N英格兰医学杂志。作者手稿；2017年11月10日PMC提供。
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尼沃单抗治疗头颈部复发性鳞状细胞癌
R.L.Ferris公司,G.Blumenschein，Jr.小。,J.费耶特,J.吉盖,A.D.科尔瓦斯,利西特拉乳杆菌,K·哈灵顿,S.卡斯珀,E.E.沃克斯,C.偶数,F.沃登,N.F.萨巴,L.C.伊格莱西亚斯·多坎波,R.哈达德,T.罗多夫,北清田,M.塔哈拉,M.蒙加,M.林奇,W.J.鹅,J.科皮特,J.W.肖、和M.L.吉利森 - 补充资料
补充数据。
GUID:982B2DD3-99AF-476C-8FDB-D9F0AFF04696
摘要
背景
铂类化疗后头颈部鳞状细胞癌复发或转移的患者预后极差，治疗选择有限。Nivolumab是一种抗程序性死亡1（PD-1）单克隆抗体，被评估为治疗这种疾病的药物。
方法
在这项随机、开放标签的第3阶段试验中，我们以2:1的比例，将361例复发性头颈鳞状细胞癌患者分配给每2周或每公斤体重服用3毫克尼沃单抗（剂量为每公斤体重3毫克），单药全身治疗（甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗）。主要终点是总生存率。其他终点包括无进展生存率、客观反应率、安全性和患者报告的生活质量。
结果
nivolumab组的中位总生存期为7.5个月（95%可信区间为5.5至9.1），而接受标准治疗的组为5.1个月（95%CI为4.0至6.0）。nivolumab的总生存期明显长于标准治疗（死亡风险比为0.70；97.73%可信区间为0.51至0.96；P=0.01），nivolumab的1年生存率估计值比标准治疗高约19个百分点（36.0%对16.6%）。使用nivolumab的中位无进展生存期为2.0个月（95%可信区间为1.9-2.1），而使用标准治疗的中位生存期为2.3个月（95%CI为1.9-3.1）（疾病进展或死亡的危险比为0.89；95%可信区间0.70-1.13；P=0.32）。nivolumab组6个月无进展生存率为19.7%，而标准治疗组为9.9%。尼沃单抗组的有效率为13.3%，而标准治疗组为5.8%。nivolumab组13.1%的患者发生了3级或4级的治疗相关不良事件，而标准治疗组为35.1%。尼沃单抗组的身体、角色和社会功能稳定，而标准治疗组的情况明显恶化。
头颈部鳞状细胞癌是癌症相关疾病和死亡的主要原因，全世界每年诊断出60多万例。1大多数患者表现为局部晚期疾病，超过50%的患者在3年内复发。2——4头颈部鳞状细胞癌患者在原发性或复发性疾病的情况下进行基于铂的化疗后6个月内癌症进展，其中位生存期为6个月或更短。5没有任何治疗方案可以延长这些患者的生存期。5,6
免疫逃避促进了头颈部鳞状细胞癌的复发和转移，7其部分由T细胞抑制性免疫检查点受体程序性死亡1（PD-1）的程序性死亡配体（PD-L1和PD-L2）的表达介导。8——11Nivolumab是一种全人类IgG4抗PD-1单克隆抗体，在多种肿瘤类型中显示出抗肿瘤效果。12,13我们设计了一项随机试验，研究在头颈部铂难治性鳞状细胞癌患者中，nivolumab治疗是否比标准治疗的总生存期更长。
方法
患者
符合条件的患者有经组织学证实的口腔、咽喉或喉部头颈部复发性鳞状细胞癌（包括转移性疾病），无法进行治疗；作为辅助治疗或在原发性或复发性疾病的情况下，在最后一次接受含铂化疗后6个月内肿瘤进展或复发；年满18岁；东部肿瘤合作小组的绩效状态得分为0或1（从0到5分，数字越大表示残疾越严重）；骨髓、肝、肾功能充足；以及根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1版的可测量疾病。14主要排除标准为活动性脑转移、自身免疫性疾病或全身免疫抑制；已知人类免疫缺陷病毒或乙型或丙型肝炎病毒感染；以及以前针对T细胞共刺激或免疫关键途径的治疗。
试验设计和处理
患者按2:1的比例随机分配接受静脉注射尼沃单抗（Opdivo，Bristol-Myers Squibb）或研究者选择的标准单药治疗，根据之前接受的西妥昔单抗治疗进行分层（是或否）。尼沃单抗每2周按每公斤体重3毫克的剂量给药。标准治疗包括每周静脉注射甲氨蝶呤，剂量为每平方米体表面积40至60毫克，多西紫杉醇，剂量为30至40毫克每平方米，或西妥昔单抗，剂量为250毫克每平方米加量400毫克每平方公尺。
终点和评估
主要终点是总生存率，即从随机分组到因任何原因死亡的时间。次要终点是无进展生存期（从随机化到疾病进展或死亡的时间）和根据RECIST 1.1版的客观反应率。其他预先指定的终点包括反应时间；PD-L1水平和人乳头瘤病毒（HPV）状态与总生存率、无进展生存率和有效率之间的关系；安全性；和生活质量评估。
研究人员从第9周开始每6周根据RECIST 1.1版评估肿瘤反应。患者接受治疗，直到出现不可接受的药物相关毒性作用水平或直到疾病进展。然而，如果研究人员评估尼沃单抗具有临床疗效，则尼沃单单抗治疗可以在疾病进展后继续进行，无论是临床还是影像学评估。每3个月随访一次患者的总体生存率，直至死亡、失去随访或撤回同意。
在每次治疗访视和收到最后一次剂量后100天内，根据4.0版《不良事件通用术语标准》评估急性毒性反应。具有潜在免疫原因的不良事件被归类为选择性不良事件。方案中规定了因治疗相关不良事件而延迟剂量或停止尼沃单抗或标准治疗的标准，可在以下网站获得本文全文：NEJM.org网站尼沃单抗不允许进行剂量调整，但甲氨蝶呤、多西他赛和西妥昔单抗根据毒性作用的类型和等级进行了剂量调整。
患者报告的结果，包括症状和健康相关的生活质量，是探索性终点，并使用欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）生活质量问卷-核心30模块（QLQ-C30）和头颈特定模块（QLQ-H&N35）进行评估。这些模块的分数从0到100不等，分数越高表示功能或健康状况越好或症状负担越高，尽管衡量症状负担的量表是反核的，以便于表述。使用欧洲生活质量五维度（EQ-5D-3L）问卷的三级版本评估报告健康问题的患者比例。患者还完成了EQ-5D-3L视觉模拟量表，该量表的得分范围为0-100，得分越高表示感觉健康状况越好。
生物标记物分析
90.6%的患者在最后一次治疗后和进入试验前获得了新鲜或存档的预处理肿瘤标本。对于口咽癌患者，通过p16免疫组化检测评估的肿瘤HPV状态需要通过局部或中央分析记录，如果至少70%的肿瘤细胞存在扩散染色，则定义为阳性。15非口咽癌未进行p16免疫化学检测，因为这些解剖部位的HPV阳性肿瘤发病率低，HPV状态特异性差。16使用兔抗人PD-L1抗体（克隆28-8，上皮组学），通过免疫组织化学测试（Dako North America）集中评估肿瘤PD-L1膜表达，并在预先指定的表达水平下进行评分，包括1%或更高、5%或更高的水平，在至少100个可以评估的肿瘤细胞中，10%或更多。17
试验性监视
该试验在国家癌症研究所注册，并由各参与机构的机构审查委员会批准。所有患者在入组前均获得书面知情同意书。该试验由学术作者与赞助商（布里斯托尔·迈尔斯施贵宝）合作设计。第一位和最后一位作者证明了数据和分析的准确性和完整性，并证明试验符合方案。由赞助商资助的医学写作支持由inScience Communications和Chrysalis Medical Communications提供。
统计分析
我们计算了所需的事件数，假设在70%的事件发生后进行一次计划的总体生存期中期分析，并基于O'Brien–Fleming alpha-spending函数停止边界。18我们计算出，需要360名患者的样本和总计278例死亡病例，以确保采用一项中期分析的双侧试验程序，随机比例为2:1，实验范围内5%的假阳性率将为该试验提供90%的检测能力，以检测出尼沃单抗与标准治疗的风险比为0.667。
基线特征和疗效分析遵循意向治疗原则。剂量和安全性分析仅限于接受至少一种剂量治疗的患者。采用Kaplan–Meier方法估计总生存率和无进展生存率的分布，并根据之前服用西妥昔单抗（是或否）进行分层对数检验进行比较。使用考克斯比例-哈扎兹模型（根据之前服用西妥昔单抗的情况进行分层）估计危险比并计算置信区间。Brookmeyer和Crowley方法的推广用于计算中位生存时间的置信区间，Borgan和Liestol方法用于计算特定时间点生存的置信区间。19
在总生存率分析中，死亡危险比的置信区间为97.73%，以反映总生存率中期比较的显著性水平。所有其他置信区间均在95%水平下计算。采用分层调整Cochran–Mantel–Haenszel方法计算优势比和肿瘤反应的相关置信区间。该方案规定，如果nivolumab在总体生存率方面优于标准治疗，则将在5%的α水平上分层测试无进展生存率和有效率，以确保测试所有三个终点的假阳性率不超过5%。
对一系列基线亚组（包括根据PD-L1表达状态和p16状态定义的亚组）的终点进行预先指定的分析，以评估治疗效果的一致性。还根据p16状态（阳性vs.阴性）对PD-L1表达亚组（≥1%vs.<1%）的治疗效果进行了事后分析。此外，还进行了治疗与PD-L1表达水平（预先指定）之间以及治疗与p16状态（事后）之间的相互作用测试。所有这些分析都是探索性的和描述性的：没有对多次比较进行调整，也没有检测相互作用的试验。
对于患者报告的结果，EORTC QLQ-C30和QLQ-H&N35的评分有临床意义的变化被视为10分，EQ-5D-3L问卷的视觉模拟量表被视为7分。20——22协方差分析用于比较各组之间的平均得分变化，并对每个患者报告的结果进行单独分析。每项分析都根据治疗、访视、既往使用西妥昔单抗的情况以及患者报告结果的基线值进行了调整。
总生存率、无进展生存率和安全性分析的数据截止点为2015年12月18日，即计划进行中期分析的日期。响应率数据基于2016年5月5日的数据库锁定。在中期分析中，独立数据监测委员会确认总体生存率比较的P值低于0.0227的正式统计界限。
结果
患者和治疗
从2014年6月到2015年8月，我们随机分配240名患者接受尼沃单抗治疗，121名患者接受标准治疗(补充附录中的图S1，网址为NEJM.org网站). 之前的治疗包括91.4%的患者接受放射治疗，54.5%的患者接受两种或两种以上的全身治疗。治疗组在大多数人口统计学和临床特征方面保持平衡()尽管标准治疗组中65岁或65岁以上的患者和从未吸烟的患者所占比例较高。根据方案，报告了178名患者的肿瘤p16状态（nivolumab组113名患者，标准治疗组65名患者），nivolumba组26.2%的患者和标准治疗组24.0%的患者的p16状态为阳性。
表1
| 特性 | 尼沃单抗
（N=240） | 标准疗法
（N=121） | 总计
（N=361） |
|---|
| 年龄 | | | |
| 中位数（范围）-年 | 59 (29–83) | 61 (28–78) | 60 (28–83) |
| ≥75年-数量（%） | 12 (5.0) | 6 (5.0) | 18 (5.0) |
| 男性-数量（%） | 197 (82.1) | 103 (85.1) | 300 (83.1) |
| 种族编号（%）† | | | |
| 白色 | 196 (81.7) | 104 (86.0) | 300 (83.1) |
| 亚洲的 | 29 (12.1) | 14（11.6） | 43 (11.9) |
| 黑色 | 10 (4.2) | 3 (2.5) | 13（3.6） |
| 其他 | 5 (2.1) | 0 | 5 (14) |
| 吸烟或吸烟数量（%） | | | |
| 当前或以前 | 191 (79.6) | 85 (70.2) | 276 (76.5) |
| 从未 | 39 (16.2) | 31 (25.6) | 70（19.4） |
| 未报告 | 10 (4.2) | 5 (4.1) | 15 (4.2) |
| ECOG性能状态得分-数量（%）‡ | | | |
| 0 | 49 (20.4) | 23 (19.0) | 72 (19.9) |
| 1 | 189 (78.8) | 94 (77.7) | 283 (78.4) |
| ≥2 | 1 (0.4) | 3 (2.5) | 4 (11) |
| 未报告 | 1 (0.4) | 1 (0.8) | 2 (0.6) |
| 原发肿瘤部位-编号（%） | | | |
| 喉咙 | 34 (14.2) | 15 (12.4) | 49 (13.6) |
| 口腔 | 108（45.0） | 67 (55.4) | 175 (48.5) |
| 咽部 | 92 (38.3) | 36（29.8） | 128 (35.5) |
| 其他§ | 6 (2.5) | 3 (2.5) | 9 (2.5) |
| 系统性癌症治疗的前几行数量-数量（%）¶ | | | |
| 1 | 106 (44.2) | 58 (47.9) | 164 (45.4) |
| 2 | 80 (33.3) | 45 (37.2) | 125（34.6） |
| ≥三 | 54 (22.5) | 18 (14.9) | 72 (19.9) |
| 以往系统治疗方案的背景-编号（%）‖ | | | |
| 辅助治疗 | 37 (15.4) | 21 (17.4) | 58 (16.1) |
| 新辅助治疗 | 17 (7.1) | 16 (13.2) | 33 (9.1) |
| 原发性疾病 | 173 (72.1) | 83 (68.6) | 256 (70.9) |
| 转移性疾病 | 112 (46.7) | 59 (48.8) | 171 (47.4) |
| 之前收到西妥昔单抗-编号（%） | 150（62.5） | 72 (59.5) | 222 (61.5) |
在361名接受随机分组的患者中，347名（96.1%）接受了一个或多个剂量的指定治疗（尼沃单抗组236名患者，标准治疗组111名患者）。使用的标准疗法包括甲氨蝶呤（46例）、多西他赛（52例）和西妥昔单抗（13例）。每组的中位治疗时间为1.9个月。根据治疗组提供的剂量延迟和减少数据见补充附录表S1在分析时，236名患者中的41名（17.4%）仍在接受尼沃单抗治疗，111名患者中有3名（2.7%）仍在进行标准治疗。
效率
在接受随机分组的361名患者中，尼伐单抗组133例死亡（55.4%），标准治疗组85例死亡（70.2%）。总生存期的中位随访时间为5.1个月（范围从0到16.8）。
nivolumab组的中位总生存期为7.5个月（95%可信区间为5.5至9.1），而标准治疗组为5.1个月（95%CI为4.0至6.0）。使用nivolumab的总生存期明显长于标准治疗，且nivolumb治疗的患者的死亡风险比指定标准治疗的患者低30%（危险比，0.70；97.73%CI，0.51-0.96；P=0.01）(). Kaplan–Meier曲线对总体生存率的延迟分离表明存在非比例性，风险比应视为一段时间内的平均值。23接受尼伐单抗治疗的患者1年总生存率估计值（36.0%；95%可信区间28.5-43.4）是标准治疗的两倍多（16.6%；95%可信域8.6-26.8）。
总生存率、无进展生存率和治疗对子组总生存率的影响A组显示了所有接受随机分组并被指定接受尼伐单抗或标准治疗的患者的总生存率的Kaplan–Meier曲线。在计划的中期分析中，总体生存率的统计显著性边界要求P值小于0.0227。B组显示了所有随机分组患者无进展生存率的Kaplan–Meier曲线。符号表示经过审查的观察结果。使用分层Cox比例手模型计算危险比（和置信区间），P值来自分层log-rank检验。C组显示了根据基线时的人口统计学和临床亚组对治疗效果进行分析时未经批准的死亡危险比的森林图。未计算两组中少于20名患者的亚组的危险比。初级治疗中的铂难治性疾病是指在初级或辅助治疗中给予铂治疗后6个月内的癌症进展（事后衍生分析）。
与所有标准治疗方案相比，尼沃单抗的中位总生存期更长：甲氨蝶呤（中位4.6个月；死亡危险比0.64；95%可信区间0.43至0.96）、多西他赛（中位5.8个月；危险比0.82；95%可信区0.53至1.28）和西妥昔单抗（中位4.1个月；风险比0.47；95%可信域0.22至1.01）。在预先指定的人口统计学和临床亚组中，nivolumab与标准治疗的总生存率分析中的死亡风险比估计值小于1(、和补充附录中的图S2).
在无进展生存率方面，各组间无明显差异（疾病进展或死亡的危险比为0.89；95%CI为0.70-1.13；P=0.32）。卡普兰-迈耶曲线的交叉表明存在非比例性。nivolumab组中位无进展生存期为2.0个月（95%可信区间1.9至2.1），而标准治疗组为2.3个月（95%CI 1.9至3.1）(). 然而，观察到Kaplan–Meier曲线出现晚期分离，nivolumab组6个月时无进展生存率估计为19.7%（95%CI，14.6至25.4），标准治疗组为9.9%（95%CI，5.0至16.9）。
nivolumab治疗的患者有效率为13.3%（95%可信区间为9.3-18.3），包括6个完全缓解和26个部分缓解。标准治疗组的有效率为5.8%（95%CI，2.4-11.6），包括1个完全缓解和6个部分缓解。尼沃单抗的中位缓解时间为2.1个月，而标准治疗为2.0个月。如部分缓解或完全缓解患者的肿瘤负荷曲线所示，nivolumab的肿瘤减少更持久(补充附录中的图S3).
PD-L1表达和P16状态
进行预先指定的探索性分析，以评估根据肿瘤PD-L1表达水平定义的亚组治疗效果的一致性（≥1%vs.<1%）(). 361例患者中260例（72.0%）可评估肿瘤PD-L1的表达状态(补充附录中的表S2). 在可评估的患者中，57.3%的患者PD-L1表达水平为1%或更高。
表2
根据肿瘤PD-L1表达和p16状态亚组对总生存率的探索性分析。*
| 变量 | 尼沃单抗
（N=240） | 标准疗法
（N=121） | 死亡危险比
（95%置信区间） |
|---|
| 患者 | 中位数生存率 | 患者 | 中位数生存率 | |
|---|
| 数量（%） | 月 | 数量（%） | 月 | |
|---|
| 所有患者 | 240 (100.0) | 7.5 | 121 (100.0) | 5.1 | 0.69 (0.53–0.91) |
| PD-L1表达水平 | | | | | |
| ≥1% | 88 (36.7) | 8.7 | 61 (50.4) | 4.6 | 0.55 (0.36–0.83) |
| ≥5% | 54 (22.5) | 8.8 | 43 (35.5) | 4.6 | 0.50 (0.30–0.83) |
| ≥10% | 43 (17.9) | 8.7 | 34（28.1） | 5.2 | 0.56 (0.31–1.01) |
| <1% | 73 (30.4) | 5.7 | 38 (31.4) | 5.8 | 0.89（0.54–1.45） |
| <5% | 107 (44.6) | 7 | 56 (46.3) | 5.1 | 0.81 (0.55–1.21) |
| <10% | 118 (49.2) | 7.2 | 65 (53.7) | 4.6 | 0.73 (0.50–1.06) |
| 无法量化 | 79 (32.9) | 7.8 | 22 (18.2) | 5.8 | 0.79（0.44–1.44） |
| p16状态 | | | | | |
| 积极的 | 63 (26.2) | 9.1 | 29 (24.0) | 4.4 | 0.56 (0.32–0.99) |
| 否定 | 50 (20.8) | 7.5 | 36 (29.8) | 5.8 | 0.73 (0.42–1.25) |
| 组合子组 | | | | | |
| PD-L1≥1%且p16阳性 | 23 (9.6) | 8.8 | 14 (11.6) | 3.9 | 0.50 (0.21–1.19) |
| PD-L1≥1%，p16阴性 | 17 (7.1) | 8.8 | 16 (13.2) | 5.6 | 0.44 (0.18–1.10) |
| PD-L1<1%和p16阳性 | 24 (10.0) | 10 | 10 (8.3) | 6.4 | 0.55 (0.22–1.39) |
| PD-L1<1%和p16阴性 | 14 (5.8) | 7.1 | 12（9.9） | 7.4 | 0.82 (0.31–2.19) |
在PD-L1表达水平为1%或以上的患者亚组的总生存率分析中，接受尼沃单抗治疗的患者与标准治疗的患者的死亡风险比为0.55（95%CI，0.36-0.83）()而在PD-L1表达水平低于1%的患者亚组中，危险比为0.89（95%CI，0.54-1.45；相互作用P=0.17）(). 在PD-L1表达水平为5%或以上和10%或以上的亚组患者的总体生存分析中，死亡风险比的估计值与PD-L1表现水平为1%或以上的患者相似().
根据基线PD-L1状态、生活质量和症状负担的总体生存率根据肿瘤程序性死亡1配体1（PD-L1）表达1%或更高和小于1%，总生存率的Kaplan–Meier曲线分别显示在面板A和面板B中。符号表示经过审查的观察结果。使用考克斯比例-哈扎兹模型计算危险比（和95%置信区间）。C组显示了129名问卷应答患者在第9周和第15周时患者报告结果的基线调整平均值变化的多变量分析结果，根据治疗组进行分层。最小二乘法平均估计值基于对基线得分变化的协方差分析，并对治疗组、访视、以往使用西妥昔单抗的情况和基线得分进行调整。通过欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30模块（QLQ-C30）评估身体、角色和社会功能，通过EORTC头颈部特定模块（QLQ-H&N35）评估疼痛、感觉问题和社会接触问题。所有量表的范围从0到100，得分较高的值表示功能更好或症状负担较低。有临床意义的得分变化被视为10分之一（虚线）或更多。21,22I条表示95%置信区间。
在我们对178例报告有p16肿瘤状态的患者进行的事后探索性分析中，无论p16状态如何，nivolumab的平均总生存期似乎比标准治疗的更长(). 在p16阳性肿瘤患者中，nivolumab组的平均总生存期为9.1个月，而标准治疗组为4.4个月（死亡风险比，0.56；95%CI，0.32-0.99）；p16阴性肿瘤患者的中位总生存期分别为7.5个月和5.8个月（危险比，0.73；95%可信区间，0.42-1.25；相互作用P=0.55）(补充附录中的图S4和S5).
我们进一步探讨了尼沃单抗与标准治疗对根据PD-L1表达（≥1%vs.<1%）和肿瘤p16状态（阳性vs.阴性）定义的亚组总生存率的影响(). 在所有四个亚组中，使用尼伐单抗与标准治疗的总生存率分析中，估计的死亡风险比小于1。根据肿瘤PD-L1水平和p16状态定义的亚组中治疗效果对缓解率的探索性分析结果见补充附录表S3.
安全
最常见的治疗相关不良事件如下所示（另请参见补充附录中的表S4、S5和S6). 两组任何级别的治疗相关不良事件发生率相似，但尼沃单抗组报告的3级或4级不良事件少于标准治疗组（发生率分别为13.1%和35.1%）。在尼伐单抗组中，任何级别的最常见不良事件是疲劳、恶心、皮疹、食欲下降和瘙痒。在选定的不良事件中，与标准治疗相比，尼沃单抗的胃肠道事件较少（发生在6.8%对14.4%的患者中；主要是腹泻），而尼沃单抗的皮肤不良事件更常见（发生在15.7%对12.6%；主要是皮疹和瘙痒），内分泌系统的不良事件（7.6%对0.9%，主要是甲状腺功能减退）。尼沃单抗治疗的患者中有2.1%出现肺炎。尼沃单抗组报告了两例与治疗相关的死亡（分别有一例患者出现肺炎和高钙血症），而标准治疗组有一例因治疗相关的肺部感染而死亡。
表3
| 事件 | 尼沃单抗（N=236） | 标准治疗（N=111） |
|---|
| 任何级别 | 3级或4级 | 任何等级 | 3级或4级 |
|---|
| 患者人数（百分比） |
| 任何事件 | 139 (58.9)* | 31 (13.1) | 86 (77.5)† | 39 (35.1) |
| 疲劳 | 33 (14.0) | 5 (2.1) | 19 (17.1) | 3 (2.7) |
| 纳西 | 20 (8.5) | 0 | 23（20.7） | 1 (09) |
| 皮疹 | 18 (7.6) | 0 | 5 (4.5) | 1 (09) |
| 食欲下降 | 17 (7.2) | 0 | 8 (7.2) | 0 |
| 瘙痒 | 17 (7.2) | 0 | 0 | 0 |
| 腹泻 | 16 (6.8) | 0 | 15 (13.5) | 2 (18) |
| 贫血 | 12 (5.1) | 3 (1.3) | 18 (16.2) | 5 (4.5) |
| 乏力症 | 10 (4.2) | 1 (04) | 16 (14.4) | 2 (18) |
| 呕吐 | 8 (3.4) | 0 | 8（7.2） | 0 |
| 皮肤干燥 | 7 (3.0) | 0 | 10 (9.0) | 0 |
| 口炎 | 5（2.1） | 1 (04) | 10 (9.0) | 3 (2.7) |
| 体重减轻 | 4 (1.7) | 0 | 6 (5.4) | 0 |
| 粘膜炎症 | 3 (13) | 0 | 14 (12.6) | 2 (18) |
| 周围神经病 | 1（04） | 0 | 7 (6.3) | 0 |
| 脱发 | 0 | 0 | 14 (12.6) | 3 (2.7) |
| 中性粒细胞减少症 | 0 | 0 | 9 (8.1) | 8 (7.2) |
患者报告结果
在基线检查时，随机分配到nivolumab组和标准治疗组的患者中，患者报告的生活质量测量值相似(补充附录表S7). 由于标准治疗组在该时间点之后对问卷的回复较少，因此分析仅限于第15周收集的数据(补充附录中的表S8). 标准治疗组的患者报告称，他们的身体、角色和社会功能（通过QLQ-C30进行评估）以及疼痛、感觉问题和社会接触问题（通过QLQ-H和N35进行评估）出现了有临床意义的恶化。相反，在接受尼伐单抗治疗的患者中，这些指标几乎保持稳定或略有改善。在大多数比较中，第9周和第15周的P值均显示组间差异显著(). 更多患者报告的结果数据，包括EQ-5D-3L问卷测量的健康问题和健康评估，见补充附录表S9.
讨论
在以铂为基础的化疗后疾病进展的头颈部复发性鳞状细胞癌患者中，尼沃单抗治疗的生存期显著长于标准治疗。接受尼伐单抗治疗的患者在多个生活质量指标上具有稳定性，而接受标准治疗的患者则在这些指标上有所下降。
我们的探索性生物标志物分析表明，无论肿瘤PD-L1表达或p16状态如何，接受nivolumab治疗的患者的总生存期似乎比接受标准治疗的患者更长。虽然我们观察到初步证据表明，与PD-L1水平低于1%或p16阴性肿瘤患者相比，肿瘤PD-L1表达水平为1%或以上或p16阳性肿瘤（或两者兼有）的患者，尼沃单抗治疗的疗效可能更大，这些交互作用并不显著，并且没有针对多次比较进行校正。该试验的反应数据与之前的抗PD-1治疗1b期试验的结果一致。24,25
总之，与标准治疗相比，nivolumab延长了铂类难治性头颈部鳞状细胞癌患者的生存期。与标准治疗相比，尼沃单抗的3级或4级毒性反应较少（13.1%对35.1%），并且与维持难治性癌症患者的生活质量有关，因为这些癌症会导致死亡，否则会对生活质量产生严重不利影响。
致谢
由Bristol-Myers Squibb提供支持。
我们感谢患者及其家人；参与试验的研究团队；日本大阪小野制药公司的员工；Dako North America的工作人员合作开发自动化程序化死亡1配体免疫组化分析；Ludovic Astier担任Check-Mate 141协议经理；纳维德·伊姆沙德（Naveed Imshad，M.S.）和卡希克·达尔巴（Karthik Darbha，M.S..），负责统计规划；Kim Cocks，博士，Fiona Taylor，生物化学硕士。，Michael DeRosa，文学硕士，用于推断患者报告结果分析；Springer Healthcare inScience Communications医学博士Michelle Daniels和Chrysalis Medical Communications博士Daniel Hutta，负责医学写作和编辑协助（由Bristol-Myers Squibb资助），以及手稿的早期版本。
附录
作者的全名和学位如下：Robert L.Ferris，医学博士，George Blumenschein，Jr.，M.D.，Jerome Fayette，M.D..，Ph.D.，Joel Guigay，M.D.A.Dimitrios Colevas，M.D.Lisa Licitra，M.M.D.，Kevin Harrington，Ph.D.F.R.P.，F.R.R.，Stefan Kasper，M.D..Everett E.Vokes，M.D.Caroline Even，M.D.:，Francis Worden，医学博士、Nabil F.Saba医学博士、Lara C.Iglesias Docampo医学博士、Robert Haddad医学博士、Tamara Rordorf医学博士、Natomi Kiyota医学博士、Makoto Tahara医学博士、Manish Monga医学博士、Mark Lynch博士、William J.Geese博士、Justin Kopit博士、James W.Shaw药学博士、M.P.H.博士和Maura L.Gillison医学博士。
作者的附属机构如下：匹兹堡大学医学中心和癌症研究所（R.L.F.）；德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心胸头颈肿瘤医学系，休斯顿（G.B.）；里昂利昂·贝拉德中心（J.F.）、尼斯安托万·拉卡萨涅中心（J.G.）和维尔尤夫古斯塔夫·罗西研究所（C.E.）——均位于法国；斯坦福癌症研究所，加利福尼亚州斯坦福市（A.D.C.）；米兰国家图莫里科学研究院（L.L.）Ricovero e Cura a Carattere Scientifico基金会；癌症研究所-皇家马斯登国家健康研究所生物医学研究中心，伦敦（K.H.）；德国埃森大学埃森医院（S.K.）；芝加哥大学（E.E.V.）；密歇根大学安阿伯分校（F.W.）；亚特兰大埃默里大学Winship癌症研究所（N.F.S.）；马德里10月12日医院大学（L.C.I.D.）；Dana–Farber癌症研究所，波士顿（R.H.）；瑞士苏黎世苏黎世大学（T.R.）；神户大学医院（新罕布什尔州神户市）和国家癌症中心东区医院（麻省卡西瓦州）——均位于日本；新泽西州普林斯顿市布里斯托尔·迈尔斯·斯奎布（M.M.、M.L.、W.J.G.、J.K.、J.W.S.）；和俄亥俄州立大学哥伦布分校（M.L.G.）。
工具书类
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