引言
随着我们与线粒体关系的发展，我们仍然对这种细胞器在两种看似无关的情况下的影响着迷：衰老和代谢疾病。虽然衰老涉及线粒体质量控制和周转机制（如自噬）的不足，但糖尿病和肥胖受到生物体处理过量营养环境的能力的影响。这两种情况都受到暴露于过量营养环境持续时间的影响，这一观察结果提出了一个问题：处理过量营养和保持质量控制的任务是否存在冲突？在这篇综述中，我们讨论了支持以下假设的证据：适应过量营养环境会干扰质量控制功能，从而影响线粒体功能，其程度反映了生物体暴露于过量营养环境的持续时间。
为了应对能源需求和供应的变化，生物体通过调整其ATP生产能力和效率来适应.生物能源效率定义为每一营养分子在线粒体中产生的ATP()和线粒体ATP合成能力定义为每单位时间合成的ATP。
营养过剩条件下细胞生物能量效率的调节在平衡状态下，燃料/营养供给“足以维持能量（ATP）”需要”. 在这种情况下”浪费“或者热量形式的效率很低。营养过剩，特征是“过量供应“在没有平行增长的情况下”需要“表示满足ATP需求所需的能量低于可用能量的情况。这可以通过添加不涉及ATP合成的能量汇进行补偿。此组件是效率低下/浪费以热量的形式。低效/热浪费的主要机制是线粒体质子”泄漏”. 这种机制可以减缓营养物质的积累，防止还原应激（NADH的积累）和ROS的产生。
作为对过量营养素的适应，生物体首先通过储存，然后通过废物（热量生成）来利用营养素。虽然花时间在健身房可能是浪费能量和保持健康的适当方式，但降低能源效率可能会导致肌肉以外的组织和与健身房不相容的个人（如作者）的能量浪费。
线粒体动力学领域的研究已经确定了能量需求/供应平衡与线粒体结构之间的有趣联系。暴露于丰富营养环境中的细胞倾向于将线粒体保持在分离（碎片）状态，饥饿状态下细胞中的线粒体倾向于在连接状态下停留更长时间(Molina等人，2009年;Gomes等人，2011年). 因此，涉及生物能量效率和ATP合成能力变化的生物能量适应似乎也意味着线粒体结构的重塑。
然而，生物能量适应并不是唯一涉及线粒体结构改变的线粒体任务。参与聚变和裂变机器的一项重要任务是线粒体生命周期(Twig等人，2008年a). 线粒体生命周期通过融合和裂变事件表现出线粒体结构的持续变化。连接的线粒体和分离的线粒体之间的短暂过渡使线粒体成分得以重组，并消除受损物质，从而维持健康的线粒体种群。人们可以理解，如果线粒体融合或裂变被禁用以允许生物能量适应，线粒体的生命周期将受到损害。因此，在某些营养环境下，生物能量适应和质量控制可能代表着相互冲突的任务。
考虑到低营养环境（热量限制，而非饥饿）可能有助于延长寿命，线粒体质量控制在控制生物能量效率的相同机制中进化也就不足为奇了。
生物能量效率和ATP合成能力对营养物质可用性的适应因组织而异，并与其特定生理学密切相关。因此，我们将重点关注三种典型组织，它们表现出不同的生物能量效率和适应养分可用性的机制：
棕色脂肪组织：生物能量效率低的一个例子，因为线粒体中的营养素氧化主要导致其激素刺激时产生热量（综述于坎农和尼德加德，2004年).
虽然在一定程度上了解了这些组织特异性差异的机制，但对线粒体动力学对组织和饮食依赖性生物能量效率和线粒体ATP合成能力的贡献知之甚少。线粒体动力学是一个概念，包括运动、栓系、融合和裂变事件导致的线粒体结构。多项证据表明，线粒体动力学对细胞活力、衰老、线粒体健康、生物能量功能、质量控制和细胞内信号传递至关重要（综述于Liesa等人，2009年; 在中审阅Twig等人，2008b). 另一方面，我们现在开始了解营养素和细胞代谢状态如何调节不同组织和副病毒的线粒体动力学；尤其是在β细胞、棕色脂肪组织和肌肉中(Molina等人，2009年;Quiros等人，2012年;Sebastian等人，2012年). 除此之外，线粒体动力学在不同组织的特定生理学中的相关性最近才被揭示出来，这主要是由于不同的小鼠模型中存在调节线粒体动力学的核心成分的组织特异性缺失(Chen等人，2007年;Chen等人，2011年;Chen等人，2010年;石原慎太郎等人，2009年;Sebastian等人，2012年;Wakabayashi等人，2009年;Zhang等人，2011年).
在此背景下，本综述的目的是总结有关营养素和线粒体生物能量功能和效率在健康和疾病中的代谢状态调节的知识。我们将讨论如何通过线粒体动力学的差异来解释这一点。在最后一节中，我们将提供一个模型，根据该模型，通过改变营养物质的可用性来延长动力学变化可能会改变线粒体质量控制，从而导致与代谢或其他年龄相关疾病相关的线粒体功能障碍。
1.营养素对细胞生物能的调节
a） 生物能量效率如何影响细胞功能和生存能力？
并不是每个组织都以类似的方式对饥饿或食物丰富做出反应或调整其功能。例如，营养传感器（即β细胞）、储存器官（即脂肪组织）和“营养消耗”器官（肌肉和大脑）通过非常不同的机制对营养物质可用性的变化作出反应。另一方面，人们可以期望从组织中依赖线粒体ATP合成以满足ATP需求的这些不同机制中获得类似的结果。在营养物质可用性有限的情况下，人们可以预期，提高生物能量效率的机制（每个营养物质分子产生的ATP）可能更好地满足细胞在这些条件下的需求。效率的提高优于ATP合成能力的提高，因为能力的提高将在较短的时间内耗尽有限的营养素。然而，最近的证据表明饥饿通过促进线粒体ATP合成酶二聚体增加线粒体ATP合成能力(Gomes等人，2011年). 因此，增加ATP合成能力可能与饥饿期间提高效率平行在体外，以避免快速消耗养分（见第1b节）。
在营养素超载或暴露于高热量营养素（高脂肪或脂肪毒性）的情况下，生物能量效率/ATP合成能力与细胞功能或活性之间的联系不太直观。通过这两种机制生物能量效率降低（提供热量的营养素）可能有助于细胞功能：通过减少活性氧（ROS）的产生，以及通过加强去除多余营养素及其潜在的细胞毒性代谢物().
呼吸链中电子介导的质子移位的流动可以与花园软管中的水流相比较（有关生物能量学的详细描述，请参阅第1b节）。由营养物氧化产生的NADH向软管入口供水，而ATP合成酶控制软管最终出口。水流至软管的压力是线粒体膜电位（Δψ米). 软管中的水流和压力由ATP合成速率决定。软管可保持的最小和最大压力值由软管的材料和完整性决定，而不是由水流或进出口决定（即Δψ的范围米单位为mV，由热力学和细胞器的完整性决定）。ATP合成由ATP需求决定，即软管出口由ATP需求控制。如果软管能够承受无限的压力，我们就不必担心任何超出ATP要求的参数。然而，事实并非如此。事实证明，软管有一些切口，当压力增大时，水可以通过这些切口逸出。压力阀可以通过安全导管将多余的水分流，可以降低软管中的压力，并防止通过软管中的“切口”漏水（增加或保持水流）。在我们的类比中，水通过切口的逃逸代表了电子逃逸以产生ROS。压力阀代表感应解耦（增加流量）和基础质子泄漏（保持流量）。ATP需求和营养供应之间的平衡决定了ATP合成的速率以及线粒体产生的ROS水平。
不同的组织对营养超载的反应采用不同的机制。选择特定的代偿机制可以使每个组织保持其独特的主要功能，同时最大限度地减少与活性氧生成相关的副作用。在某些细胞类型中，代偿机制位于线粒体上游，防止其暴露于高水平的燃料。然而，越来越多的证据表明，在β细胞、棕色脂肪组织和肌肉中，营养过剩会增加线粒体的燃料利用率，这可能会调节生物能量效率和线粒体ATP合成能力(Koves等人，2008年;Bonnard等人，2008年;罗斯韦尔和斯托克出版社，1979年;Wikstrom等人，2007年).
b） 通过呼吸研究了解生物能量效率的机制和ATP合成能力的变化
任何组织的线粒体都可以通过营养氧化以ATP的形式提供能量(Chance和Williams，1955年;米切尔，1961年). 营养物质的氧化将以NADH和FADH的形式向线粒体电子传递链（由4个复合物组成）提供电子2电子从络合物I或II到III和IV的顺序传输将质子从基质挤出到膜间空间，产生电化学梯度（ΔμH（H）+)导致电荷（Δψ）和质子浓度（ΔpH）的差异。Δψ米构成线粒体膜电位，是Δμ的主要贡献者H（H）+（审阅于尼科尔斯和弗格森，2002年). 在功能线粒体中，最大和最小Δψ米数值分别约为225 mV和90 mV（mV的绝对值可能因研究而异）（参见尼科尔斯和弗格森，2002年). 这个mV范围是由功能线粒体的热力学稳定性决定的，代表了质子挤压和重返之间的平衡。在这方面，质子通过复合V/ATP合成酶重新进入提供能量，用于从ADP或耦合呼吸合成ATP。孤立线粒体以最大速率合成ATP的状态称为状态3(Chance和Williams，1955年)它发生在中间Δψ米值（~140 mV），因为质子挤压和重返的速率都很高（参见尼科尔斯和弗格森，2002年).
如果质子通过其他机制重新进入，与ATP生成或非耦合呼吸相比，营养物氧化将导致热量生成比例增加（参见尼科尔斯和弗格森，2002年). 区分解耦导致的两种不同类型的呼吸状态非常重要。这两种呼吸状态显示出主要的功能差异，可能发生在不同的生理状态下：
1)
由质子泄漏控制的呼吸：通常在分离的线粒体中的状态4（ADP耗竭达到的实验状态）或通过抑制完整细胞或分离的线粒体中的ATP合酶来测量。它也被称为由基础（未调节）质子传导控制的呼吸(Parker等人，2009年). 2)
存在解偶联剂时的呼吸：这种解偶联呼吸可以通过添加化合物（即FCCP）或通过位于线粒体内膜的解偶联蛋白/分子的活性进行调节。这些解偶联剂的活性降低了Δψ米通过增加质子再入和呼吸来获得数值。它也被称为诱导（激活或抑制）质子电导(Parker等人，2009年).
这两种非耦合呼吸的主要区别是线粒体呼吸在状态4下达到最大Δψ米值（~175–225 mV），并保持低耗氧率。最大Δψ米该值是由ATP合成酶介导的质子再进入速率降低和伴随的营养物氧化降低共同作用的结果。这些效应的组合保持Δψ米值在功能线粒体的热力学稳定性所规定的范围内。这种状态与Δψ增加导致的高ROS生成有关米.
与之形成鲜明对比的是，经解偶联剂（如FCCP）处理的线粒体Δψ值降低，导致呼吸速率增加到高于或接近状态3的值。伴随的呼吸增加维持Δψ米热力学稳定性范围内的值（~90–120 mV）。在这种情况下，与状态4（质子泄漏控制呼吸）相比，解偶联诱导呼吸中用于产热的营养素的热量绝对值将更高。因此，这种类型的呼吸会降低生物能量效率，因为它会促使营养物质氧化产生热量。此外，它与较低的ROS生成有关，如Δψ米值减少。对这两种非耦合呼吸之间基本差异的描述与理解营养素介导的呼吸速率Δψ变化的生理后果有关米线粒体动力学如第2节所述。
c） 线粒体呼吸的养分有效性控制
线粒体呼吸由三个不同的过程控制：1）ATP转换；由细胞ATP消耗量和基质ADP水平决定。2） 基板利用率；由线粒体基质内的燃料可用性及其氧化生成NADH、FADH决定2.3）质子泄漏，由内膜对质子的基础渗透率决定。了解每一个过程的作用对于预测在何种生理和线粒体呼吸状态下，营养物质的可用性将决定线粒体呼吸和Δψ至关重要米例如，在状态3（最大ATP合成速率）下的孤立线粒体中，营养利用和ATP周转对呼吸的控制作用相似（测量为呼吸的通量控制系数，每个过程的值约为0.4–0.5，总值为1），因此超过Δψ米(Hafner等人，1990年). 这一发现支持了ATP需求决定线粒体呼吸并支配其他过程（底物/营养物利用和质子泄漏）的共同观点。
然而，在完整的细胞中，代谢过程提供NADH/FADH2线粒体基质（糖酵解、脂肪酸氧化和TCA循环）可以控制呼吸，在基本条件下，呼吸的通量控制系数在0.15-0.3之间（综述于尼科尔斯和弗格森，2002年;Hafner等人，1990年). 因此，虽然ATP周转对高ATP需求条件下的呼吸和膜电位（系数值0.4-0.5）有重要影响，营养物质的利用及其可利用性仍然可以对完整细胞的呼吸和线粒体Δψ值有非常重要的控制（在热力学规定的范围内）。此外，预计在用解偶联剂（或内源性解偶联剂的激活）处理的完整细胞或分离的线粒体中，营养的利用/可用性将对呼吸有更大的控制，因为ATP周转在这些条件下不会控制线粒体呼吸。总的来说，每个过程对呼吸的通量控制系数可能不同，这使得在某些生理场景和特定细胞类型下，营养物质的可用性/利用可能在确定准确的线粒体Δψ值时占据主导地位（始终在热力学规定的范围内；约90–225毫伏）。
与本综述特别相关的是，在某些细胞类型（即营养传感器，如β细胞）中，营养利用比其他细胞类型（即肌肉细胞）具有更高的通量控制系数和对线粒体呼吸和膜电位的更大控制。与此相一致，最近的证据证实了先前的发现，线粒体超极化与INS1细胞中细胞外营养物质浓度（葡萄糖和丙酮酸）的增加成正比(Goehring等人，2012年).
此外，决定基础质子电导的线粒体蛋白质可以被营养物激活就其本身而言（即UCP1，针对棕色脂肪组织，见下一节），增加线粒体呼吸和解偶联(Rial等人，1983年;Parker等人，2009年;Shabalina等人，2008年). 棕色脂肪细胞中存在这种调节机制表明，热量含量高的营养素可以激活产热并对呼吸起重要控制作用就其本身而言甚至会增加自身的氧化。这种机制可以在增加养分供应的条件下以热量的形式促进“养分浪费”(). 此外，它还表明，降低生物能量效率的类似调节途径可能存在于其他组织中，但可能通过其他介质和/或调节器。这些调控途径预计与营养素传感器有关，因为营养素传感器具有高渗透性。如第2节所述，这些机制可能涉及和/或需要改变线粒体动力学。
在这方面，肥胖和糖尿病的研究使我们对这种以热量形式存在的线粒体“营养浪费”产生了赞赏。这种认识来源于这样一种观点，即通过增加某些组织（如肌肉、棕色脂肪组织或米色脂肪细胞）中线粒体营养素氧化来诱导产热，可能会补偿与营养过剩相关的能量平衡失调(Levine等人，1999年;Schutz等人，1984年; Wu等人，2012年）。增加产热将有助于防止以三酰甘油酯的形式储存过多的营养素(). 因此，了解线粒体“营养物质消耗”过程是如何在所有细胞类型中以组织特异性的方式进行调节的，对于治疗与营养物质过量相关的疾病可能是有用的。
特别容易受到营养素供需失衡影响的细胞是那些允许营养素渗透的细胞，而不考虑其ATP形式的能量需求（换言之，不考虑ATP的周转）。这些细胞是营养传感器、调节器和储存器官：β细胞、肝细胞和脂肪细胞。就白色脂肪细胞而言，这种高营养渗透性允许以三酰甘油酯的形式储存营养物质。然而，在营养素传感器（如β细胞）中，营养素氧化和ATP/ADP比率是胰岛素分泌的传感机制和信号发生器。β细胞根据营养素供应控制和调节其线粒体生物能量学的能力对于维持其功能（营养素刺激的胰岛素分泌）和生存能力（通过增加营养素氧化以产生热量来进行β细胞解毒）至关重要。这些不同的敏感性可能在一定程度上依赖于不同的组织特异性线粒体生物能量特性及其调节机制。这些可能包括线粒体动力学和形态的调节。第2节将讨论线粒体动力学变化与营养物质消耗（基础和活化质子电导）、代谢状态和细胞类型特定过程之间的联系。
d） 营养过剩对棕色脂肪组织、肌肉和β细胞线粒体生物能量学的影响
棕色脂肪组织（BAT）
棕色脂肪组织的线粒体含有解偶联蛋白1（UCP1），通过线粒体膜电位的耗散产生热量，从而增加呼吸频率(Aquila等人，1985年;希顿等人，1978年;尼科尔斯，1974年;Nicholls等人，1978年). UCP1被用作检测其他组织中棕色脂肪细胞的特异性标记。棕色脂肪细胞代表了一种模型，在这种模型中，通过激素刺激可以剧烈地诱导生物能量效率的大幅变化。通过增加线粒体的脂肪酸可用性及其氧化，可以通过寒冷激活人棕色脂肪细胞的非冻结产热，这是去甲肾上腺素（NE）诱导的脂肪分解的结果（在Cannon和Nedergaard，2004年;Ouellet等人，2012年). 就啮齿类动物而言，高脂肪饮食（营养过剩的一种形式）增加了BAT质量。这主要是由于棕色脂肪增殖/分化增加，导致UCP1表达增加，并且啮齿类模型中每个细胞的线粒体质量增加(Himms-Hagen等人，1981年;罗斯韦尔和斯托克出版社，1979年). 啮齿类动物中这种由饮食诱导的BAT活性增加是否有助于被定义为饮食诱导的产热，这是有争议的（参见科扎克，2010年).
啮齿动物棕色脂肪中高脂肪饮食引起的线粒体扩张表明，当ATP需求不是耗氧的主要驱动力时（即以活性棕色脂肪中解偶联增加为特征的条件），营养过剩和线粒体的燃料可用性增加不会损害生物能量功能。这种毒性的缺乏可以用线粒体膜电位和电子从电子传递链逃逸以产生活性氧之间的联系来解释(Brand等人，2004年). 与非耦合呼吸相比，耦合呼吸通常在较高的膜电位下发生，以产生热量（通过UCP1激活或其他解偶联物）。这意味着在营养过剩的条件下，与耦合线粒体相比，未耦合线粒体可能产生更少的活性氧。根据软管的比喻，棕色脂肪的线粒体将有一个由UCP1组成的第二个阀门，这将允许增加水流，同时避免高压和软管的任何损坏。肌肉线粒体中缺乏第二个具有高容量的瓣膜，这可能解释了为什么饮食类似于诱导棕色脂肪线粒体扩张的饮食会导致线粒体氧化损伤和功能障碍（柠檬酸合成酶活性降低和复合物IV亚基表达降低）(Bonnard等人，2008年)（见下一节）。因此，高脂肪饮食形式的营养过剩可以扩大某些组织的线粒体容量，而其他组织的线粒体可能会受到相同饮食的损害。
肌肉的情况
目前的数据表明，营养供需失衡可能影响肌肉线粒体功能的潜在机制。长期高脂肪饮食形式的营养过剩会导致脂肪酸代谢中间产物的毒性水平累积。其中一些中间产物被证明是线粒体脂肪酸不完全氧化的结果，并有助于胰岛素信号受损和葡萄糖氧化降低(Koves等人，2008年). 此外，这种积累可能导致2型糖尿病患者骨骼肌线粒体电子传递链功能的衰竭(Kelley等人，2002年). 其他研究表明，由于长期摄入高蔗糖和高脂肪饮食导致营养过剩，ROS生成增加，可能会导致线粒体的自溶性氧化损伤及其功能障碍，后者发生在胰岛素抵抗发生后(Bonnard等人，2008年). 因此，过多的ROS生成将是胰岛素抵抗的主要原因。这些机制表明线粒体功能下降不是一个受调控的过程，而是由营养过剩造成的破坏性影响引起的。
其他研究表明，糖尿病肌肉线粒体电子传递链（ETC）功能下降可能是一种补偿和调节机制，无法有效对抗胰岛素抵抗。这些研究描述了ETC复合物活性“初级”降低的两种小鼠模型，这是肌肉特异性的击倒凋亡诱导因子（AIF）和转录因子A线粒体（TFAM）(Pospisilik等人，2007年;Wredenberg等人，2006年). 这些淘汰赛小鼠表现出改善的胰岛素敏感性(Wredenberg等人，2006年;Pospisilik等人，2007年)以及预防高脂肪饮食引起的肥胖(Pospisilik等人，2007年). 这些发现表明，在2型糖尿病患者中观察到的线粒体生物能量功能下降可能是为了防止与营养过剩相关的线粒体介导的毒性。这将有助于遗传或诱导线粒体转录物转录下调的假设(Mootha等人，2003年;Patti等人，2003年,Petersen等人，2004年)是抵抗胰岛素抵抗的保护机制，而不是导致胰岛素抵抗的致病机制。ETC活性降低的有益效果的一个潜在解释是，暴露于营养过剩和低ATP需求的肌肉中耦合线粒体的质量减少可能是避免ROS介导的胰岛素抵抗的机制。
另一种可能应对与营养过剩相关的毒性的机制是肌肉非耦合呼吸。增加质子电导可以减少线粒体ROS的生成，并可以通过完成其氧化来加强对有毒中间产物的去除（见上一节）。然而，营养素超载诱导的解偶联及其与肌肉中活性氧生成的关系仍存在争议，结论因研究、饮食、小鼠模型甚至所分析的线粒体种群（肌下线粒体与肌间线粒体）而异(Asami等人，2008年;Mollica等人，2006年;Almind等人，2007年;Fink等人，2007年;Nabben等人，2011年a;Nabben等人，2011年b).
这些不一致的发现可能反映了氧化肌肉无法促进生物能量效率的大幅度转变。营养过剩导致的解偶联能力大幅增加，如棕色脂肪，可能会严重损害ATP合成，从而导致肌肉氧化收缩功能和钙稳态。此外，肌肉是一个“营养消耗器官”，它有稳定的营养供应体内（即进食状态下的葡萄糖和饥饿初期的糖原，中间饥饿期间的脂肪酸和酮体）。因此，从生理上讲，脂肪酸等高热量营养素基本上不会像棕色脂肪那样增加氧化肌肉的解偶联能力（可诱导质子电导）。另一方面，研究肌肉中的基础质子电导或质子泄漏具有重要意义，因为肌肉组织是营养物质氧化的主要部分，因此也是生物体整体代谢效率的重要组成部分。因此，对肌肉中基础质子电导控制机制的研究可能揭示应对营养过剩的机制。
Beta细胞
β细胞测量血液中葡萄糖、游离脂肪酸和氨基酸的可用性，并相应地分泌胰岛素(Deeney等人，2000年;Rutter，2001年). 这种测量是通过营养氧化和线粒体呼吸进行的。从机制上讲，刺激胰岛素分泌的主要信号是通过葡萄糖氧化和可能增加线粒体ATP合成而增加的胞浆ATP/ADP比率。此外，研究表明，线粒体氧化副产物（称为胰岛素促分泌剂，包括由线粒体、ROS或GTP中产生的乙酰辅酶A合成的丙二酰辅酶A）刺激并促进这种葡萄糖刺激的胰岛素分泌(Pi等人，2007年;Prentki等人，1997年;Kibbey等人，2007年;拉特尔，2001年). 一些氨基酸可以通过向克雷布斯循环提供乙酰辅酶A和增加线粒体ATP合成来刺激胰岛素分泌(Floyd，Jr.等人，1966年;Poitout和Robertson，2008年). 除此之外，同时存在不同营养素也会对胰岛素分泌产生额外影响。脂肪酸可以通过β氧化、生成单甘油酯和酰基辅酶A或与质膜受体直接相互作用来调节葡萄糖刺激的胰岛素分泌(普瓦图和罗伯逊，2008年). 由于β细胞根据可用性而非需求来输入和代谢营养物质，因此处理多余营养物质可用性的机制具有特殊价值。
β细胞线粒体如何应对营养过剩？长期暴露于高水平葡萄糖、脂类或其组合中的β细胞会对β细胞线粒体功能、生理学和生存能力产生有害影响。葡萄糖与游离脂肪酸协同产生营养过剩的毒性效应，这一观察结果表明，这两种物质融合为一种共同的产物(普瓦图和罗伯逊，2008年;Prentki等人，2002年;Deeney等人，2000年). 通常的怀疑是以NADH增加为特征的还原应激状态，在没有增加ATP需求的情况下，NADH会产生线粒体超极化并产生过量ROS（见第1a节，软管隐喻）。
也许，由于很少选择适应过量供应的能力，β细胞被设计为对活性氧敏感，作为营养感应机制。因此，β细胞具有较低的抗氧化活性。β细胞利用高营养物质介导的ROS产生，将营养物质氧化与胰岛素分泌结合起来，而不依赖于线粒体ATP合成的变化(Pi等人，2007年). 因此，在β细胞对ATP的需求较低的情况下，可能会发生胰岛素分泌。然而，长期营养过剩或持续接触脂肪的异常情况（如2型糖尿病）会导致线粒体损伤或功能下降，原因是活性氧持续过量生产，同时抗氧化活性降低。
鉴于ATP生成、ROS和线粒体衍生耦合因子在胰岛素分泌中的重要性，人们预计呼吸将与β细胞中的ATP合成非常有效地耦合。然而，情况恰恰相反。β细胞线粒体的内源性质子泄漏水平高于其他组织（例如肌源细胞）的线粒体(Affourtit and Brand，2006年). 虽然这似乎违反直觉，但非耦合呼吸可以限制营养过剩引起的ROS介导的毒性。这与β细胞需要其他机制来控制活性氧的生成这一事实一致，因为它们的抗氧化活性较低。因此，线粒体解偶联是迄今为止描述的少数几个抗氧化机制之一，通过活性氧的产生维持营养氧化和胰岛素分泌之间的比例（但改变“化学计量”营养素分泌）。同时，这种解偶联能力应该在相对较短的时间内得到严格的调节，因为ATP/ADP比率是胰岛素分泌的信号，这需要高效耦合的ATP合成。
我们可以得出结论，β细胞中的线粒体具有一些介于肌肉线粒体和棕色脂肪线粒体之间的生物能量特性，允许执行与营养感应相关的特定生理功能。
2.生物能量效率与线粒体动力学的关系
在本节中，我们将总结与需要生物能量适应的条件相关的线粒体动力学变化。该协会提出了不同的问题，这些问题对于理解该协会的相关性至关重要：
关于第一个问题，线粒体生物能量学的特定调节已被证明会引起线粒体动力学的深刻变化。这些变化在很大程度上是在质量控制激活的背景下解释的(Twig等人，2008年a; 已在中审阅Twig等人，2008年b). 然而，新的证据表明，由营养物质及其代谢物介导的线粒体结构变化可能代表了对ATP需求和供应变化的适应。
b） 线粒体断裂、质子泄漏和最大呼吸能力：化学解偶联剂和营养过剩的影响
化学解偶联剂（即FCCP或CCCP）的添加导致线粒体网络完全断裂，Drp1补充到外膜和OPA1降解(Duvezin-Caubet等人，2006年;Griparic等人，2007年;石原慎太郎等人，2006年;Song等人，2007年;Legros等人，2002年;意大利面等，2008年). 此外，最近的研究表明，CCCP的去极化也会触发其他线粒体融合蛋白（线粒体融合蛋白1和2）和其他外膜蛋白的蛋白酶体依赖性降解。然而，Mfns的这种蛋白酶体依赖性降解需要E3-泛素连接酶Parkin的过度表达(Tanaka等人，2010年;Ziviani等人，2010年;Chan等人，2011年). 这些研究表明，去极化/解偶联线粒体分别通过Drp1募集和OPA1/Mfns降解刺激线粒体分裂，抑制融合。这表明碎片化有利于系统以最大呼吸容量工作或有效的非耦合呼吸和去极化。
去极化、线粒体ATP合成减少或融合抑制并不等同于线粒体功能障碍。与此一致的是，解偶联剂的使用可以模拟营养过剩的生理条件，从而增加营养氧化和电子传输链活性，例如在活化的棕色脂肪或β细胞中。
与这一观点一致，研究将β细胞暴露于营养过剩(Molina等人，2009年)或使用生理刺激使线粒体解偶联的条件，显示呼吸增加和线粒体网络的强大断裂（见). 因此，碎片化也可能与最大呼吸频率和质子泄漏增加有关。
营养过剩导致β细胞线粒体断裂用不同浓度的葡萄糖和脂肪酸（与BSA结合的棕榈酸酯）处理INS-1细胞4小时。上面的面板显示了INS-1细胞在生理葡萄糖浓度（5mM葡萄糖）和高葡萄糖和高脂肪酸浓度（20mM葡萄糖+0.4 mM棕榈酸酯BSA，4:1比例）下培养4小时的典型图像。线粒体显示为红色，并用靶向线粒体的DsRed染色。暴露于高营养水平（20mM葡萄糖+0.4 mM棕榈酸酯）的细胞显示破碎和形成球形线粒体（球形），而含有5mM葡萄糖的线粒体则呈管状。条形图显示了与不同浓度的葡萄糖和棕榈酸酯孵育4小时后线粒体碎片细胞的百分比（单位：mM）。注意葡萄糖和脂肪酸的加性效应会导致碎片。请参见Molina等人，2009年了解更多详细信息。
在这方面，在FCCP条件下观察到的碎片与在富营养环境或氧化应激条件下观察的碎片之间存在一些差异。用解偶联剂处理会导致断裂并产生甜甜圈形状的线粒体(Liu和Hajnoczky，2011年). β细胞的碎片化伴随着线粒体直径的增加，形成球形而不是甜甜圈状（百吉饼状）线粒体(Molina等人，2009年)（请参见). 两种条件之间的差异可能暗示了碎片化和直径增加的潜在不同作用。碎片可能导致呼吸增加，直径增加可能导致泄漏增加。事实上，这些不同的形态可以用线粒体膜电位值来解释。FCCP导致线粒体大量去极化（见第1节，可以达到90 mV），而营养过剩增加线粒体膜电位(Goehring等人，2012年). 事实上，显著增加膜电位（高达220 mV，见第1节）的寡霉素可导致碎片化(Legros等人，2002年). 因此，高营养素下线粒体直径的增加可能是与高膜电位值相关的基础（内源性）质子电导增加的结果。另一方面，FCCP会人为地增加质子电导就其本身而言并且不会激活内源性机制来增加基础质子电导（它被认为是不可诱导的，但在较高的膜电位值下总是较高的）。
解偶联诱导呼吸和营养素诱导质子泄漏/电导之间的共同点是呼吸增加和ATP合成效率降低（每个氧化营养素分子的ATP更少）。最显著的差异在于线粒体膜电位的值。
在解偶联剂作用下，碎片可能有利于最大呼吸条件的机制尚不清楚。除其他可能性外，碎片化可能代表嵴结构的改变，从而增加养分输入。这也与OPA1在线粒体融合和嵴重塑中的双重作用相一致(Frezza等人，2006年). 因此，OPA1的加工/降解可能是解偶联物诱导嵴结构改变的分子机制之一，促进营养物质输入和/或抑制线粒体ATP合成酶二聚体。
由于碎片化与渗漏增加有关，人们可能会考虑线粒体裂变蛋白（如Drp1）可能会促进渗漏。至少在某些系统中，有证据表明，Drp1介导的碎片化可能由于Bax的补充增加而促进渗漏通过通透性过渡孔(Montessuit等人，2010年). 在其他系统中，Drp1募集到线粒体外膜触发嵴重塑（Germain等人，2005），FCCP促进Drp1募集(意大利面等，2008年). 然而，这并不意味着所有形式的碎片都有利于泄漏。然而，它提出了裂解作为细胞转化为高渗漏和高呼吸状态的第一步的潜在作用。
c） 线粒体伸长和生物能量功能：与需要增加ATP合成能力的情况相关的动力学变化
与营养过剩相反的情况是饥饿，它通过抑制Drp1向线粒体的补充，以及由于无对立融合而导致的线粒体伸长，从而导致线粒体裂变的急性抑制(Gomes等人，2011年;Rambold等人，2011年). 这些研究表明，伸长通过饥饿诱导的自噬阻止了线粒体的去除。此外，它还导致线粒体嵴数量增加，这与ATP合成酶的二聚化有关，从而提高ATP合成活性(Gomes等人，2011年). 因此，饥饿会拉长线粒体，以增加ATP合成能力，从而维持有限养分供应期间所需的ATP需求。此外，人们可以预计这些线粒体会更加耦合，更有效地生成ATP，因为仅增加ATP合成能力就可以更快地消耗有限的营养物质。
以类似的方式，线粒体伸长发生在细胞周期的G1/S期，其特征是支持生物生成过程的ATP需求大量增加。因此，线粒体在G1/S期的伸长可以使ATP合成率提高，从而维持细胞复制(Mitra等人，2009年). 这些观察结果与呼吸测定学研究一致，研究表明G1期细胞的耦合呼吸和膜电位水平增加(Schieke等人，2008年).
与线粒体伸长促进线粒体ATP合成能力增加的观点一致的是，伸长与细胞衰老有关(Lee等人，2007年;Yoon等人，2006年). 衰老包括增殖能力下降、体内平衡失衡，从而降低线粒体生物生成能力。在这种情况下，增加ATP合成能力和/或生物能量效率是对线粒体生物生成减少的适应。线粒体融合提供了额外的好处，因为它可以通过互补使每个衰老细胞的线粒体DNA拷贝数增加来维持功能性线粒体。事实上，衰老细胞表现出固有的质子泄漏增加，这可能是由线粒体内膜受损引起的(Hutter等人，2004年). 通过增加基础呼吸的绝对值（与非遗传细胞相比）来补偿这种泄漏，从而保持与ATP合成相关的呼吸比例(Hutter等人，2004年). 如果线粒体断裂被诱导或伸长被阻止，衰老细胞是否能保持相同程度的耦合，这将是一个有趣的测试。
衰老细胞代表着生物能量能力下降和工作负荷减少的情况，而饥饿细胞的能力和工作负荷都增加了。这些不同的需求可能解释了每种情况下分子机制的差异：衰老细胞Fis1和Drp1表达减少，Mfn蛋白水平略有增加，而饥饿细胞的总蛋白水平没有变化，只有Drp1补充到线粒体中(Mai等人，2010年;Lee等人，2007年;Yoon等人，2006年;Gomes等人，2011年).
其他急性应激，如凋亡激活（早期）和氧化应激（过氧化氢处理），已被证明可诱导线粒体伸长。这些变化被证明有助于ATP合成(Jendrach等人，2008年;Tondera等人，2009年).
这里回顾的例子表明，在营养过剩（或用解偶联剂处理）中发现的解偶联呼吸与分裂和融合抑制有关，而相反的情况是饥饿，与裂变的抑制和ATP合成的增加有关（并且可能与饥饿下更多的偶联线粒体有关）。这一比较加强了线粒体动力学在线粒体生物能量效率和容量变化中发挥积极作用的假设（见).
能量供需平衡与线粒体结构和生物能量效率的相应变化有关与能量需求增加和能量供应减少相关的生理过程，如急性应激、饥饿、G1/S期，以线粒体伸长和呼吸耦合ATP合成为特征。另一方面，与能量需求减少和供应增加相关的生理过程（高营养水平、肥胖和糖尿病……）与线粒体断裂和耦合减少相关（与发热或线粒体功能降低相关）。
d） 生物能量效率与线粒体结构之间的联系：胰腺β细胞
如前一章所述，β细胞巧妙地将营养氧化适应于营养物质的可用性，从而将后者与胰岛素分泌结合。这使得β细胞成为研究线粒体动力学和细胞生物能量效率之间关系的一个有吸引力的模型。
β细胞线粒体通过线粒体结构和动力学的深刻变化对营养过剩作出反应。β细胞（INS-1）单独暴露于高脂肪或与葡萄糖联合暴露会导致线粒体断裂，在添加高糖/脂肪4小时和24小时后检测到线粒体断裂(Molina等人，2009年) (). 值得注意的是，这两种营养素在诱导碎片方面表现出相加效应。这表明这两者可能激活相同的碎片机制。
因此，β细胞中的线粒体断裂是一个早期事件，可能与营养物质氧化增加直接相关。从机械上讲，观察到的营养素诱导的断裂是由线粒体融合抑制介导的（如线粒体基质蛋白含量共享减少所示；参见). 类似的研究表明，暴露于高糖/脂肪酸48小时的原代小鼠胰岛中线粒体融合显著减少(Molina等人，2009年).
β细胞营养过剩引起的线粒体断裂是由线粒体融合减少引起的使用线粒体基质靶向光活化GFP（mtPAGFP，绿色）定量线粒体融合活性。细胞内线粒体群体的一部分被激光光转换标记，通过融合事件监测线粒体群体中光转换分子的共享。超过55分钟，大多数线粒体获得光转换的PA-GFP分子。由于细胞内信号的稀释，强度降低。TMRE（红色）标记用于可视化整个线粒体群体。右图：表达mtPAGFP的INS-1细胞暴露于营养物质超载（20 mM葡萄糖+0.4 mM棕榈酸酯-BSA）4小时后，融合率显著降低，表现为缺乏与其他线粒体共享的mtPAGFP。注意，由于缺乏融合，标记线粒体中的mtPAGFP强度保持不变。左面板：INS-1对照细胞（5 mM葡萄糖）在光激活55分钟后几乎出现所有标记有mtPAGFP的线粒体。图像改编自Molina等人，2009年经允许。
营养素诱导的分裂是β细胞特有的吗？可以解决这个问题的模型是棕色脂肪细胞。棕色脂肪细胞允许激素介导在不到五分钟的时间内诱导泄漏。该系统是营养物质有效性急剧增加和解偶联介导的泄漏的一个例子，从有效呼吸转移到最低效的呼吸。
活性棕色脂肪最好能氧化脂肪分解产生的脂肪酸，这与β细胞中高脂肪暴露的情况类似。棕色脂肪细胞在诱导非耦合呼吸时经历完全线粒体网络断裂，支持观察到的两者之间的相关性（我们未发表的数据）。因此，确定线粒体断裂对棕色脂肪活化的重要性可以有力地证明断裂是刺激/增强非耦合呼吸所必需的。
β细胞中非偶联呼吸的增加可能是一种去除多余营养物质的机制，并设定生物能量效率以平衡β细胞营养物质的供应和需求（见). 高糖和特别是高脂肪酸对β细胞有多重毒性作用，不仅与过多的ROS产生有关(Las等人，2011年;Poitout和Robertson，2008年). 非耦合呼吸的增加可能是降低β细胞生物能量效率的一种机制，从而通过氧化β细胞内多余的营养物质来产生热量，从而去除β细胞内的多余营养物质。在这方面，Barbara Corkey和Marc Prentki认为，增加营养氧化和代谢循环以应对营养过剩是允许β细胞解毒的机制。与此相一致的是，增加非耦合呼吸和产热将是一种机制，允许β细胞通过氧化从多余的营养物质中解毒，而不会产生过多的活性氧。有趣的是，脂肪酸过量对β细胞的毒性大于高糖(普瓦图和罗伯逊，2008年). 这可能解释了为什么在β细胞中脂肪酸过量的情况下比在高糖的情况下碎片更高。脂肪酸可能需要在β细胞内具有额外的解毒能力，因为它们的热量含量较高，并且由于其不完全氧化（如肌肉中）而具有潜在的细胞毒性中间产物(Koves等人，2008年).
脂肪酸和葡萄糖在介导裂解中的差异可以用以下假设来解释。
以脂肪酸为底物的呼吸与线粒体质子泄漏增加相关，同时膜电位值较低，而葡萄糖氧化（向线粒体提供丙酮酸）发生时膜电位相对较高，因此质子泄漏较低。因此，可以假设脂肪酸更有效地诱导碎片化，因为它们的氧化作用和其他由脂肪酸介导的附加效应就其本身而言与更高的质子泄漏有关。
脂肪酸氧化与电子传递链产生的较高活性氧有关。这在一定程度上是由于一个额外的超氧化物形成位点（ETF-Qo，一个通过脂肪酸β氧化进入ETC的电子专属位点）(Seifert等人，2010年). 因此，碎片化和解偶联可能是防止氧化损伤的保护机制。这表明活性氧，而不是脂肪酸或其β氧化，是断裂和解偶联的主要激活剂。在这方面，线粒体超氧化物被证明可以激活非耦合呼吸(Echtay等人，2002年). 因此，人们预计抗氧化剂可以减少高脂肪酸引起的碎片和质子泄漏。
另一种机制是脂肪酸就其本身而言可能通过直接干扰聚变和裂变机器而导致碎片化。事实上，脂肪酸通过UCP1激活棕色脂肪的非耦合呼吸(尼科尔斯和洛克，1984年;威廉姆森，1970年). 这种激活机制更可能与它们的化学结构有关，而不是与脂肪酸代谢或固有的原核细胞活性有关(Shabalina等人，2008年). 在这种情况下，与脂肪酸化学结构相关的这种激活的一部分是UCP1依赖性的(Shabalina等人，2008年). 因此，人们可以预期，某些脂肪酸除了是线粒体氧化的燃料外，还可能以UCP1依赖的方式同时发出线粒体断裂和解偶联呼吸的信号，线粒体中的磷脂酶活性是丝裂原介导的线粒体融合所必需的(Choi等人，2006年). 这项研究表明，磷脂酶活性和融合在线粒体中产生的酸性脂质之间存在直接联系(Choi等人，2006年). 因此，脂肪酸过量或酸性脂质部分可能通过干扰这些磷脂酶依赖性过程或其他目前未知的过程来调节融合(Huang等人，2011年). 然而，到目前为止，还没有在β细胞或棕色脂肪细胞中描述这种途径。
最终，还原应激和活性氧生成增加与线粒体断裂有关。在某些情况下，这种裂解可以通过嵴重塑和OPA1加工（即营养过剩）降低线粒体膜电位，从而缓解还原应激和ROS的产生。同时，线粒体断裂可通过使线粒体去极化的机制或生理过程来招募，以放大或增强这些过程降低线粒体膜电位的能力。
3.线粒体动力学在生物能量效率中的主要作用：来自遗传模型的教训
到目前为止，我们描述了线粒体网络断裂和延伸与生物能量效率的关系。研究线粒体动力学蛋白的改变是主要变化的遗传模型，可以让我们更好地了解两者之间的因果关系。
a） 线粒体动力学的特定变化对线粒体生物能量效率的影响
早期研究表明，将平衡转向聚变防止细胞死亡并将其转移到裂变细胞凋亡敏感性增加(Frank等人，2001年;Lee等人，2004年). 与此一致，凋亡与线粒体完全断裂有关(Frank等人，2001年). 此外，在2型糖尿病和肥胖受试者的骨骼肌中发现较小且破碎的线粒体，这种情况与电子传递链活性降低和Mfn2表达降低有关(Bach等人，2003年;Kelley等人，2002年). 总之，这些发现导致了初步印象，即线粒体断裂损害线粒体呼吸功能，并对细胞生存能力有害。
然而，这些概括被发现是不准确的。例如，线粒体抑制裂变通过Drp1调节损害线粒体功能。Drp1表达降低的HeLa细胞表现出复合物IV活性降低，状态3呼吸（最大ATP合成速率）和状态4呼吸（质子泄漏或解偶联）均降低(Benard等人，2007年). Drp1敲除诱导细胞培养中mtDNA拷贝数减少(Parone等人，2008年)在小鼠和人类中完全废除Drp1会导致致命的脑发育缺陷和严重的神经退化(石原慎太郎等人，2009年;Wakabayashi等人，2009年;Waterham等人，2007年). 因此，Drp1介导的裂变对维持适当的质量控制很重要(Twig等人，2008年a)电子传递链功能、线粒体DNA完整性和细胞活力。Drp1还介导过氧化物酶体分裂，Drp1调节引起的一些生理变化可归因于对过氧化物酶功能的影响(Schrader，2006年;Waterham等人，2007年).
线粒体融合和分裂以一个重复的周期依次发生（参见). 这一认识的直接含义是，对聚变或裂变的抑制阻止了循环。事实上，在细胞中观察到类似的生物能量缺陷聚变被禁止。例如，同时缺失Mfn1和Mfn2表达的骨骼肌（Mfn双KO）显示线粒体DNA拷贝数减少，突变/缺失负荷增加，线粒体呼吸减少(Chen等人，2010年). 另一方面，在Mfn双KO肌肉中观察到线粒体质量和复合物II活性的无效代偿性增加(Chen等人，2010年). 生物能量缺陷和伴随的线粒体肿块扩张与线粒体DNA突变患者的组织病理学相似，线粒体DNA突变导致MERRF（肌阵挛性癫痫，纤维红肿）。因此，融合的缺失以与抑制裂变类似的方式改变了线粒体DNA的体内平衡和电子传递链功能。缺乏融合或裂变会降低线粒体DNA水平的机制尚不清楚。虽然线粒体融合是允许线粒体中含有突变线粒体DNA拷贝的功能成分互补的主要机制，但缺乏互补就其本身而言无法解释为什么融合减少会降低线粒体DNA水平（以及核编码线粒体成分的质量和转录的代偿性增加）。
线粒体的生命周期及其营养物质有效性的调控A）线粒体的生命周期。这个周期以融合和裂变事件为特征。融合产生了一个网络，其中两个线粒体的成分混合并重组（1）。随后几分钟内发生的分裂将融合的线粒体分裂成两个子线粒体，两个子线粒体具有不同的膜电位（2）。膜电位较高的子体是第一个回到聚变/裂变循环的，而膜电位较去极化的子体将保持孤立，直到其膜电位恢复（3）。如果膜电位保持去极化，线粒体将失去融合能力，成为以孤立、去极化线粒体为特征的自噬前池的一部分（4）。随着1-3小时的延迟，这些线粒体被自噬消除（5）。
B）营养物质可用性和能量需求的变化会使线粒体偏离生命周期，并延长其在融合后状态（伸长）或分裂后状态（碎裂）中的停留时间。
线粒体伸长是融合增强或裂变活性降低的结果（顶部）。这是能量效率提高的典型状态（饥饿、急性应激、衰老）。线粒体缩短是融合活性降低或裂变活性增加的结果（底部）。这是生物能量效率降低（呼吸泄漏增加）的典型情况。由于生物能量适应高能量供应需要阻止线粒体的生命周期，因此长时间暴露于过量营养环境预计会影响质量控制，这将导致寿命缩短。
4.营养素利用率对线粒体质量控制的影响
线粒体动力学的变化影响质量控制，因此可以间接影响生物能量能力(Twig等人，2008年a). 此外，最近的证据表明营养素影响质量控制功能(Las等人，2011年;Singh等人，2009年). 因此，为了适当考虑线粒体动力学和生物能量学之间的关系，必须考虑两者如何与线粒体质量控制机制相互作用。
a） 线粒体质量控制机制及其生物能量学、线粒体吞噬和线粒体动力学调控
共焦显微镜的使用使单个线粒体单位可视化，特别是随着时间的推移追踪它们(Twig等人，2008年a;Twig等人，2010年; 已在中审阅Liesa等人，2009年). 我们讨论的一个非常相关的观察结果是，单个线粒体单位在生物能量活动方面是异质的(Wikstrom等人，2007年;Wikstrom等人，2009年). 不同单位之间线粒体膜电位的差异反映了这一点。此外，这种异质性受到营养过剩和其他代谢变化的调节(Wikstrom等人，2007年)调节线粒体动力学(Molina等人，2009年). 这些数据表明，线粒体融合和分裂并不能完全平衡整个线粒体群体的生物能量特性。这与线粒体互补理论形成了鲜明对比，线粒体互补理论假设线粒体融合使整个群体均质化，这一结论是通过观察共享的基质可溶性成分得出的。然而，值得注意的是，线粒体融合率降低导致异质性增加，说明线粒体动力学对维持线粒体生物能量功能的贡献。这个悖论可以通过理解融合、裂变和自噬都由一个轴连接来解决().
质量控制轴以裂变事件为中心，裂变事件可能产生两个生物能量不同的线粒体，一个具有较高的膜电位，另一个具有较低的膜电位。膜电位较低的单子体线粒体有两种选择：1）恢复其膜电位并恢复与网络的重新连接能力2）保持孤立期，去极化。如果在隔离期内膜电位没有恢复，OPA1将被降解。因此，孤立的线粒体将无法与网络重新结合，并将被有丝分裂降解。可以得出结论，分裂是分离潜在破坏性细胞器的重要过程，选择性融合控制线粒体自噬的命运(Twig等人，2008年a). 在这种情况下，Drp1显性负性过表达对裂变的长期抑制（天）可以减少完整细胞中解偶联物诱导的呼吸增加(Twig等人，2008年a). 这些结果不应被解释为达到最大呼吸能力所需碎片的证据（见第3a节）。长期抑制裂变对生物能量学的影响可以用无法分离的不可逆损伤线粒体的积累来解释(Twig等人，2008年a). Drp1下调细胞线粒体膜流动性的改变支持了这一发现(Benard等人，2007年)这表明，当线粒体从细胞中取出时，这种改变保持不变，线粒体动力学缺失。
虽然人们普遍认为裂变事件会产生不均匀的子体，这些子体是通过自噬选择的，但这可能适合表明这只在β细胞和COS7细胞中表现出来。类似地，线粒体自噬是一个针对自发去极化线粒体的内务处理过程，迄今为止仅在β细胞中显示。
多项研究已经确定了线粒体在孤立期不能融合的其他机制，以及标记它们的信号被自噬机制识别和清除。U3-泛素连接酶Parkin（在帕金森氏病中突变）通过PINK1丝氨酸-三氢嘌呤激酶活性被招募到去极化线粒体，以靶向线粒体进行有丝分裂(Narendra等人，2008年;Vives-Bauza等人，2010年;Ziviani等人，2010年). 此外，Parkin泛素化Mfn，通过蛋白酶体系统促进其降解，从而有助于抑制单个去极化线粒体的融合(Chan等人，2011年;Tanaka等人，2010年;Ziviani等人，2010年). 因此，我们可以确定，这些没有融合能力的孤立和功能失调的线粒体构成了线粒体自噬前池。
决定融合、裂变和自噬线粒体质量控制效率的一个关键因素是完成一个完整周期的能力和每天的周期数(Mouli等人，2009年). 运行循环多次迭代的数学模型预测，聚变/裂变循环的速率决定了路径在受损时恢复质量的能力。在这种情况下，营养素对融合率、裂变和线粒体自噬前池形成的影响在其对自噬的影响中可能被认为是重要的(Las等人，2011年;Singh等人，2009年).
b） 营养物质对线粒体质量控制、有丝分裂和自噬调节的证据及其与能量状态的关系
营养过剩导致融合抑制，导致分裂和融合、裂变和自噬的不完整循环(Molina等人，2009年;Las等人，2011年). 此外，它不允许线粒体互补，从而增加亚细胞线粒体异质性(Wikstrom等人，2007年). 鉴于缺乏选择性去除，人们可以预期线粒体质量会减少，因为线粒体群体将主要由小的去极化线粒体组成(). 因此，为了维持线粒体健康，只需要刺激线粒体的生物发生。然而，营养过剩可以通过抑制消化自噬体所需的溶酶体而削弱自噬通量，从而损坏线粒体(Las等人，2011年). 因此，功能失调的线粒体会积聚，甚至会影响生成的线粒体从头开始（通过非选择性融合和/或增加活性氧生成）。这些变化可以解释不同的报告，这些报告显示线粒体功能障碍与营养供应/需求失衡相关。
周转既需要聚变事件，也需要通过裂变分离受损组件，因为聚变具有生物能量选择性，因此不会再次进入网络(). 我们认为线粒体生命周期、动力学和生物能量学之间的相互作用是为了适应营养物质可利用性的变化而进化的，营养物质可获得性在生理上由进食和禁食状态组成。任何进食或禁食状态的延长都需要生物能量适应，这将改变线粒体动力学平衡。长期转移将对线粒体健康和质量控制产生有害影响。在禁食状态下，生物能量适应所需的动力学变化将使线粒体种群均匀化，防止分离，形成自噬前池，并通过有丝分裂去除受损成分。在喂食状态和/或营养过剩（尤其是高脂肪）时，除了影响线粒体自噬前池下游自噬机制的机制外，碎片化和高呼吸率也可能导致损伤。这将导致功能失调单位的积累，并增加ROS的生成。在这种情况下，热量限制（或适当的进食/禁食周期）可能会促进生物能量适应和线粒体动力学的改变，从而实现最有效的线粒体质量控制机制。因此，生物能量适应、线粒体动力学和质量控制之间的这种相互作用可以解释与热量限制相关的一些有益影响。
