） | 177265345电汇 | （1） C=0.3756/1880 | 5'启动子（−214 A>G）[以前是−653或−686] |
| 6706649卢比 | 177265343电汇 | （1） T=0.0633/316 | 5'启动子（−212 G>A）[以前是−651或−684] |
6721961卢比
（rs117801448） | 177265309转 | （2） 温度=0.1452/727 | 5'启动子（−178 A>C）[以前是−617或−650] |
| rs143406266 | 177264663[-/GGC] | 未报告 | 外显子1（+467/+469） |
| 2886161卢比 | 177263111电汇 | （2） C=0.3764/1885 | 内含子1（+2022） |
| 2364723卢比 | 177261818希腊 | （2） C=0.3730/1867 | 简介1（+3315） |
| 2364722卢比 | 177260059澳大利亚 | （2） G=0.3740/1873 | 内含子1（+5074） |
| 13001694卢比 | 177254262飞机 | （1） G=0.2448/1225 | 内含子1（+10871） |
1806649卢比
（58745895卢比） | 177253424电汇 | （1） T=0.1052/527 | 内含子1（+11709） |
4243387卢比
（rs60038464） | 177253037变压器 | （2） C=0.2933/1469 | 内含子1（+12096） |
1962142卢比
（58448508卢比） | 177248756 G/A（通用） | （2） A=0.1120/561 | 内含子1（+16377） |
6726395卢比
（57309289卢比） | 177238501通用 | （2） A=0.4291/2148 | 内含子1（+26632） |
2001350卢比
（17515179卢比）
（60883775卢比） | 178100425吨 | （2） C=0.1282/642 | 内含子1（+29436） |
10183914卢比
（58731187卢比）
（61374844卢比） | 177232938立方英尺/吨 | （2） T=0.2318/1160 | 内含子3（+32195） |
| 2706110卢比 | 177227434转 | （2） T=0.3317/1660 | 3英尺厚 |
表2。
| 无序 | 参考 | 单核苷酸多态性/单倍型+ | 人口（例） | OR、HR、AAO、CI |
|---|
| 呼吸系统 | 慢性阻塞性肺病
慢性阻塞性肺病/哮喘（PM 10） | 2014 [27]
2012 [29] | rs1806649吨
rs1806649 C码 | 高加索人/荷兰人（1390）
英国（209） | ↓心血管死亡率HR 0.5（CI 0.3至0.7）
或1.35（CI 1.04至1.76） |
年度FEV1
下降
FEV公司1
肺癌发病率下降 | 2011
[23,24]
2009 [75]
2013 [25] | +rs6721961 T/rs2364722 A/rs1962142 A/rs6726395 A/rs2001350 T
rs6726395（GG+GA）
rs1806649吨
+rs2364723 C/rs6726395安 | 日本烟民（896人）
高加索人/荷兰人（1152）
日本烟民（209） | ↓ FEV公司1下降（p=0.004）
↑ FEV公司1下降（p=0.010）
↓ FEV公司1−44.5英里[p=0.04（CI−87.3至−1.7）]
↓ 平均FEV1（p=0.05） |
| 急性肺损伤 | 2007 [21]
2012 [22] | rs6721961税号
rs6721961吨 | 高加索人/非洲。美国人（30）
白种人（224） | 或6.44（CI 1.34至30.8）p=0.021
28天死亡率或9.73（CI 1.27至74.8）p=0.030 |
| 哮喘 | 2010 [31]
2012 [28] | rs6706649（电汇+电汇）
rs6721961（电汇+电汇） | 英国（1137）
匈牙利语/吉普赛语（307） | +产前醋氨酚OR 1.73（CI 1.22至2.45）
OR 0.437（置信区间0.28至0.80） |
| BPD公司 | 2015 [32] | 6721961卢比 | | |
| 心血管/循环 | 心血管疾病
血栓栓塞
冠心病 | 2014 [33]
2014 [27]
2011 [34]
2013 [35] | rs35652124吨
rs2364723（G/C+C/C）
rs6721961吨
rs1806649电汇 | 日本糖尿病患者（60）
高加索人/荷兰人（1390）
白人女性（161）
中国婴儿（160） | OR 2.834，p=0.006
HR 0.49（CI 0.33至0.74）
+口服雌激素OR 17.9（CI 3.70至85.70）
或1.84（CI 1.03至3.29）p=0.038 |
血管舒张
血压 | 2012 [36]
2014 [33] | rs35652124 C码
rs6721961吨
rs6721961 T和rs3562124 T | 非洲。美国人（64）
白种人（184）
日语（60） | ↓ FBF，p<0.001；较高的自由容积，p=0.006
↑ 自由容积，p=0.035
↑ 收缩（p≤0.001）和↑舒张（p≤0.039） |
| GI公司 | 幽门螺杆菌感染
溃疡性结肠炎 | 2007 [76]
2008 [38] | +rs35652124 C/rs6721961克
+rs35652124 C/rs6706649 C
+rs35652124转/转/转rs6706649转 | 日语（159）
日语（89）
| ↑ 炎症评分，p≤0.041
OR 2.57（CI 1.01至6.60）p=0.043
OR 0.45（CI 0.22至0.93）p=0.029 |
| 神经变性 | 帕金森氏病 | 2010 [40]
2014 [20] | +rs35652124 T/rs6706649 C/rs6721961 G
+rs7557529 C/rs2886161 T/rs1806649 T/rs2001350 T/rs10183914 C
rs7557529吨
rs35652124 C码
rs2886161 C码
rs1806649吨 | 高加索人/波兰人（192）
高加索人/瑞典人（165）
波兰/意大利/马耳他/德国（1038）荟萃分析 | OR 0.6（CI 0.4至0.9）
OR 3.7（CI 1.3至10.6）
AAO−1.0年（CI−1.94至−0.03）p=0.042
AAO−1.1年（CI−2.12至−0.02）p=0.045
AAO−1.2年（CI−2.27至−0.18）p=0.021
AAO+1.2年（CI 0.12至+2.28）p=0.029 |
| 肌萎缩性侧索硬化症（Lou-Gehrig's病） | 2014 [42] | +rs7557529 C/rs35652124 T/rs6706649 C/rs671961 G/rs2886161 T/rs1806649 C/rs2001350 T | 高加索人/瑞典人（522） | AAO+4.0年（CI 1.1至7.0）p=0.008 |
| 癌症 | 腺癌
胆管癌
乳腺癌
| 2013 [43]
2014 [44]
2012 [77] | rs6721961吨
rs6726395克
rs2886162安培
rs6721961吨
rs2706110安 | 日语（387）
泰国（198）
芬兰语（452） | 生存期+1000天，p=0.021（吸烟者）
腺癌p=0.014（非吸烟者女性）
HR 0.54（CI 0.31至0.94）
↓ 生存HR 1.687（CI 1.047至2.748）
或4.656（CI 1.350至16.063）
或2.079（CI 1.175至3.679）p=0.011 |
| 其他 | 代谢和死亡率
系统性红斑狼疮
白癜风
AMD公司 | 2014 [27]
2010 [48]
2008 [78]
2013 [50] | rs13001694（A/G+G/G）
rs35652124转/分
rs6721961吨
rs6726395克 | 高加索人/荷兰人（1390）
墨西哥混血儿雌性（362）
中文（300）
高加索人/波兰人（281） | 全死因HR 0.77（CI 0.59至1.0）
肾炎OR 1.81（CI 1.04至3.12）p=0.032
或2.902（CI 1.624至5.188）
OR 0.44（CI 0.23至0.85）p=0.039 |
连锁不平衡（LD）是对近端空间存在的遗传位点的测量，LD高的区域表明在DNA重组过程中染色体片段可能一起遗传。这可以归因于遗传连锁，即同一染色体上空间接近的区域，或者通过赋予选择性优势的等位基因之间的功能相互作用。NRF2级来自Haploview的连锁不平衡数据(http://www.broadinstitute.org)和之前的工作[20]如所示（分别为底部和顶部面板）。染色体2的位置与｛“type”：“entrez核苷酸”，“attrs”：｛“text”：“NC_ 000002.12”，“term_id”：“568815596”，“term_text”：“NC_ 000002.12”｝NC_000002.12号和组件GRCh38.p2，以及相对于{“type”：“entrez-notide”，“attrs”：{“text”：”NM_006164“，”term_id“：”1531243743“，”term_text“：”NM_006164“}}NM_006164号（转录变体1）。单倍型块NRF2级对10个不同种族（亚洲人、非洲人、欧洲人和非裔美国人）的SNP进行标记显示在（修改自http://snpinfo.niehs.nih.gov/snpinfo/snptag.htm).
与呼吸道疾病相关。
内含子和启动子NRF2级已经调查了SNPs与呼吸系统疾病的相关性，包括急性肺损伤（ALI）、吸烟诱导的慢性阻塞性肺病（COPD）和哮喘。欧洲和非洲裔美国人严重创伤后，近端启动子-178的rs6721961 G/T替代与ALI风险增加相关（比值比，OR 6.44；95%置信区间，CI 1.34-30.8）[21]. 评估了启动子活动在体外使用荧光素酶报告子分析，与野生型G等位基因构建物相比，T等位基因突变显著降低转录活性。由于SNP发生在ARE样基序中，这表明该位点变异具有自我调节作用[21]. 变异rs6721961 T等位基因名义上也与全身炎症反应综合征后ALI相关28天死亡率相关[22]. 相反，单倍型（rs6721961 T/rs2364722 A/rs1962142 A/rs6726395 A/rs2001350 T）的日本个体受到FEV的保护1与吸烟状态相关的下降（1秒用力呼气量）(对=0.004）表明通过基因与环境的相互作用进行调节[23,24].
使用加性模型，在rs6726395（G/G+G/a）基因型个体、吸烟状况和FEV降低平均值之间确定了显著的交互作用1在同一个日本队列中(对整数= 0.010) [23,24]. 同样，内含子单倍型rs2364723 C/rs6726395 A与FEV显著降低相关1在患有肺癌的日本吸烟者中[25]，支持Siedlinski的工作等. [26]谁发现FEV较低1荷兰Vlagtwedde-Vlaardingen队列中1152名个体的水平（p=0.04；CI−87.3至−1.7）。此外，内含子单倍型（rs2364723 C/rs13001694 G/rs1806649 C/rs4243387 T/rs6726395 G）的个体FEV较高1与吸烟者相比的水平[26]. 在荷兰的一项随访研究中（1390例），rs1806649 T等位基因携带者显著增加了COPD生存率[危险比（HR）0.5；CI 0.3-0.7]，而rs13001694 G和rs2364723 C等位基因携带者分别有增加全因死亡率和心血管死亡率的趋势[27].
在匈牙利儿童哮喘人群中，发现rs6721961G等位基因的儿童有预防感染性哮喘的趋势（OR 0.290；p=0.015），并且rs67219961G等位点与哮喘的发生有显著的交互作用NRF2级发现中度二氧化氮暴露的启动子SNP（OR 0.43；CI 0.23–0.83）[28]. 卡诺瓦牌手表等. [29]据报道，在高浓度颗粒物（PM）期间，住院率增加10)在白人队列中，与内含子rs1806649 C等位基因显著相关的暴露（OR 1.35；CI 1.04-1.76）。哮喘和慢性阻塞性肺病的入院率与环境PM增加有关10浓度。产前应激与NRF2级SNP在阿瓦隆纵向研究（英国）中进行了调查。虽然孕期母亲吸烟与学龄儿童的肺功能改变或哮喘发病率无关，因为这种关系没有被NRF2级状态[30]，在5000多名儿童中，妊娠早期接触对乙酰氨基酚对7岁时哮喘和喘息的风险有显著影响[31]. 当存在rs6706649 T等位基因的母体拷贝时，与哮喘（OR 1.73；CI 1.22–2.45）和喘息（OR 1.53；CI 1.06–2.20）的相关性显著增加[31].
有趣的是，在极低出生体重儿（VLBW）队列中，启动子−178处的纯合子rs6721961 C/C等位基因显著(对<0.01）与严重支气管肺发育不良（BPD）减少相关[32].
与心血管疾病相关。
NRF2级启动子SNP已被检测与心血管疾病（CVD）的相关性，CVD是一种具有遗传和环境风险因素的多因素疾病。在日本队列中，携带rs35652124 T启动子等位基因的糖尿病患者CVD风险增加（OR 2.834；p=0.006）[33]. 同样，在ESTHER研究中，rs6721961 T等位基因携带者口服雌激素会增加静脉血栓栓塞的风险（OR 17.9；CI 3.7-85.7）[34]. 中的SNPNRF2级在Vlagtwedde-Vlaardingen队列中，内含子1与CVD相关。使用加性模型Figarska等. [27]显示了由降低的甘油三酯水平介导的rs2364723 C等位基因的保护作用（HR 0.49；CI 0.33–0.74）。相反，远端内含子rs1806649 SNP与不典型胚胎心脏发育风险增加相关。杂合子rs1806649 C/T基因型的中国婴儿先天性心脏病风险增加（OR 1.84；CI 1.03–3.29），提示NRF2级热点可能通过以下途径调节心脏发育和心脏损伤NRF2级交易激励[35].
血管舒张或血管增宽是通过动脉、静脉和小动脉的平滑肌细胞松弛来实现的，以便在高水平代谢活动期间有效地向器官和局部组织输送氧气。在动脉粥样硬化形成过程中，内皮功能障碍导致的血管舒张反应反复减弱，临床表现为心肌梗死和中风[36]. 氧化应激可以介导内皮损伤和损伤，帮助动脉粥样硬化的发展。马尔恰克等. [36]发现的关联NRF2级rs35652124 C等位基因与前臂血流量减少（FBF；对<0.001），前臂血管舒张反应（FVR；对=0.006）对缓激肽或硝普钠的反应。同样，rs6721961 T等位基因增加了FVR(对=0.035）。血压也被调节NRF2级互动。收缩期增加(对≤0.001）和舒张血流(对≤0.039）在日本血液透析患者中显示NRF2级单倍型rs35652124 C/T/rs6706649 C/T[33].
与胃肠道疾病相关。
经常性幽门螺杆菌(幽门螺杆菌)-诱发性胃炎常发展为胃萎缩和癌症。对日本人群的研究表明NRF2级胃肠道肿瘤发生的变化。启动子rs35652124 C/rs6706649 C单倍型与p14甲基化增加显著相关幽门螺杆菌感染（OR，2.90；95%CI 1.14–7.36）[37]. 随后的研究发现rs35652124 T/rs6706649 C等位基因携带者炎症评分增加(对<0.041）和胃粘膜萎缩严重程度增加的趋势[38]. rs35652124 C/rs6706649 C单倍型对胃肠道疾病有保护作用（OR 0.45；CI 0.22–0.93），而在日本人群中，每个位点的杂合个体（rs3565124 C/T/rs670664 C/T）易患溃疡性结肠炎（OR 2.57；CI 1.01–6.60）[39].
与神经退行性疾病相关。
帕金森氏病的病因与氧化应激增加有关，氧化应激是通过多巴胺代谢产生活性氧和大脑黑质中低水平的抗氧化剂。冯·奥特等. [40]已评估NRF2级参与PD-Goth和PD-Link研究的瑞典和波兰帕金森病患者的启动子单倍型（rs35652124 T/rs6706649 C/rs6721961 G）和内含子单倍体（rs7557529 C/rs2886161 T/rs1806649 T/rs2001350 T/rs10183914 C）。这个NRF2级启动子单倍型对帕金森病具有保护作用（OR 0.6；CI 0.4–0.9），而内含子单倍型使瑞典个体的易感性增加（OR 3.7；CI 1.3–10.6）[40].NRF2级单倍型等位基因与阿尔茨海默病发病年龄提前2年，后囊下白内障手术发病年龄提前4年，皮质白内障手术发病时间推迟4年有关[41].
对扩展队列（病例规模1038，包括意大利、马耳他和德国患者）的荟萃分析确定了个体NRF2级风险等位基因。虽然内含子rs7557529 T和rs2886161 C以及启动子rs35652124 C等位基因分别增加了帕金森病发病年龄越早的风险[（AAO−1.0岁；CI−1.94至−0.03），（AAO–1.2岁；CI–2.27至−0.18）和（AAO-1.2岁；CI-2.12至−0.02）]，内含子rs1806649 T等位基因对帕金森氏病有保护作用，AAO增加至+1.2岁（CI 0.12至2.28）[20].NRF2级也是退行性运动神经元疾病的潜在易感基因，包括与氧化应激有关的肌萎缩侧索硬化症（ALS，也称为Lou Gehrig病）。伯格斯特罗姆等. [42]证明了化合物NRF2级单倍型（rs7557529 C/rs35652124 T/rs6706649 C/rs671961 G/rs2886161 T/rs1806649 C/rs2001350 T）与瑞典队列中散发性ALS风险降低相关（AAO+4.0岁；CI 1.1至7.0）。
与癌症的关系
日本女性非吸烟者近端rs6721961 T等位基因NRF2级启动子与肺腺癌易感性显著相关(对= 0.014) [43]. 这种SNP在女性中的发生率是男性的四倍，并被视为评估总体生存率的遗传生物标志物(对=吸烟者0.021，+1000天）。胆管癌（CCA）是一种生存率低的胆管恶性肿瘤。泰国队列（n=198）研究了NRF2级CCA风险突变及其对癌症生存的影响。内含子rs6726395 G等位基因具有保护作用，并与较长的生存期相关（HR 0.54；CI 0.31–0.94），提示CCA患者的潜在预后生物标志物[44].
雌激素代谢物（例如邻苯二酚）产生ROS并引起氧化应激，表明与NRF2级绝经后乳腺癌的变异和下游效应物。在Finish人群中，rs6721961 T等位基因携带者（OR 4.656；CI 1.35-16.06）和携带rs2706110 a等位基因的个体患乳腺癌的风险增加（OR 2.079；CI 1.175-3.679），而携带5'侧翼rs2886162 a等位蛋白的个体生存率显著降低（HR 1.687；CI 1.1047-2.748）[45]. rs6721961A等位基因携带者和内含子rs1962142 A等位基因携带者降低了乳腺组织中NRF2的表达[45]. 内含子rs1806649 SNP与绝经后妇女的乳腺癌风险无关[46]. 然而，当该SNP和其他ARE应答基因的风险等位基因包括NAD（P）H：醌氧化还原酶时(NQO1号机组)和血红素加氧酶1(HO1公司)合并后，风险显著增加(P（P）趋势=0.04），与参考组相比，具有三个或更多高危等位基因的人群患乳腺癌的风险高56%（or，1.56；95%CI，0.97–2.51）[46].
与其他疾病的联系。
系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，女性发病率高于男性。它会影响皮肤、关节、肾脏和大脑等器官，反复发作的炎症会导致肾小球和肾小管肾炎。人类GWAS鉴定出一个暗示性数量性状基因座NRF2级[47]. 在墨西哥混血儿群体中，362名女性患有儿童期SLE（212名患有肾炎），rs35652124 C/T基因型与肾炎显著相关（OR 1.81；CI 1.04–3.12）[48]. 在日本队列中，相同的SNP与SLE风险没有密切关系[18]. 白癜风是一种皮肤病，皮肤上的色素会流失，导致不规则的白斑。这被认为是一种自身免疫性疾病，由产生棕色色素的黑素细胞丢失引起。rs6721961 T等位基因增加了中国汉族人群患白癜风的风险（OR 2.902；CI 1.624–5.188）[49]. 老年性黄斑变性（AMD）是导致老年人视力下降的最常见原因之一。在rs6726395 G等位基因携带者中发现AMD湿型风险降低（OR 0.44；CI 0.23–0.85），这种SNP与NOS3号rs1799983多态性[50].
V.躯体NRF2级突变
最近的研究对各种器官（如肺）的突变和癌症发展提供了重要的见解。体细胞突变或后天突变会改变二倍体细胞的遗传结构，但不可遗传。与表观遗传变化（表观突变）一起，体细胞突变通过受影响基因活性的变化使个体易患癌症。癌症基因组中已建立了六种体细胞突变模式，即C>A/G>T、C>G/G>C、C>T/G>A、T>A/A>T、T>C/A>G和T>G/A>C[51].
躯体的NRF2级突变最初是在亚洲肺癌队列中发现的。然而，测序技术的最新进展使癌症基因组的高分辨率检查成为可能。全外显子组测序显示，六种体细胞突变模式在不同种族的癌症中普遍存在[52–54]. 有趣的是，身体NRF2级突变仅聚集在Neh2结构域的DLG/ETGE基序中（铰链和闩锁区域，)这对KEAP1的约束和压制至关重要[9]. 我们总结了体细胞NRF2级全基因组或外显子组测序或靶向DLG/ETGE基序测序揭示的各种人类癌症细胞和组织的突变(). 体细胞突变数据库（COSMIC，http://cancer.sanger.ac.uk/宇宙搜索？q=nfe2l2)包含的扩展列表NRF2级突变(补充表1). 该列表包括Neh2结构域的DLG/ETGE基序突变以及其他结构域的突变（例如Neh6结构域的p.G345S），但其中许多非Neh2域突变尚未被研究以表征其功能或与不良疾病结局的关联。体细胞NRF2突变导致活性增加，通过KEAP1结合抑制NRF2的泛素化，导致NRF2过度积累和异常反式激活。这些突变被假设有助于癌细胞的生存和化疗抵抗。
表3。
| 域 | 氨基酸残留 | DNA突变 | 癌症类型 | 工具书类 |
|---|
| 基因座 | 野生型 | 突变体 |
|---|
| DLG主题 | 24 | W（Trp） | C（Cys） | c.72 G>c/G>T | NSCLC、颈部、ESCC | [52,55,79] |
| K（赖氨酸） | c.72温度>摄氏度 | ESCC公司 | [79] |
| 26 | Q（格林） | E（谷氨酸） | 约76摄氏度>摄氏度 | NSCLC、ESCC | [55,79] |
| H（他的） | c.78安培>摄氏度 | 肝癌 | [80] |
| 27 | D（天冬氨酸） | G（甘氨酸） | c.80克>安 | 非小细胞肺癌 | [63] |
| Y（泰尔） | 约79 G>T | ESCC公司 | [64] |
| 28 | I（Ile） | T（色度） | c.83摄氏度>华氏度 | 非小细胞肺癌 | [55] |
| 29 | D（天冬氨酸） | G（甘氨酸） | c.86安>克 | 头部和颈部，ESCC | [55,79] |
| H（他的） | 约85克>摄氏度 | 非小细胞肺癌，喉 | [63–65] |
| 30 | L（亮氨酸） | F（苯丙氨酸） | 约88摄氏度>华氏度 | NSCLC、ESCC | [55,79] |
| P（专业） | c.89温度>摄氏度 | 肝母细胞瘤 | [54] |
| 31 | G（甘氨酸） | A（阿拉） | c.92克>摄氏度 | NSCLC、ESCC、皮肤 | [55,63–65,79] [81] |
| 32 | V（有效值） | 德尔 | c.93_95 del AGT（公元93_95年） | ESCC公司 | [64] |
| T（苏氨酸） | c.95吨>克 | 非小细胞肺癌 | [55] |
| E（谷氨酸） | c.95温度>A | 原发性肝癌 | [68] |
| 33–36 | S-R-E-V型 | S-R-E-V-S-R-E-V* | c.97_108 dup AGTCGAGCCGTA | ESCC公司 | [64] |
| 36 | V（缬氨酸） | 德尔 | c.105_107删除GTA | 项目风险控制委员会2 | [82] |
| 34 | R（氩气） | G（甘氨酸） | c.100安>G | 非小细胞肺癌，肝母细胞瘤 | [54,65] |
| Q（格林） | c.101克>安 | NCSCL公司 | [52,55,63,64] |
| P（专业） | c.101克>摄氏度 | 非小细胞肺癌，肝母细胞瘤 | [52,54,71] |
| ETGF主题 | 71 | F（苯丙氨酸） | S（序列号） | c.212温度>摄氏度 | 原发性肝癌 | [68] |
| 75 | Q（格林） | H（他的） | 约225安培>摄氏度 | 头部和颈部，ESCC | [55,79] |
| 77 | D（天冬氨酸） | V（有效值） | c.230安培>T | NSCLC、ESCC | [55,63,79] |
| G（甘氨酸） | 约230安培>克 | ESCC公司 | [79] |
| A（阿拉） | c.230安>摄氏度 | 非小细胞肺癌 | [64] |
| N（Asn） | c.229克>安 | 喉咙 | [64] |
| 78 | E（谷氨酸） | K（赖氨酸） | c.232克>安 | 非小细胞肺癌 | [55,79] |
| 79 | E（谷氨酸） | K（赖氨酸） | c.235克>安 | NSCLC、ESCC | [55,64,65,79] |
| Q（格林） | c.235克>摄氏度 | NSCLC、ESCC | [55,63,64,79] |
| G（甘氨酸） | c.236安>克 | 喉咙 | [64] |
| E-E公司 | c.234_236 dup AGA | ESCC公司 | [64] |
| 80 | T（色度） | K（赖氨酸） | c.239摄氏度>空调>G | NSCLC、ESCC | [55,64,79] |
| 80 | T（色度） | P（苯丙氨酸） | 约238 A>c | ESCC公司 | [79] |
| I（Ile） | c.239摄氏度>华氏度 | 头部和颈部 | [55] |
| A（阿拉） | c.238安>G | 非小细胞肺癌，肝母细胞瘤 | [54,71] |
| 81 | G（甘氨酸） | S（序列号） | c.241克>安 | 非小细胞肺癌、肝癌 | [65,80] |
| V（有效值） | c.242克>吨 | 电子稳定控制系统 | [64] |
| D（天冬氨酸） | c.242克>安 | NSCLC、ESCC | [63,64,79] |
| 82 | E（谷氨酸） | D（天冬氨酸） | 约246 A>T | ESCC，口腔癌细胞系 | [52,55,79] |
| G（甘氨酸） | c.245安>克 | NSCLC、PRCC2 | [55] [83] |
| Q（格林） | c.244克>摄氏度 | NSCLC、ESCC | [63,64] |
| V（有效值） | c.245安>吨 | ESCC公司 | [64] |
| 83 | F（苯丙氨酸） | L（亮氨酸） | c.247温度>摄氏度 | 非小细胞肺癌 | [63] |
NRF2级体细胞突变通常与KEAP1公司和细菌3肺癌的突变[55,56]以及其他癌症，如食管鳞状细胞癌（ESCC[53])和2型乳头状肾细胞癌[57]. 对大规模非小细胞肺癌（NSCLC）队列进行癌症基因组图谱测序[58]，并且在DLG/ETGE基序中发现了很高的突变率（34%，60/178例）NRF2级（19%），以及KEAP1公司（12%）和细菌3（7%），与氧化应激和NRF2途径在肿瘤发生中的意义一致。躯体的KEAP1公司突变导致增强NRF2积累的KEAP1功能丧失[59,60]. 在非小细胞肺癌和胃肠道癌、乳腺癌和前列腺癌中，多个生殖系KEAP1公司Cns突变导致翻译蛋白功能障碍、NRF2积累增加、肿瘤形成风险和化疗耐药[9,56,61,62].
NRF2级突变与非小细胞肺癌病例（腺癌和鳞癌）显著相关，尤其是在日本（10.7%[55])，中文（23%[63])和韩国人（8%[64])以及肺癌细胞系。所有研究中吸烟史与突变率相关[55,63–65]. 肺癌患者伴躯体疾病NRF2级与野生型患者相比，突变患者的预后（死亡率和平均生存时间）明显较差NRF2级顺序[65].
除了肺癌，喉鳞癌（13%[64])、ESCC（22%英寸[63]，11.4%英寸[64]，10%英寸[53]; 4.5%英寸[66])、头颈癌（25%[55])，皮肤（1/17例[64])口腔癌细胞系中含有NRF2级.在肝细胞癌中，NRF2级6.4%的病例反复出现突变[67]. 躯体的NRF2级使用全外显子组测序在13%的儿童肝母细胞瘤病例中发现突变，原发性肿瘤和肝母细胞瘤细胞系的靶向基因分型证实9.8%的病例发生突变[54]. 原发性宫颈鳞状细胞癌患者的外显子序列测定确定了4例体细胞癌患者NRF2级突变（4%），3例复发[52]. 一项来自俄罗斯原发性肝癌队列的初步研究显示，有两种额外的体细胞癌NRF2级突变1例（2.9%[68]).
NRF2中最可变的位点包括带负电荷的氨基酸残基（Asp29、Asp77和Glu79）和疏水性Gly31残基。重要的是，Neh2结构域中的Ser33可以通过遗传或体细胞过程进行修饰[69]. ETGE基序中Cns的功能分析NRF2级证明突变体损害了对KEAP1的识别[55]. RNAi介导的NRF2级在肺癌细胞中，电离辐射增强了活性氧的产生和对细胞死亡的敏感性[70]、和NRF2级NSCLC患者的体细胞突变与NRF2基因拷贝数增加显著相关[71]. 此外，“激活”身体NRF2级突变增加了下游效应物的表达，包括已知的肺鳞状细胞增殖介体RagD[72].
总之NRF2级单独或同时出现“功能丧失”突变KEAP1公司-细菌3NRF2水平异常升高，被认为是恶性进展和化疗不良反应的预测指标。虽然NRF2介导的细胞防御在癌症发生过程中至关重要，但NRF2-ARE在癌症进展中的组成性活性可能为肿瘤细胞的生长和生存创造有利的细胞内环境[73,74]. 除了靶向测序外，持续的大规模全基因组和外显子组测序将全面了解肿瘤发生中的基因组改变。结合相关的功能性肿瘤网络，这可以加强癌症病因学中靶向性体细胞突变的发现。
六、 结论
使用靶向删除编号2对这种转录因子在多器官系统的健康和疾病中的作用以及对导致人类疾病的因素的潜在理解产生了宝贵的见解。对人类遗传和分子功能的后续研究NRF2级，包括NRF2级具有疾病表型的单核苷酸多态性也为疾病预防提供了新的靶点。关联研究的一个局限性是，许多研究力量不足，需要进行复制，以更好地研究NRF2级有疾病进展。为了更好地理解这些基因调节疾病易感性的机制，未来的研究还应设计成查询NRF2和其他转录因子（例如NF-κB）以及NRF2效应分子（例如NQO1）之间的相互作用。
鸣谢
与手稿相关的研究得到了美国国立卫生研究院、美国国立环境卫生科学研究所（NIEHS）的校内研究计划的支持。NIEHS的迈克尔·费斯勒博士和唐纳德·库克对手稿进行了出色的批判性审查。
缩写：
| AAO公司 | 发病年龄 |
| ALI公司 | 急性肺损伤 |
| AMD公司 | 年龄相关性黄斑变性 |
| 是 | 抗氧化反应元件 |
| 桶/日 | 支气管肺发育不良 |
| β-TrCP | 含有β-转导素重复序列的蛋白质 |
| CCA公司 | 胆管癌 |
| 抄送 | 非同义编码 |
| 慢性阻塞性肺病 | 慢性阻塞性肺病 |
| COSMIC公司 | 癌症体细胞突变目录 |
| CREB公司 | cAMP反应元件结合蛋白 |
| 细菌3 | 碎玻璃3 |
| 心血管疾病 | 心血管疾病 |
| ESCC公司 | 食管鳞状细胞癌 |
| 固定基地设施 | 前臂血流 |
| FEV公司1 | 一秒钟用力呼气量 |
| 自由容积率 | 前臂血管扩张反应 |
| 葛兰素史克3 | 糖原合成酶激酶3 |
| 全球水资源系统 | 全基因组关联研究 |
| HO1公司 | 血红素加氧酶1 |
| KEAP1公司 | kelch-like红细胞衍生Cap’n’Collar同源性（ECH）相关蛋白1 |
| 劳埃德 | 连锁不平衡 |
| Neh（奈赫） | NRF2-ECH同源性 |
| NFE2L2型 | 核因子（红细胞衍生）-2样2 |
| NQO1号机组 | NAD（P）H：醌氧化还原酶 |
| NRF2级 | 核因子类红细胞2（NF-E2）相关因子2 |
| 非小细胞肺癌 | 非小细胞肺癌 |
| ROS公司 | 活性氧物种 |
| 系统性红斑狼疮 | 系统性红斑狼疮 |
| SNP公司 | 单核苷酸多态性 |
| UTR公司 | 非翻译区域 |
| 极低出生体重 | 极低出生体重 |
工具书类
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