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氧化介质细胞Longev。2017; 2017: 2062384.
2017年7月25日在线发布。 数字对象标识：10.1155/2017/2062384
PMCID公司：项目编号：C5547732
PMID：28811863

氧化应激、细胞衰老和年龄相关疾病中的长非编码RNA和RNA-结合蛋白

Chongtae Kim（金崇泰）,1 东河康,2 李恩景（Eun Kyung Lee）,1,*和李在宪（Jae-Seon Lee）2,*
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

细胞衰老是一个复杂的生物过程，导致不可逆转的细胞周期阻滞。各种外源性和内源性损伤与细胞衰老的发生有关，并经常伴随着基因组或表观基因组的改变。细胞衰老被认为有助于肿瘤抑制、免疫反应、组织修复以及衰老和年龄相关疾病。长非编码RNA（lncRNAs）长度大于200个核苷酸，保守性差，转录方式与mRNAs相似。它们在各种细胞和生理过程中受到严格的调节。尽管许多lncRNAs及其功能作用仍不明确，但lncRNA在各种生物过程中的重要性已得到广泛认可。RNA-结合蛋白（RBP）在转录后调控以及mRNA运输、储存、周转和翻译中起着关键作用。RBP与mRNA、其他RBP和非编码RNA（ncRNAs）（包括lncRNA）相互作用，并参与调节广泛的细胞过程。与其他细胞命运调节剂一样，lncRNA和RBP单独或协同参与细胞衰老、衰老和年龄相关疾病的启动和维持。在这里，我们回顾了目前对lncRNA和RBP的理解，以及它们与氧化应激、衰老和年龄相关疾病的关系。

1.简介

细胞衰老是细胞永久停止生长的生物学过程。Hayflick和Moorehead首次描述了复制衰老（RS），即人类二倍体成纤维细胞在连续培养后复制潜能的耗尽[1,2]。从最初的描述开始，半个多世纪以来，细胞衰老的早期概念在最近几天得到了显著扩展。RS可以被视为一种防御机制，限制含有不可修复和危险突变的老年细胞的增殖潜力。与端粒缩短驱动的RS相反，细胞在不同形式的细胞应激下会过早衰老。应激诱导的细胞衰老（SIPS）可由DNA损伤、致癌突变、强有丝分裂信号、基因组不稳定、营养缺乏、细胞接触不当以及许多其他因素触发[三]。活性氧过量（ROS）特别参与细胞衰老的诱导和维持。ROS（包括超氧阴离子、过氧化氢和羟基自由基）不可避免地作为有氧代谢的副产物产生，也来源于辐射、化疗剂、致癌物和其他内在和外在因素。生理活性氧水平调节信号转导、基因表达和增殖。然而，活性氧从生理水平转移到病理生理水平被称为氧化应激。氧化应激导致脂质、蛋白质、核和线粒体DNA的损伤，并参与各种变化，如表观遗传修饰和信号通路，最终导致细胞衰老[4]。细胞衰老程序是由p53/p21应激反应途径和/或RB/p16抑癌途径的持续激活引起的。衰老细胞具有多种表型特征，包括扩大和扁平形态、衰老相关β-半乳糖苷酶-β-Gal）活性、衰老相关异染色质焦点（SAHF）的形成、基因表达和蛋白质加工的改变[5]。在过去的十年里，许多研究小组已经证明，抗癌药物和电离辐射可以在体内外有效地诱导癌细胞发生SIPS[6]。目前，根据衰老相关分泌表型（SASP）在肿瘤预防中的作用，治疗性衰老被认为是癌症治疗的有力策略[7]。虽然衰老细胞不可逆转地失去分裂能力，但它们具有代谢活性，并分泌大量SASP相关因子，包括细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶[1]。SASP可以影响组织微环境的多个方面，并有助于炎症反应和许多其他老化表型。由于细胞衰老可能导致各种生理和病理衰老过程，因此细胞衰老是人类衰老的一个重要标志，也是治疗开发的一个诱人目标[6–10]。衰老是机体的生理、心理和生物状态随着时间的推移而逐渐恶化，最终导致死亡的脆弱性增加。此外，衰老是生理完整性的不可逆转的丧失，是各种与年龄相关的疾病的主要风险因素，如神经退行性疾病、免疫反应、代谢性疾病、肌肉功能障碍、动脉粥样硬化和白内障。老化过程的启动、调节和进展涉及各种因素和过程。“衰老的氧化应激理论”早就提出了，氧化应激主要与细胞衰老和衰老有关。几项研究表明，转录事件与氧化应激反应、细胞衰老和年龄相关疾病的发病机制中的基因表达调控有关[11–14]。转录因子的激活，如p53、NF-κB、 HIF-1型αCEBP、STAT和E2F1通过启动子激活、microRNA诱导和表观遗传调控调控衰老、衰老和年龄相关疾病中mRNA的表达[11]。DNA损伤和氧化应激、细胞衰老和年龄相关疾病之间的关系示意图如所示图1在此，我们回顾了主要与DNA损伤、氧化应激、细胞衰老、衰老和年龄相关疾病有关的长非编码RNA（lncRNAs）和RNA-结合蛋白（RBP）的机制、功能和病理作用的现有知识。在这篇综述中，我们将不描述与端粒和癌症相关的lncRNA和RBP，因为这些主题已经在其他综述中被广泛介绍[15–18].

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为OMCL2017-2062384.001.jpg

DNA损伤和氧化应激、细胞衰老和年龄相关疾病之间的关系示意图。

2.长非编码RNA

lncRNAs是长度超过200个核苷酸的转录物，没有蛋白质编码潜力。此外，它们的保守性较差，主要通过聚合酶II、5′甲基标记和聚腺苷酸以类似于mRNA的方式从基因组的基因间和内含子区域转录而来[16]。lncRNAs在所有调节水平调节基因表达：转录、转录后、翻译和翻译后。它们可以通过与染色质修饰物、RBP、DNA和RNA的相互作用来调节基因表达[15]。迄今为止，许多lncRNAs已经被鉴定。其中大多数是核定位的，作为增强子RNA（eRNA）、通过招募各种DNA甲基转移酶的染色质修饰物，以及通过多梳抑制复合物或组蛋白甲基转移酶进行组蛋白修饰[16]。一些lncRNA被转运到细胞质并调节翻译或mRNA稳定性。此外，lncRNAs影响关键的细胞过程，如增殖、分化、静止、衰老、应激和免疫反应，以及与衰老生物学相关的许多其他细胞功能[19].

2.1. DNA损伤反应与氧化应激

2.1.1. LincRNA-p21基因

LincRNA-p21基因长3.1kb，以p53依赖的方式从相反的链转录到p21（CDKN1A）[20].LincRNA-p21基因也由缺氧和/或缺氧诱导因子-1诱导α（HIF-1α)，能够绑定HIF-1α和VHL，它破坏了VHL–HIF-1α互动。这种解离减弱了VHL介导的HIF-1α泛素化和导致HIF-1α积累。这些结果表明HIF-1之间存在正反馈回路α和lincRNA-p21缺氧条件下[21]。此外，LincRNA-p21基因UVB通过p53依赖性途径高度诱导，并在UVB诱导的凋亡途径中发挥关键作用[22].

2.1.2. 林肯核糖核酸RoR

LincRNA-RoR，一个2.6 kb长的转录物，最初被描述为在胚胎干细胞和诱导多能干细胞（iPSCs）中具有潜在的重要功能[19].林肯核糖核酸RoR调节参与p53反应的基因，如氧化应激反应和DNA损伤[23]。通过消融p53基因可以部分挽救凋亡表型lincRNA-RoR.LincRNA-RoR与非应激细胞相比，显著抑制DNA损伤诱导的p53。消耗lincRNA-RoR没有规定第53页mRNA水平，提示p53的转录后调节。在机械方面，lincRNA-RoR具有28碱基异质核核糖核蛋白I-（hnRNP I-）结合基序，并直接与细胞质中磷酸化的hnRNP I相互作用。之间的相互作用lincRNA-RoR磷酸化hnRNP I直接抑制p53翻译并导致细胞周期进展和凋亡的调节。因此，lincRNA-RoRp53在细胞应激反应的自动调节反馈回路中起作用[24]。最近的一项研究表明lincRNA-RoR可以表观遗传地调节TESC公司通过在TESC公司发起人[25].

2.1.3. 品脱

品脱（p53诱导的非编码转录物），以前命名lincRNA-Mkln1，在启动子中具有高度保守的经典p53结合基序，是p53的转录靶点[20].品脱是一种核lincRNA，从小鼠6号染色体上的基因间区域转录而来。品脱有三个p53反应元件，在DNA损伤时由p53直接调节[26]。消耗品脱显著降低细胞增殖和品脱反过来增加细胞生长。品脱直接与Polycomb抑制复合物2（PRC2）相互作用，并通过H3K27三甲基化抑制PRC2靶向基因的表达。品脱，的品脱人类同源基因，也受p53调控。然而，过度表达PIN码减少肿瘤细胞增殖，表明小鼠之间的相似性和差异性品脱和人类直系亲属PIN码[26].

2.1.4. 熊猫

为了检测人类细胞周期基因调控区中的功能性非编码RNA（ncRNAs），我们进行了超高密度阵列制作，并将lncRNA熊猫（P21相关的ncRNA DNA损伤激活）在CDKN1A公司轨迹[27].熊猫是由DNA损伤以p53依赖的方式特异性诱导的。熊猫是一种5′端多聚腺苷化lncRNA，位于CDKN1A公司转录起始位点。在用阿霉素治疗的人成纤维细胞中，熊猫通过与NF-YA的结合，阻止NF-YA激活，最终抑制促凋亡基因的转录。因此，熊猫DNA损伤通过NF-YA募集阻止细胞凋亡[27]。另一项研究报告称熊猫可以稳定p53蛋白对DNA损伤的反应[28]。此外，据透露熊猫通过增加细胞周期素依赖性激酶抑制剂p18的mRNA水平导致G1期阻滞[29].

2.1.5. LncRNA-翡翠

LncRNA-翡翠由ATM-NF感应-кB信号传导，在DNA损伤反应（DDR）中主要定位于细胞核[30]。针对DDR，增加了lncRNA-JADE公司与乳腺癌1型易感蛋白（Brca1）相互作用，并诱导Jade1的表达，Jade1是与ORC1（HBO1）组蛋白乙酰化复合物结合的人乙酰化酶的主要成分。因此lncRNA-JADE公司通过DDR和组蛋白H4乙酰化之间的功能联系，对DNA损伤药物表现出敏感性。[30].

2.1.6. H19型

H19型最初被描述为在免疫球蛋白2轨迹。许多研究报告称H19型在原发性和转移性肿瘤中上调，与迁移、血管生成和炎症疾病密切相关[31]。HIF-1型αp53参与了H19型在缺氧的癌细胞中[32]。最近，有证据表明H19型缺氧条件下间充质干细胞的表达升高[33]。此外H19型糖尿病大鼠可以减轻氧化应激、炎症和细胞凋亡[34].

2.1.7. ANRIL公司

ANRIL公司（INK位点中的反义非编码RNA）以反义方向转录到INK4B-ARF-INK4A位点，并在DNA损伤后由转录因子E2F1以ATM依赖的方式转录上调。如此高的水平ANRIL公司在DDR晚期抑制INK4A-ARF-INK4B的表达，使DDR产生负反馈。因此，ANRIL公司帮助细胞在DNA修复完成时恢复正常状态[35].

2.1.8. LncRNA-以太网

LncRNA-以太网与成对非肿瘤组织中的表达相比，肿瘤组织中（lncRNA在肿瘤中低表达）转录物的表达不足[36]。此外，LncRNA LET基因低氧诱导的组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）在低氧条件下下调。LncRNA-以太网通过调节泛素蛋白酶体途径，与活化T细胞90 kDa（NF90）蛋白的核因子降解相关。由于NF90稳定HIF-1αmRNA不改变HIF-1α转录活性，lncRNA LET最终降低HIF-1α由于其与NF90的关联而具有稳定性。这些发现表明lncRNA-LET可能是缺氧信号的关键调节器[36].

2.1.9. 链接-A

链接-A（用于激酶激活的长基因间非编码RNA）长1.5 kb，主要位于细胞质中[37].链接-A在HB-EGF刺激下，通过向EGFR:GPNMB异二聚体复合物招募BRK，促进乳腺肿瘤激酶（BRK）激活。因此，活化的BRK诱导HIF-1磷酸化αTyr565并抑制HIF-1的羟基化α，最终导致HIF-1α稳定。此外，链接-A与富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）相互作用并增强HIF-1的磷酸化α在Ser797。Ser797的磷酸化增加HIF-1的转录激活α通过HIF-1α–p300互动。这些事件说明了细胞质lncRNA的数量和多样性链接-A与HIF-1相关的信号转导α在常压条件下[37].

2.2. 细胞衰老和衰老

2.2.1. 7SL系列

7SL系列是一个300 bp长的转录物，是信号识别蛋白（SRP）的RNA成分[38].7SL系列在癌症组织中广泛上调，并参与细胞增殖。7SL系列通过与3′-非翻译区（3′-UTR）的相互作用减少p53的翻译和积累TP53型mRNA，编码抑癌基因p53。消耗7SL系列将HuR的占用率增加到TP53型mRNA和p53的产生。7SL系列-耗尽的细胞经历细胞衰老和自噬，表明7平方米通过抑制p53促进细胞生长[39].

2.2.2、。HOTAIR公司

HOTAIR公司通过HOX基因座的转录组学分析，首次将HOX反义基因间RNA鉴定为位于HOXC基因座的HOX lncRNA[40]。这种反义lncRNA增加了Suz12在HOXD基因座上的占有率，并通过改变染色质结构来沉默HOXD位点基因[40].HOTAIR公司由于PRC2的重定位导致H3K27甲基化改变，从而促进癌症进展和恶性肿瘤[41]。消耗HOTAIR公司诱导各种癌症类型的细胞周期阻滞。此外，HOTAIR公司可通过NF的正反馈环路级联促进细胞衰老-кB–HOTAIR轴[42].

2.2.3. UCA1公司

UCA1公司（尿路上皮癌相关1）是一种长度为1.4kb的lncRNA，首次在膀胱细胞癌中发现[43].UCA1公司AP1辅活化因子和雌激素受体的直接靶点α（盖α)/T-box3（TBX3）阻遏，隔离hnRNP I，抑制CDKN2A型并破坏稳定CDKN2A型信使核糖核酸[44]。致癌应激使CAPER解离α/TBX3增压器并激活UCA1公司.跳跃α/TBX3和UCA1协同诱导肿瘤诱导衰老（OIS）。此外，UCA1公司可以与hnRNP I结合并竞争性地抑制hnRNPⅠ与第27页信使核糖核酸[45]。hnRNP I增强了第27页mRNA，p27表达与UCA1型级别。

2.2.4. 林肯核糖核酸-p21

过度表达lincRNA-p21增加p21在mRNA和蛋白质水平的表达，并阻碍细胞周期进展[46].LincRNA-p21基因对于向p53反应元件募集hnRNP K和提高p53在p21启动子区的结合效率是必要的。此外，lincRNA-p21通过解除对一些Polycomb靶基因的表达调控和染色质状态的改变影响G1/S检查点和p21水平。因此，lincRNA-p21是p21表达的正向调节所必需的，并最终参与细胞衰老[46].

2.2.5. ANRIL公司

ANRIL公司是从INK4B/ARF/INK4A基因簇反义方向转录的一个3.8kb长的lncRNA，它与p14/ARF的启动子和p15/CDKN2B的两个外显子重叠[47].ANRIL公司在INK4B/ARF/p16基因位点中，PRC1的一个组分——染色体盒（CBX7）的招募是必需的。该复合物在赖氨酸27（H3K27me）处与甲基化组蛋白H3表现出高亲和力结合，并抑制INK4b/ARF/INK4a的转录[48]。此外ANRIL公司破坏抑制器的绑定泽斯特12蛋白同源物（Suz12）是PRC2的一个成分，与INK4B位点同源，并增加p15的表达[49,50]。最近的研究报告称ANRIL公司通过表观遗传沉默促进KLF2和P21转录沉默[51]。INK4B/ARF/INK4A的表观遗传转录抑制ANRIL公司Aguilo等人[52].

2.2.6. ANRASSF1型

ANRASSF1公司（反义内含子非编码RASSF1系统)是从RAS关联域家族成员1A的反义转录的内含子lncRNA(RASSF1A公司)基因[53].RASSF1A公司是一种肿瘤抑制基因，通过p53对p21的依赖性调节与细胞周期阻滞和衰老相关[54]。高度表达ANRASSF1型招募PRC2到RASSF1A公司启动子并增加H3K27me3水平，导致RASSF1A公司表达式。因此，ANRASSF1公司通过表观遗传失活介导细胞衰老RASSF1A公司基因[53].

2.2.7. 熊猫

熊猫（P21相关的ncRNA DNA损伤激活）能够与支架连接因子A（SAFA）相互作用[55]。SAFA是一种核蛋白，能够结合DNA和RNA，包括ncRNA，并作为DNA-RNA-蛋白质相互作用的适配器分子参与转录和转录后调节[56]。在增殖细胞中，SAFA和熊猫相互作用将Polycomb抑制复合物1（PRC1）和PRC2复合物招募到衰老靶基因，包括CDKN1A公司为了沉默他们的表情[55]。因此，熊猫由于SAFA-PANDA-PRC相互作用的破坏，p21的去表达导致衰老表型。然而，在衰老细胞中，熊猫隔离转录因子NF-YA并限制NF-YA-E2F共同调控的增殖促进基因的表达。因此，熊猫水平调节细胞命运以进入或退出衰老[55].

2.2.8。秋季1

秋季1（染色体1上的焦点扩增lncRNA）是通过全基因组的体细胞拷贝数变化分析确定的[57].秋季1与表观遗传阻遏物BMI1蛋白（PRC1的一个亚组分）相互作用，并增加BMI1的稳定性。因此，秋季1可以负向调节大量基因，例如CDKN1A基因,船边交货、和基站2此外，秋季1主要通过减少CDKN1A公司转录[58].

2.2.9. MIR31HG公司

鉴于MIR31HG公司lncRNA在OIS期间上调，其缺失促进p16依赖性衰老表型[59].MIR31HG公司与INK4A和MIR31HG公司基因组位点并通过Polycomb组（PcG）蛋白介导INK4A位点的抑制。MIR31HG公司在OIS期间通过与PcG蛋白的直接相互作用作为p16的转录调节器发挥作用[59].

2.2.10. SALNR公司

SALNR公司（衰老相关的长非编码RNA）表达在衰老的人成纤维细胞中下调。SALNR公司与NF90相互作用，NF90是一种参与microRNA（miRNA）生物生成的RNA结合蛋白，并调节其核定位。SALNR公司NF90复合物通过调节衰老相关的miRNAs，特别是miR-181a和miR-22，阻止过早衰老[60].

2.2.11. VAD（VAD）

VAD（VAD）是一种vlincRNA（非常长的基因间ncRNA），在RAF诱导的衰老中差异表达，定位于染色质中。VAD（VAD）参与维持衰老特征。在机械方面，VAD（VAD）调节染色质结构顺式并增加INK4基因在反式.VAD（VAD）降低抑制性组蛋白变体H2A的占有率。Z位于墨水衰老诱导中的4个启动子[61].

2.3. 与年龄相关的疾病

2.3.1. 神经退行性疾病

（1） 阿尔茨海默病阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，占痴呆症的大多数。淀粉样蛋白β（A）β)斑块和神经原纤维缠结是AD的两个主要病理特征。淀粉样蛋白级联假说表明Aβ最近，淀粉样前体蛋白（APP）对A的裂解模式β肽（Aβ1–40和Aβ1–42)通过分泌酶，A的小寡聚体β（2～12肽），Aβ浓度和Aβ稳定性被认为是AD的重要因素[62].

BC200型是一种200 bp长的RNA pol III转录的lncRNA，主要在大脑中表达[63].BC200型在正常衰老的大脑中被下调，但BC200型在AD大脑中显著上调。明确地，BC200型与在非相关区域（如17区）中的表达相比，在AD相关区域（例如Broadmann区9）中高表达[64].

BACE1-AS公司（BACE1-反义转录物）是一个2 kb长的转录物，来自β-分泌酶-1(BACE1公司)是AD病理学中的关键酶。BACE1-AS公司调节BACE1公司mRNA和蛋白在体内外的表达。为了应对细胞应激BACE1-AS公司增加BACE1公司RNA双链形成导致的mRNA和蛋白质水平，产生额外的Aβ1–42肽[65]。此外，调制BACE1公司和BACE1-AS公司转录本可以参与低聚物A的改变β聚合模式和Aβ-相关海马神经发生[66].

NDM29型（神经母细胞瘤分化标记物29）是一种由聚合酶（pol）III转录的细胞质lncRNA。第29页在神经母细胞瘤细胞中高度表达并参与神经母细胞癌的成熟[67]。此外，升高了第29页在AD患者的大脑中检测到表达。NDM29型-依赖性细胞成熟诱导APP合成并导致A增加β分泌。此外NDM29型转录物可以由炎症刺激驱动[68].

17安是一种159 bp长的lncRNA，由RNA pol III合成，可诱导GABA B2受体剪接变异体B增加，从而影响GABA-B功能。因此，17安损害GABA-B信号，并可能增强Aβ分泌。此外，17安与对照组织中的水平相比，AD中上调[69]。其他lncRNAs，如51安,NAT-第18页、和全球导航卫星系统也可能参与AD[70,71].

（2） 帕金森氏病帕金森氏病（PD）是一种常见而复杂的神经退行性疾病，其特征是身体运动功能缺陷（运动迟缓或缺乏，以及震颤）。PD的典型特征与路易体和中脑致密部黑质多巴胺能神经元的丢失有关。由此导致的多巴胺缺乏最终导致运动障碍，这是PD的一个特征[72].

AS Uchl1（小鼠泛素羧基末端水解酶L1的反义）是一个1.2 kb的lncRNA，从泛素羧端水解酶的相反链转录而来(Uchl1号机组)基因和诱导UChl1型翻译。AS Uchl1在PD退化的中脑区域表达。AS Uchl1由Nur11调节，Nur11是一种在多巴胺能神经元分化和维持中起作用的主要转录因子。的表达式AS Uchl1在体外和体内PD模型中，UCHL1降低[73].

NaPINK1型是从反义方向转录的粉红色1该基因通过与不平衡的线粒体稳态相关而与帕金森病有关。作为纳平1能够通过dsRNA介导的机制稳定神经元中PINK1剪接变异体（svPINH1）的表达，纳平1可能通过监管粉红色1轨迹[71,74].

（3） 亨廷顿氏病亨廷顿氏病（HD）是一种以舞蹈病、精神疾病和痴呆为特征的主要遗传性疾病。HD是由亨廷素(HTT公司)基因。基因第一外显子内CAG-triplet重复序列的扩增HTT公司导致异常蛋白质生成，从而逐渐导致脑细胞死亡[75].

图1（牛磺酸上调基因1）首次在发育中的视网膜细胞中被牛磺酸上调的基因筛查中发现[76]随后，在基因组分析中检测与染色质修饰复合物物理相关的lncRNA[77]。消耗图1增加细胞凋亡的表型[76]、和图1HD患者的表达升高[78]。在机械方面，图1，p53的直接转录靶点，与泽斯特同源物2（EZH2）是PRC2复合体的一种成分，表观遗传学调控基因表达。图1和EZH2与同源框B2的启动子结合(HOXB7型)并压抑HOXB7型表达式[79].

MEG3型在成人和小鼠大脑中高度表达，在HD患者中差异表达。MEG3型可以与PRC2复合物结合，并且在细胞核的染色质区域发现，这表明兆欧表3可能参与HD的表观遗传调控[16,78]。其他lncRNAs，如HAR1型（人类加速区域1），NEAT1公司（核副啄组装转录本1），以及DGCR5基因芯片研究显示，HD患者中（DiGeorge综合征关键区域基因5）的表达也发生了改变[16,78].

HTTAS公司（亨廷顿反义）是HD CAG重复序列的天然反义转录物。HTTAS公司主要拼接到HTTAS-V1型（外显子1和3）和HTTAS-V2型（外显子2和3）。HTTAS-V1型人类HD额叶皮质的表达减少，其过度表达负向调节HTT转录[80].

2.3.2. 免疫应答

免疫反应是由免疫系统激活引起的各种生理和病理过程。它由病原体、抗原、组织损伤和其他有害刺激物触发。先天免疫反应提供了对感染的即时防御，并且在进化上是保守的。适应性免疫反应对特定病原体具有高度特异性，并提供长期保护。适应性免疫反应主要是介导抗体和细胞介导免疫反应。炎症反应被认为是先天性免疫反应。炎症的功能是消除最初侮辱的最初原因，并启动组织修复，这是由免疫介质调节的，包括细胞因子、趋化因子和可溶性炎症蛋白[81].

螺纹（TNFα-hnRNP L相关免疫调节lincRNA）是一种约2 kb的lncRNA，在巨噬细胞内天然免疫信号激活时改变表达。三倍向TNF招募异质核核糖核蛋白L（hnRNP L）α启动子并增加TNF的分泌α，一种炎症细胞因子。TNF增加α向下调节螺纹通过负反馈机制表达。此外，螺纹与维持许多先天免疫相关基因的表达有关[82].

Lnc-DC公司仅在人类常规树突状细胞中表达，参与树突状上皮细胞（DC）的分化和DC刺激T细胞活化的能力。Lnc直流通过与STAT3的直接关联，防止SHP1的信号转导子和转录激活子3（STAT3）去磷酸化。Lnc-DC公司被称为DC分化和功能的特定调节器[83].

Lnc-IL7R系列与白细胞介素7受体的3′-UTR重叠α(IL7R（IL7R）)该基因在LPS刺激下表现出改变的表达。Lnc-IL7R系列在功能上减少LPS诱导的炎症反应，并在机制上参与H3K27在E-选择素和VCAM-1型发起人。Lnc-IL7R系列是通过表观遗传修饰调节促炎基因[84].

林肯RNA-EPS是对炎症触发物的下调反应。功能获得和救援研究表明lincRNA-EPS通过与hnRNP L相互作用抑制免疫反应基因的转录。林肯RNA-EPS在抑制致命炎症反应方面起着关键作用[85].

2.3.3。糖尿病

糖尿病是一种与高血糖水平相关的代谢性疾病。糖尿病可由胰腺不产生胰岛素（1型糖尿病（T1DM））或胰岛素抵抗（2型糖尿病（T2DM））引起。大多数1型糖尿病患者归因于T细胞介导的自身免疫性发作，导致胰岛中朗格汉斯岛的胰岛素分泌β细胞丢失。传统上称为青少年糖尿病，部分遗传。T2DM是最常见的糖尿病类型。T2DM患者的胰岛素抵抗可能与胰岛素分泌减少和胰岛素受体反应性缺陷有关[86].

RNCR3型参与糖尿病引起的视网膜神经变性[87]。击倒RNRC3号机组减少细胞因子的释放，减少视网膜细胞凋亡，改善视觉功能。RNCR3号机组在体内外增加对高糖应激的反应，并通过RNCR3/KLF2/miR-185-5p网络调节视网膜内皮细胞功能[88].

MEG3型在STZ诱导的糖尿病小鼠的视网膜中以及在高糖和氧化应激下的内皮细胞中减少。MEG3型敲除加重糖尿病相关视网膜血管功能障碍，这主要由PI3K/AKT信号的激活介导[89].兆欧表3在高脂饮食和ob/ob小鼠中，通过组蛋白乙酰化上调肝细胞中的表达。此外，MEG3型通过增加FoxO1表达参与肝胰岛素抵抗[90].

HI-LNC25型首次在人类胰岛转录组绘图研究中发现β单元格[87].HI-LNC25型是一个β细胞特异性lncRNA和β细胞分化和成熟[87]。消耗HI-LNC25型GLIS3 mRNA表达减少，这与胰腺β细胞功能与大规模维护[91].KCNQ1OT1号机组和HI-LNC45型之前与T2DM相关的基因[92]，在糖尿病胰岛中明显失调[91].

2.3.4. 肌肉功能障碍

肌肉发育是一个多步骤的过程，包括肌肉发生、肌肉分化和再生。肌发生是一个严格调控的发育程序，引导成肌细胞形成肌纤维。肌生成途径主要受转录因子MyoD、Myf5、肌生成素和MRF4在分子水平上的调控。这些过程的损伤可能是肌肉功能障碍的原因，也是一种与年龄相关的病理现象[93].

SRA公司（类固醇受体RNA激活剂）最初被描述为一种lncRNA，其功能是增强类固醇激素受体依赖性基因的表达[94].SRA公司有一种不同寻常的特性SRA公司RNA和SRAP蛋白通过选择性剪接。两者之间的比率SRA公司RNA和SRAP在肌源性分化过程中增加，但在强直性肌营养不良患者中没有增加。SRA公司RNA通过调节MyoD活性增强肌源性分化和肌源性转化[95].

市政委员会(MyoD公司上游非编码RNA）是从肌源性分化（MyoD）上游转录而来的，MyoD是肌肉分化中的主要转录调节因子，在骨骼肌中特异表达。MUNC公司消耗减少成肌细胞分化并损害体内肌肉再生。MUNC公司参与了MyoD公司,肌生成素、和我的3（肌球蛋白重链）通过作用于反式。MUNC公司也刺激其他未被识别为MyoD诱导基因的基因的转录。市政委员会是一种进化上保守的前肌原性lncRNA，直接或间接作用于多个启动子以增加肌原性基因表达[96].

线性随机存取存储器（linc RNA肌发生激活剂）是一种骨骼肌特异性lncRNA，定位于成肌细胞的细胞质和细胞核。消耗联机RAM损害成肌细胞分化和肌肉再生。在机械方面，联机RAM促进MyoD-Baf60c-Brg1复合物的组装，并促进SWI/SNF核心在目标肌源性基因上的募集，从而导致肌源性分化基因的转录[97].

其他肌肉特异性lncRNA，如线路-MD1和lncRNA哑也参与肌肉基因表达和肌肉再生的控制[98,99].

2.3.5. 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是心脏病和中风的主要原因。这是一种慢性大动脉疾病，其特征是动脉狭窄或闭合，伴有脂质和纤维成分。病理学研究已经提供了证据，证明内皮细胞在介导炎症和内膜中氧化低密度脂蛋白（LDL）积聚以招募单核细胞和形成巨噬细胞衍生的泡沫细胞方面发挥着关键作用[100].

传感器（平滑肌和内皮细胞富集的迁移/分化相关长非编码RNA）是friend白血病病毒整合1(FLI1公司)定位于细胞质。传感器在平滑肌和内皮细胞中高度表达[101].传感器通过调节FoxO1和TRPC6的表达阻止平滑肌细胞的迁移和增殖[102]。此外，传感器与调节人脐内皮细胞（HUVEC）的内皮细胞分化和血管生成能力有关[103].

最近的研究报道了几种参与动脉粥样硬化相关平滑肌细胞、内皮细胞、巨噬细胞和脂质代谢调节的lncRNA，表明这些lncRNA在动脉粥样硬化发展中具有潜在作用[104].

2.3.6. 白内障

白内障的特征是眼睛的晶状体混浊。白内障占失明病例的一半。随着时间的推移，晶状体蛋白变性和降解，年龄和糖尿病和高血压等疾病加速了这一过程。ROS可能与白内障的发生有关。在目前的技术水平下，白内障的唯一治疗方法是手术[105].

LncRNA-MIAT公司（lncRNA心肌梗死相关转录物）在白内障患者中高度表达，并参与人类晶状体上皮细胞（HLEC）的维持，其功能障碍导致白内障的形成。MIAT公司调节人HLEC对氧化应激的生存能力、增殖和迁移。在机械方面，MIAT公司作为竞争性内源性RNA（ceRNA），可以通过AKT和miR-150-5p的反馈回路调节HLEC功能[106].

涉及DNA损伤和氧化应激、细胞衰老和年龄相关疾病的典型lncRNA的机制图如所示图2.

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涉及DNA损伤和氧化应激、细胞衰老和相关疾病的典型IncRNA的机制图。

3.RNA-结合蛋白质类

RBP通过影响前mRNA的剪接和成熟以及mRNA的运输、储存、周转和翻译，在调节基因表达的转录后调节中起着关键作用[107]。RBPs可以调节广泛的细胞过程，包括细胞增殖、死亡、分化和发育，某些RBPs的差异表达或活性改变参与多种人类疾病的发病机制[107–109]。RBP通过一组有限的模块化RNA-结合域（RBD）与mRNAs相互作用，如异质核RNA K同源（KH）域、RNA识别基序（RRM）和锌指（Znf）域[110]。此外，限制性商业惯例通过合作或竞争互动与其他限制性商业习惯和/或非限制性商业规范和非限制性RNA相互作用，如miRNAs和lncRNAs[111,112].

3.1. DNA损伤与氧化应激

3.1.1. HuR公司

HuR是人类抗原（Hu）家族的一员，调节靶mRNA的转换和翻译，参与调节细胞增殖、生长、存活和分化以应对各种应激[113]。据报道，HuR通过调节RNA稳定性和各种靶mRNA的翻译，在DDR和氧化应激期间发挥保护作用，包括血管内皮生长因子,HIF-1α,第53页,c-myc公司,SIRT1公司、和原胸腺素αHuR在调节应激反应中的作用已被其他人广泛研究[114,115]。最近的一份报告表明，HuR在氧化应激期间靶向并上调血红素氧化酶1（HO1）[116]。HuR还通过直接调节p53、WEE1和非POU结构域八聚体结合蛋白（NONO，也称为p54NRB）的RNA代谢参与DDR[117,118]。食管癌相关基因2（ECRG2）是一种DNA损伤诱导的肿瘤抑制因子，可通过下调HuR表达来调节XIAP介导的细胞死亡[119].

3.1.2. 异质核核糖核蛋白

异质核核糖核蛋白（hnRNP）是调节广泛的RNA代谢的核蛋白，包括选择性剪接、移位和翻译[120]。hnRNP A0被MAPK-活化蛋白激酶2（MK2）磷酸化并稳定GADD45αDDR期间的mRNA[121]。为了应对紫外线辐射或缺氧应激，hnRNP A18被诱导，并通过增加紫外线或应激反应基因的表达发挥保护作用，例如复制蛋白A(RPA2型),硫氧还蛋白(TRX公司)，或HIF-1α[122,123]。据报道，hnRNP A1用于调节高密度平方米和UVE触发的平移阿帕夫-1对紫外线照射作出反应[124]。电离辐射后，在DNA损伤部位发现hnRNP C，并调节BRCA基因表达和同源重组。hnRNP C的耗尽通过影响选择性剪接降低了关键HR蛋白的丰度，包括BRCA1/2、RAD51和BRIP1[125]。据报道，hnRNP H/F在DNA损伤后增加，并通过干扰p53的3′端加工来增强p53的表达第53页mRNA，从而调节细胞凋亡[126]。已知hnRNP I（也称为PTB）增加HIF-1α-通过增强翻译介导基因表达HIF-1α缺氧时[127].

3.1.3. 保险丝

FUS（也称为hnRNP P2）结合RNA和单链和双链DNA，影响DNA/RNA代谢的多个步骤。在激光诱导DNA双链断裂（DSB）的部位观察到FUS并调节DSB修复[128]。FUS还通过与组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）直接相互作用在神经元的DDR中发挥重要作用，FUS和HDAC1的募集对DDR信号传导至关重要[129].

3.1.4. T细胞限制性细胞内抗原

T细胞限制性细胞内抗原-1（TIA-1）是参与选择性前mRNA剪接和mRNA翻译的RNA-结合蛋白的成员。TIA-1是由缺氧、缺血和缺氧触发的应激颗粒（SG）的一种成分，通过与其他SG成分的关联，在调节氧化应激和DDR中的mRNA方面发挥重要作用[130]。最近的一项研究表明，由活性氧物种（ROS）介导的TIA-1氧化抑制SG的形成并增加氧化应激后的细胞死亡[131]。据报道，TIA相关蛋白（TIAR）可增加和调节脑缺血损伤后的神经细胞死亡[132]。在紫外线诱导的DNA损伤后，TIAR与富含C基序的mRNA分离，包括Apaf-1型mRNA，并增强其翻译[133].

3.1.5. 小工具1

Wig1（也称为ZMAT3）是p53的转录靶基因，具有锌指结构域，与双链RNA（dsRNA）结合[134]。已知Wig1可以稳定第53页mRNA通过保护其免受二烯基化，从而增强p53介导的应激反应[135]。Wig1耗竭导致DNA损伤后细胞死亡和细胞周期阻滞的增加。Wig1通过调节FAS和14-3-3在应激反应中发挥生存因子的作用σ[136].

3.2. 细胞衰老和衰老

3.2.1. HuR公司

HuR参与调节各种靶mRNA的稳定性和翻译，参与细胞衰老和衰老过程，包括第21页,第16页,细胞周期蛋白A,细胞周期蛋白B1,c-fos公司、和SIRT1公司[137]。最近的报告表明，HuR的丧失与果蝇属以及小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）中的几种衰老相关表型[138,139]。HuR水平在RS和衰老中下调，其表达受正反馈机制控制[140]。辅活化因子相关精氨酸甲基转移酶1（CARM1）通过诱导HuR R217残基甲基化而被称为HuR的调节因子，CARM1的缺失下调了RS中HuR的活性[141].

3.2.2. 富AU元素RNA-结合蛋白1

富含AU元素的RNA-结合蛋白1(AUF1；也称为hnRNP D）包括四种选择性剪接异构体（p37、p40、p42和p45），它们含有两种RRM，并调节mRNA的稳定性和周转。此外，AUF1已被证明影响增殖、应激反应、免疫反应和细胞衰老。AUF1在衰老和细胞衰老过程中受到不同的调节[140]。AUF调节第21页和第16页与HuR竞争或合作并影响细胞衰老[142,143]。Pont等人报告说，AUF1缺陷小鼠表现出端粒酶水平和活性降低，端粒末端DNA损伤增加，细胞衰老加剧，快速过早衰老[144].

3.2.3. TIA-1/TIAR

TIA-1和TIAR调节各种靶基因的选择性剪接、SG形成和翻译，包括肿瘤坏死因子α,环氧化酶-2,c-myc公司,钙调素2,小核核糖核蛋白多肽F(SNRPF公司)，以及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8应对各种细胞压力[145]。研究表明，TIA-1在RS和老化过程中下调[140]。TIA-1/TIAR缺失促进MEF细胞衰老[146]。然而，TIA-1/TIAR介导的细胞衰老或衰老调控的详细机制尚需阐明。

3.2.4. CUGBP1美元

CUG三重重复，RNA-binding protein 1（CUGBP1）是CELF/BRUNL蛋白家族的成员，包含两个N末端RRM，调节前mRNA选择性剪接、mRNA编辑和翻译[147]。CUGBP1在增强p21表达和调节细胞衰老中起作用[148]。CUGBP1绑定到的5′-UTR第21页并增加第21页通过与钙网蛋白竞争。在衰老细胞中，CUGBP1磷酸化增加促进与第21页mRNA。

已知CUGBP1随着脂肪组织老化而增加，并调节CCAAT/增强子结合蛋白β（抄送/电子商务部β)表达式[149]。CUGBP1绑定到C/EBPβmRNA并增强其翻译，从而积累C/EBPβ-富肝抑制蛋白（C/EBPβ-LIP）是脂肪细胞中主要的分化抑制因子。CUGBP1的增强表达是导致老年脂肪组织脂肪生成障碍的原因。在旧肝脏中，GSK3在S302残基处磷酸化CUGBP1β促进CUGBP1与真核细胞起始因子2（eIF2）的结合并增加HDAC1型和C/EBPβ负责基因表达的表观遗传调控[150,151].

3.2.5. 三斯特拉脯氨酸

三硫脯氨酸（TTP）是一种ARE结合蛋白，参与破坏靶mRNA的稳定，在细胞衰老和衰老过程中其表达上调[152]。与年轻小鼠的细胞水平相比，老龄小鼠的B淋巴细胞中的TTP升高，并且它破坏转录因子的稳定性E47型信使核糖核酸[153]。Sanduja等人报道，TTP通过破坏E6-AP泛素连接酶mRNA的稳定性促进细胞衰老[154]。TTP介导的E6-AP下调导致p53和hTERT在细胞中积聚。

3.2.6. 小工具1

Wig1也参与细胞衰老的调节。Kim等人报告说，Wig1通过调节p21表达防止细胞衰老[155]。Wig1与miRNA-结合位点附近的干环结构结合第21页mRNA并通过与Ago2相互作用招募RNA诱导的沉默复合物（RISC），从而破坏稳定性第21页mRNA。Wig1耗尽导致miR-介导的第21页mRNA衰减并通过p21在不同细胞类型中的上调促进细胞衰老。

3.3. 与年龄相关的疾病

3.3.1. 神经退行性疾病

神经细胞有自己的系统来调节RNA的表达，以通过神经细胞中独特表达的RBP来响应各种刺激。越来越多的证据表明，RNA代谢异常是神经退行性变的常见特征[156,157]。因此，RBP的突变或失调通过调控RNA代谢，广泛参与神经退行性疾病的发病机制，包括肌萎缩侧索硬化、AD、HD和PD[158].

（1） TDP-43型TDP-43被确定为肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶变性（FTLD）患者中观察到的泛素阳性神经元包涵体的主要成分[159]。TDP-43是一种翻译阻遏物，在转录调控和miRNA成熟中起重要作用[160]。此外，TDP-43通过与hnRNP A2/B1相互作用调节RNA颗粒的轴突运输[161,162]。ALS患者中发现的TDP-43基因突变与TDP-43的离域和聚集有关。细胞质中TDP-43不溶性聚集物的形成改变了TDP-43与其在大脑中具有重要功能的靶mRNA之间的相互作用，从而表明TDP-43参与了ALS/FTLD的发病机制[163].

（2） 保险丝5%的家族性ALS患者和罕见的散发病例中发现编码FUS的基因突变。与TDP-43一样，FUS基因上的突变促进了FUS的离域和异常聚集到细胞质，并影响其靶基因的选择性剪接[164,165]。此外，FUS突变是ALS患者DNA损伤增加的原因[129].

（3） HuD公司HuD（也称为nELAVL或ELAVL4）在大脑中表达，与RNA代谢的各个方面有关[166]。HuD是神经发生、轴突生长和神经元功能的关键调节器，HuD的失调会导致神经元缺陷[167]。据报道，HuD在AD患者的大脑中增加并稳定应用程序mRNA，β位APP-裂解酶1(BACE1公司)mRNA和BACE1反义（BACE1-AS）lncRNA，从而促进毒性APP切割产物A的积累β[168].

（4） FMRP公司脆性X智力低下蛋白（FMRP）是由脆性X智力落后1（FMR1）编码的基因产物，在正常认知发育和女性生殖功能中发挥重要作用[169]。上的突变FXR1型基因通过其靶基因的失调翻译导致脆性X综合征（FXS）、孤独症、AD和PD[170]。FMRP抑制应用程序招募mRNA翻译应用程序mRNA进入P-体[171]。FMRP已被证明在散发性AD患者的大脑中降低[172].

（5） hnRNPhnRNP A1在mRNA前体mRNA加工、转运和翻译的调节中起着重要作用[173]。ALS患者中观察到hnRNP A1表达缺失或存在突变（D262）[162]。此外，hnRNP A1在AD脑中显示出减少，并且已知其可以调节选择性剪接愤怒和应用程序mRNA[174,175].

hnRNP A2/B1影响ALS-相关D-氨基酸氧化酶的选择性剪接，ALS突变体（hnRNP A2 B1 D290V）失调细胞应激反应[162,176]。hnRNP A2/B1和hnRNP B1在AD脑中也有差异表达[177].

已知hnRNP C能够稳定应用程序mRNA或通过与FMRP竞争增强其翻译，从而正向调节APP表达[171]。Borreca等报道了散发性AD患者脑内hnRNP C的表达增强[172].

3.3.2. 代谢性疾病

代谢性疾病与T2DM、肥胖、心血管疾病（CVD）和冠心病（CHD）的发病风险相关[178,179]。越来越多的证据表明，代谢活跃和胰岛素敏感器官（如胰腺、肝脏、肌肉和脂肪组织）中RNA代谢的失调与代谢性疾病的发病机制密切相关[180].

（1） HuD公司HuD也存在于胰腺的胰岛中，并调节胰腺的RNA质量控制β单元格[181]。在T2DM小鼠模型的胰岛中，HuD表达下调[163]。HuD通过与5′-UTR结合调节胰岛素的合成胰岛素2mRNA及其翻译抑制[181]。此外，HuD通过翻译调节自噬体的形成和脂质合成ATG5型和INSIG1公司分别为[182,183]。此外，HuD调节胰腺细胞凋亡β单元格[184].

（2） CUGBP1美元据报道，CUGBP1可调节胰岛素抵抗和胰岛素的选择性剪接[185]。此外，CUGBP1通过稳定磷酸二酯酶3B亚型（PDE3B）负调控胰岛素分泌[186]。糖尿病心脏和胰腺中CUGBP1的表达较高，CUGBB1基因座上的单核苷酸多态性（SNPs）与肥胖相关[186,187].

（3） RBFOX2型RBFOX2（也称为RBM9）是一种RNA-结合蛋白，与秀丽线虫Fox-1，并通过直接结合靶前信使核糖核酸中的共有（U）GCAUG基序调节选择性剪接[188]。Nutter等人最近的一项研究表明，糖尿病心脏中73%错配的转录物具有RBFOX2结合位点，并且在糖尿病心脏中发现了一种主要的RBFOX2-阴性形式（DN-RBFOX2）[189]。DN-RBFOX2先于糖尿病心脏并发症，并通过阻断RBFOX2介导的选择性剪接延迟心肌细胞内钙瞬变。

（4） IGF2BP2/IMP2型胰岛素样生长因子2 mRNA-结合蛋白2（IGF2BP2/IMP2）属于IGF2型mRNA-结合蛋白（IMP）家族，已知其调节IGF2型通过与5′-UTR的交互进行翻译IGF2型信使核糖核酸[190]。全基因组关联研究表明，人类IGF2BP/IMP2基因包含与T2DM相关的SNP[191,192]。Dai等人证明，缺乏IGF2BP2/IMP2的小鼠能够抵抗饮食诱导的肥胖，并通过增加UCP1或线粒体成分的翻译来改善葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和延长寿命[193].

涉及DNA损伤和氧化应激、细胞衰老和年龄相关疾病的典型RBP如图所示图3.

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代表性RBP参与DNA损伤和氧化应激、细胞衰老和年龄相关疾病。

4.结论

越来越多的证据表明，ncRNAs和RBP是各种细胞过程的重要调节器，这些RNA调节器的失调与包括神经退行性疾病、代谢性疾病和癌症在内的多种疾病的发病机制有关。在这篇综述中，我们试图讨论与应激反应、细胞衰老和年龄相关疾病（包括神经退行性疾病、代谢性疾病、免疫反应和肌肉功能障碍）的发病机制有关的调节性lncRNA和RBP（表​（表11和​和2）。2). 我们的讨论仅限于lncRNAs和RBP，因为其他人对miRNAs进行了深入审查[194–196]。虽然已审查的lncRNA和RBP的清单很广泛，但在未来的应激反应和年龄相关疾病的研究中，肯定会发现更多的RNA调节因子。

表1

与DNA损伤反应、氧化应激、细胞衰老和年龄相关疾病有关的lncRNA列表。

LncRNA功能参考文献
DNA损伤反应
 LincRNA-p21基因用hnRNP K抑制基因表达[20–22]
 LincRNA-RoR用hnRNP I抑制p53翻译并抑制p53介导的细胞周期阻滞和凋亡[23–25]
 品脱通过PRC2将p53激活与表观遗传沉默联系起来[20,26]
 熊猫用NF-YA调节促凋亡基因[27–29]
 LncRNA-翡翠将DNA损伤反应与组蛋白H4乙酰化连接起来[30]
氧化应激
 H19型氧化应激上调[31–34]
 ANRIL公司抑制INK4A-ARF-INK4B的表达[35]
 LncRNA-以太网通过泛素-蛋白酶体途径降解NF90[36]
 链接-A调节HIF-1的稳定性α[37]
细胞衰老
 7平方米通过抑制p53促进细胞生长[38,39]
 HOTAIR公司用PRC2抑制HOXD的转录[40–42]
 UCA1公司乳腺癌组织中p27与UCA的负相关[43–45]
 LincRNA-p21基因通过调节p53介导的p21表达影响p53抑癌途径[46]
 ANRIL公司通过表观遗传机制调节CDKN2A/B[47–52]
 ANRASSF1公司抑制RASSF1A的表达[53,54]
 熊猫与PRC1、PRC2和NF-YA相互作用并抑制衰老基因的转录[55,56]
 秋季1FAL1的致癌活性是抑制p21[57,58]
 MIR31HG公司与INK3A和PcG蛋白相互作用并抑制INK4A[59]
 SALNR公司监管NF90活动[60]
 VAD（VAD）调节染色质结构并增加INK4的表达[61]
神经变性疾病
 BC200型BC200上调与AD严重程度相关[63,64]
 BACE1-AS公司调节BACE1 mRNA并生成Aβ1–42[65,66]
 第29页诱导APP并增加Aβ分泌物[67,68]
 17安增强Aβ通过损害GABA-B信号而分泌[69,71]
 AS Uchl1通过增加翻译诱导Uchl1表达[73]
 纳平1调节svPINK1表达的稳定性[71,74]
 图1p53的下游靶点和调控细胞周期基因[76–79]
 兆欧表3表观遗传调控HD染色质[16,78]
 HTTAS-V1型HTTAS-V1过度表达降低HTT转录物[80]
免疫应答
 螺纹监管TNFα表达并与儿童急性炎症性疾病相关[82]
 Lnc-DC公司在树突状细胞中独家表达并调节DC分化[83]
 Lnc-IL7R系列减轻LPS诱导的炎症反应[84]
 林肯RNA-EPS在巨噬细胞中调节以控制免疫反应基因的表达[85]
糖尿病
 RNCR3号机组通过RNCR3/KLF2/miR-185-5p调节视网膜内皮细胞功能[87,88]
 MEG3型STZ诱导糖尿病小鼠视网膜MEG3的下调[89,90]
 HI-LNC25型监管β细胞分化和成熟[91,92]
肌肉功能障碍
 SRA公司增强核受体活性并调节MyoD的分化[94,95]
 MUNC公司促进MyoD在骨骼肌发生中的功能[96]
 线性随机存取存储器促进MyoD-Baf60-Brg1复合物的组装并增加肌源性分化基因的转录[97]
动脉粥样硬化
 传感器通过调节FOXO1和TRPC6的表达抑制平滑肌细胞的迁移和增殖[101–103]
白内障
 LncRNA-MIAT公司白内障患者中上调并参与LECs的维持[106]

表2

与DNA损伤反应、氧化应激、细胞衰老和年龄相关疾病有关的RBP列表。

限制性商业惯例功能参考文献
DNA损伤反应与氧化应激
 HuR公司通过调节RNA代谢在氧化应激和DNA损伤中的保护作用（综述于114115）
调节压力响应期间HO1、WEE1和NONO的表达		[114–119]
 hnRNP A0MK2促进hnRNP A0磷酸化GADD45αmRNA稳定[121]
 hnRNP A18增加与应激反应相关的基因表达[122,123]
 hnRNP A1涉及的替代拼接高密度平方米和Apaf-1型翻译[124]
 hnRNP C调节电离辐射后BRCA基因表达和同源重组[125]
 hnRNP航站楼DNA损伤反应增加并上调p53表达[126]
 hnRNP一增强的翻译HIF-1α缺氧时[127]
 保险丝与HDAC1相互作用并调节DNA损伤反应[129]
 TIA-1/TIAR应力响应和降低后，TIA-1/TIAR参与SG的形成HIF-1α翻译
活性氧氧化TIA-1抑制SG形成并增加细胞死亡
TIAR增加Apaf-1型紫外线诱导DNA损伤后的翻译		[130,131,133]
 小工具1稳定剂第53页信使核糖核酸和增强p53介导的应激反应[136]
细胞衰老与衰老
 HuR公司HuR丢失与寿命缩短和衰老相关表型增强有关（137年综述）
CARM1在复制性衰老中下调HuR活性		[137–139,141]
 2011年8月通过调节mRNA稳定性参与细胞衰老第21页和第16页，和AUF1 KO小鼠表现出增强的细胞衰老和快速早衰[142–144]
 TIA-1/TIAR细胞衰老下调和TIA-1/TIAR缺失促进MEF细胞衰老[140,146]
 CUGBP1型CUGBP1磷酸化促进与第21页衰老细胞中的mRNA
监管C/EBPβ老年小鼠肝脏和脂肪中的HDAC1		[148,150,151]
 TTP公司衰老细胞中上调，并通过破坏稳定性导致p53积累E6-AP公司信使核糖核酸[140,154]
 小工具1通过破坏稳定性防止过早衰老第21页信使核糖核酸[155]
神经变性疾病
 TDP-43型作为翻译阻遏物发挥作用
通过与hnRNP A2/B1相互作用调节RNA颗粒的轴突运输
ALS患者中发现的TDP-43突变型易于聚集		[160–162]
 保险丝与DNA/RNA相互作用并调节DNA/RNA代谢
ALS患者中发现的突变与细胞质中FUS的异常聚集和选择性剪接的失调有关		[164]
 HuD公司在神经发生、轴突生长和神经元功能中起关键作用
AD患者大脑中上调并促进Aβ堆积		[166,168]
 FMRP公司FXP1基因突变通过靶基因的失调翻译与FXS、AD和PD相关
在散发性AD患者的大脑中下调并调节应用程序翻译		[170–172]
 hnRNP A1在ALS患者中发现hnRNP A1缺失或D262残基突变
阿尔茨海默病患者大脑中的下调及其对剪接的影响愤怒和应用程序mRNA		[174,175]
 hnRNP A2/B1D290残基突变失调ALS细胞应激反应
AD患者大脑中不同表达并影响选择性剪接		[176,177]
 hnRNP CAD患者大脑中的上调
稳定剂应用程序mRNA和增强翻译应用程序		[171,172]
代谢性疾病
 HuD公司T2DM胰腺中的下调
调节胰腺中胰岛素生物合成、自噬体形成、脂质合成和凋亡β细胞		[181–184]
 CUGBP1美元在糖尿病心脏和胰腺中上调，调节胰岛素分泌和胰岛素抵抗
CUGBP1上与肥胖相关的SNP影响靶mRNA的选择性剪接、翻译和转换		[185–187]
 RBFOX2型在选择性剪接中发挥重要作用
在糖尿病心脏中，大多数错误剪接的转录物都有RBFOX2结合位点		[188,189]
 IGF2BP2/IMP型IGF2BP2/IMP2基因的单核苷酸多态性与T2DM相关
IMP2 KO小鼠表现出更好的糖耐量、胰岛素敏感性和更长的寿命		[191–193]

为揭示lncRNAs和RBP在应激反应、细胞衰老和年龄相关疾病发病机制中的作用而进行的研究结果，引发了几个亟待考虑的问题。例如，lncRNAs和RBP的分子靶点是什么？在应激反应或年龄相关疾病的发病机制中，哪些信号通路控制lncRNA和RBP的表达和功能？它们如何促进应激反应和细胞衰老？lncRNAs和RBP相互作用以微调RNA代谢吗？包括lncRNAs、miRNAs和RBP在内的RNA调节因子如何在年龄相关疾病中差异表达？随着我们开始考虑这些问题，限制性商业惯例和非限制性RNAs之间功能联网的重要性日益凸显[197–199].

对lncRNAs和RBPs在RNA代谢调节中的精细机制有更深入、更全面的了解是有必要的，因为调节性lncRNAs和RBPs是生理病理干预的新靶点，在应激反应、细胞衰老和衰老过程中存在潜在缺陷。

致谢

这项工作得到了基础科学研究计划（编号2014R1A2A11051988）、核研究与发展计划（编号2012-M2B2B1-2012055637）和医学研究中心（编号201409392）授予Jae-Seon Lee的资助。Eun Kyung Lee和Chongtae Kim由韩国国家研究基金会（NRF）资助（2014R1A2A1A11053431和2016R1A6A3A11931343）。

利益冲突

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

金崇泰和康东熙同样为这项工作做出了贡献。

参考文献

1Campisi J.衰老、细胞衰老和癌症。生理学年鉴.2013;75:685–705. doi:10.1146/annurev-physiol-030212-183653。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
2Hayflick L.，Moorehead P.S.人类二倍体细胞株的系列培养。实验细胞研究.1961;25(3):585–621.[公共医学][谷歌学者]
3Ben-Porath I.，Weinberg R.A.激活细胞衰老的信号和途径。国际生物化学与细胞生物学杂志.2005;37（5） ：961–976。doi:10.1016/j.bicel.2004.10.013。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
4Davalli P.、Mitic T.、Caporali A.、Lauriola A.、D'Arca D.ROS、细胞衰老以及衰老和年龄相关疾病中的新分子机制。氧化医学与细胞寿命.2016;2016：18.doi:10.1155/2016/3565127。3565127[PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
5CoppéJ.-P.、Patil C.K.、Rodier F.等。衰老相关分泌表型揭示了致癌RAS和p53抑癌基因的细胞自主功能。PLoS生物学.2008;6（12，文章e301）doi:10.1371/journal.pbio.0060301。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
6Lee M.，Lee J.-S.在抗癌治疗中利用肿瘤细胞衰老。生物化学和分子生物学报告.2014;47（2） ：51–59。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
7Shay J.W.，Roninson I.B.致癌和癌症治疗中衰老的标志。癌基因.2004;23(16):2919–2933. doi:10.1038/sj.onc.1207518。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
8穆尼奥斯·埃斯平D.，塞拉诺M.细胞衰老：来自生理学和病理学。《自然评论》分子细胞生物学.2014;15(7):482–496. doi:10.1038/nrm3823。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
9López-Otín C.、Blasco M.A.、Partridge L.、Serrano M.、Kroemer G.衰老的标志。单元格.2013;153(6):1194–1217. doi:10.1016/j.cell.2013.05.039。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
10Childs B.G.、Durik M.、Baker D.J.、van Deursen J.M.《衰老和年龄相关疾病中的细胞衰老：从机制到治疗》。自然医学.2015;21(12):1424–1435. doi:10.1038/nm.4000。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
11Christmann M.I.，Kaina B.基因毒性应激后人类DNA修复基因的转录调控：触发机制、诱导反应和基因毒性适应。核酸研究.2013;41(18):8403–8420. doi:10.1093/nar/gkt635。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
12Lanigan F.，Geraghty J.G.，Bracken A.P.细胞衰老的转录调控。癌基因.2011;30:2901–2911. doi:10.1038/onc.2011.34。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
13陈欣，张勇，徐华，步刚。阿尔茨海默病的转录调控及其失调。分子脑.2013;6：第页。44.数字对象标识代码：10.1186/1756-6606-6-44。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
14Desvergne B.、Michalik L.、Wahli W.新陈代谢的转录调控。生理学综述.2006;88(2):465–514.[公共医学][谷歌学者]
15Grammatikakis I.、Panda A.C.、Abdelmohsen K.、Gorospe M.Long非编码RNA（lncRNAs）和衰老的分子特征。老龄化（纽约州奥尔巴尼市） 2014;6(12):992–1009. doi:10.18632/aging.100710。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
16Kour S.，Rath P.C.衰老和年龄相关疾病中的长非编码RNA。老龄化研究综述.2016;26：1–21.doi:10.1016/j.arr.2015.12.001。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
17Schmitt A.M.，Chang H.Y.癌症途径中的长非编码RNA。癌细胞.2016;29（4） ：452–463。doi:10.1016/j.cell.2016.03.010。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
18Prensner J.R.、Chinnaiyan A.M.《lncRNAs在癌症生物学中的出现》。癌症的发现.2011;1(5):391–407. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
19Montes M.，Lund A.H.lncRNA在衰老中的新作用。FEBS杂志.2016;283(13):2414–2426. doi:10.1111/febs.13679。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
20Huarte M.、Guttman M.、Feldser D.等人。由p53诱导的大的基因间非编码RNA介导p53反应中的全局基因抑制。单元格.2010;142(3):409–419. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
21杨峰，张华，梅英，吴明。HIF-1的相互调节αlincRNA-p21调节Warburg效应。分子细胞.2014;53(1):88–100. doi:10.1016/j.molcel.2013.11.004。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
22Hall J.R.、Messenger Z.J.、Tam H.W.、Phillips S.L.、Recio L.、Smart R.C.长非编码RNA lincRNA-p21是UVB诱导和p53依赖性角朊细胞凋亡的主要介质。细胞死亡与疾病.2015;6，条款e1700 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
23Loewer S.、Cabili M.N.、Guttman M.等。长基因间非编码RNA-RoR调节人类二倍体多能干细胞的重编程。自然遗传学.2010;42(12):1113–1117. doi:10.1038/ng.710。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
24Zhang A.、Zhou N.、Huang J.等。人类长非编码RNA-RoR是一种对DNA损伤作出反应的p53阻遏物。细胞研究.2013;23(3):340–350. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
25Fan J.，Xing Y.，Wen X.，等。长非编码RNA ROR诱骗基因特异性组蛋白甲基化以促进肿瘤发生。基因组生物学.2015;16：第页。139 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
26Marín-Béjar O.、Marchese F.P.、Athie A.等人。Pint lincRNA通过Polycomb抑制复合物2将p53途径与表观遗传沉默联系起来。基因组生物学.2013;14（9，文章R104）doi:10.1186/gb-2013-14-9-R104。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
27Hung T.，Wang Y.，Lin M.F.，等。细胞周期启动子中非编码RNA的广泛和协调转录。自然遗传学.2011;43(7):621–629. doi:10.1038/ng.848。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
28Kotake Y.，Kitagawa K.，Ohhata T.等。长非编码RNA，PANDA，有助于p53肿瘤抑制蛋白的稳定。抗癌研究.2016;36(4):1605–1611.[公共医学][谷歌学者]
29Kotake Y.，Goto T.，Naemura M.，Inoue Y.，Okamoto H.，Tahara K.Long非编码RNA PANDA正向调节骨肉瘤细胞的增殖。抗癌研究.2017;37(1):81–85. doi:10.21873/抗菌素11292。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
30Wan G.，Hu X.，Liu Y.，等。一种新的非编码RNA lncRNA-JADE将DNA损伤信号连接到组蛋白H4乙酰化。欧洲分子生物学组织.2013;32（21）：2833–2847。doi:10.1038/emboj.2013.221。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
31Matouk I.、Raveh E.、Ohana P.等人。癌胚h19基因位点的日益复杂：功能解剖和治疗干预。国际分子科学杂志.2013;14(2):4298–4316. doi:10.3390/ijms14024298。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
32Matouk I.J.、Mezan S.、Mizrahi A.等人。癌胚H19 RNA连接：缺氧、p53和癌症。生物化学与生物物理学报.2010;1803(4):443–451. doi:10.1016/j.bbamcr.2010.01.010。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
33Ravid O.、Shoshani O.、Sela M.等。脂肪组织衍生间充质干细胞的相对基因组稳定性：倍性、H19长非编码RNA和p53活性分析。干细胞研究与治疗.2014;5（6） ：第139页。doi:10.1186/scrt529。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
34Li X.，Wang H.，Yao B.，Xu W.，Chen J.，Zhou X.在糖尿病心肌病中，lncRNA H19/miR-675轴通过靶向VDAC1调节心肌细胞凋亡。科学报告.2016;第6条，第36340条 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
35Wan G.、Mathur R.、Hu X.等。长非编码RNA ANRIL（CDKN2B-AS）由ATM-E2F1信号通路诱导。细胞信号.2013;25(5):1086–1095. doi:10.1016/j.cellsig.2013.02.006。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
36杨凤，霍小生，袁小生，等。组蛋白脱乙酰酶3对长非编码RNA-LET的抑制有助于低氧介导的转移。分子细胞.2013;49(6):1083–1096. doi:10.1016/j.molcel.2013.01.010。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
37林安，李川，邢姿，等。LINK-A lncRNA激活常氧HIF1α三阴性乳腺癌的信号转导。自然细胞生物学.2016;18(2):213–224. doi:10.1038/ncb3295。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
38Walter P.，Blobel G.信号识别颗粒包含一个7S RNA，对于蛋白质跨内质网的易位至关重要。自然.1982;299(5885):691–698. doi:10.1038/299691a0。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
39Abdelmohsen K.、Panda A.C.、Kang M.J.等。7SL RNA通过与HuR竞争抑制p53翻译。核酸研究.2014;42（15） ：10099–10111。doi:10.1093/nar/gku686。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
40Rinn J.L.、Kertesz M.、Wang J.K.等。非编码RNA对人类HOX基因座中活性和沉默染色质结构域的功能划分。单元格.2007年；129(7):1311–1323. doi:10.1016/j.cell.2007.05.022。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
41Gupta R.A.、Shah N.、Wang K.C.等。长非编码RNA HOTAIR重组染色质状态以促进癌症转移。自然.2010;464(7291):1071–1076. doi:10.1038/nature08975。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
42奥泽什·A·R、米勒·D·F、奥泽什·O·N等-κB-HOTAIR轴连接卵巢癌中的DNA损伤反应、化疗耐药性和细胞衰老。癌基因.2016;35(41):5350–5361. doi:10.1038/onc.2016.75。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
43Wang F.，Li X.，Xie X.，Zhao L.，Chen W.UCA1，一种在膀胱癌和胚胎中上调的非蛋白编码RNA，影响细胞生长并促进侵袭。FEBS杂志.2008;582(13):1919–1927.[公共医学][谷歌学者]
44Kumar P.P.、Emechebe U.、Smith R.等。通过lncRNA和新型T-box3联合阻遏物复合物协调控制衰老。电子生活.2014;三doi:10.7554/eLife.02805。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
45黄J.，周N.，Watabe K.，等。长非编码RNA UCA1通过抑制p27（Kip1）促进乳腺癌生长细胞死亡与疾病.2014;5，条款e1008 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
46Dimitrova N.、Zamudio J.R.、Jong R.M.等。LincRNA-p21激活顺式p21以促进Polycomb靶基因表达并加强G1/S检查点。分子细胞.2014;54(5):777–790. doi:10.1016/j.molcel.2014.04.025。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
47Pasmant E.、Laurendeau I.、Héron D.、Vidaud M.、Vidaaud D.、Bièche I.黑色素瘤神经系统肿瘤家族中包括整个INK4/ARF基因座在内的生殖系缺失的特征：ANRIL的鉴定，ANRIL是一种反义非编码RNA，其表达与ARF共簇。癌症研究.2007年；67(8):3963–3969. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-2004。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
48Yap K.L.，Li S.，Muñoz-Cabello A.M.等。非编码RNA ANRIL和甲基化组蛋白H3赖氨酸27在INK4a转录沉默中的分子相互作用。分子细胞.2010;38(5):662–674. doi:10.1016/j.molcel.2010.03.021。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
49Kotake Y.、Nakagawa T.、Kitagawa K.等。p15（INK4B）抑癌基因的PRC2招募和沉默需要长的非编码RNA ANRIL。癌基因.2011;30(16):1956–1962. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
50邱建杰、王毅、刘彦、张毅、丁建新、华国强。长非编码RNA ANRIL促进上皮性卵巢癌的增殖和细胞周期进展，并抑制凋亡和衰老。Oncotarget公司.2016;7(22):32478–32492. doi:10.18632/noctarget.8744。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
51聂福清、孙明、杨建生等。长非编码RNA ANRIL通过沉默KLF2和P21表达促进非小细胞肺癌细胞增殖并抑制凋亡。分子癌症治疗学.2015;14(1):268–277. doi:10.158/1535-7163.MCT-14-0492。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
52Aguilo F.、Zhou M.M.、Walsh M.J.Long非编码RNA、多梳和INK4b-ARF-INK4a表达的鬼魂。癌症研究.2011;71(16):5365–5369. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-4379。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
53Beckedorff F.C.、Ayupe A.C.、Crocci-Souza R.等。内含子长非编码RNA ANRASSF1将PRC2招募到RASSF1A启动子，减少RASSF1A的表达，增加细胞增殖。遗传学.2013;9（8，文章e1003705）doi:10.1371/journal.pgen.1003705。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
54Thaler S.、Hähnel P.S.、Schad A.、Dammann R.、Schuler M.RASSF1A通过调节Raf-MEK-ERK途径和抑制Akt介导p21Cip1/Waf1依赖性细胞周期阻滞和衰老。癌症研究.2009;69(5):1748–1757. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-1377。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
55Puvvula P.K.、Desetty R.D.、Pineau P.等。长非编码RNA PANDA和支架附着因子SAFA控制衰老进入和退出。自然通信.2014;5：第页。5323.doi:10.1038/ncomms6323。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
56Helbig R.，Fackelmayer F.O.支架附着因子A（SAF-A）通过其RGG结构域集中在非活性X染色体区域。染色体.2003;112(4):173–182. doi:10.1007/s00412-003-0258-0。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
57钟欣，胡欣，张磊。人类癌症中的癌基因长非编码RNA FAL1。分子和细胞肿瘤学.2015;2（2，条款e977154） [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
58胡欣，冯毅，张丹等。功能基因组方法将FAL1确定为与BMI1相关并抑制癌症p21表达的致癌长非编码RNA。癌细胞.2014;26(3):344–357. doi:10.1016/j.ccr.2014.07.009。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
59Montes M.、Nielsen M.和Maglieri G.等人。lncRNA MIR31HG调节p16（INK4A）表达以调节衰老。自然通信.2015;6：第页。6967.数字对象标识代码：10.1038/ncomms7967。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
60Wu C.L.，Wang Y.，Jin B.，Chen H.，Xie B.S.，Mao Z.B.衰老相关长非编码RNA（SALNR）通过NF90调节延缓癌基因诱导的衰老。生物化学杂志.2015;290(50):30175–30192. doi:10.1074/jbc。M115.661785。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
61Lazorthes S.、Vallot B.、Briois S.等。vlincRNA通过缓解H2AZ介导的INK4基因座的抑制，参与衰老维持。自然通信.2015;6：第页。5971.doi:10.1038/ncomms6971。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
62Ballard C.、Gauthier S.、Corbett A.、Brayne C.、Aarsland D.、Jones E.阿尔茨海默病。柳叶刀.2011;377(9770):1019–1031. doi:10.1016/S0140-6736（10）61349-9。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
63Tiedge H.、Chen W.、Brosius J.人类BC200 RNA的初级结构、神经特异性表达和树突定位。神经科学杂志.1993;13（6） ：2382–2390。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
64Mus E.、Hof P.R.、Tiedge H.树突状BC200 RNA在衰老和阿尔茨海默病中的作用。美国国家科学院院刊.2007年；104(25):10679–10684. doi:10.1073/pnas.0701532104。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
65Faghihi M.A.、Modarresi F.、Khalil A.M.等人。阿尔茨海默病中非编码RNA的表达升高，并推动快速前馈调节β-分泌酶表达。自然医学.2008;14(7):723–730. doi:10.1038/nm1784。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
66Modarresi F.、Faghihi M.A.、Patel N.S.、Sahagan B.G.、Wahlestedt C.、Lopez-Toledano M.A.敲除BACE1-AS非蛋白编码转录物调节β-淀粉样蛋白相关海马神经发生。国际阿尔茨海默病杂志.2011;2011：11.doi:10.40601/2011/929042。929042[PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
67Gavazzo P.、Vella S.、Marchetti C.、Nizzari M.、Cancedda R.、Pagano A.通过控制NDM29 ncRNA的表达在神经母细胞瘤细胞中获得神经样电生理特性。神经化学杂志.2011;119(5):989–1001. doi:10.1111/j.1471-4159.2011.07492.x。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
68Massone S.、Ciarlo E.、Vella S.等。NDM29是一种RNA聚合酶III依赖的非编码RNA，促进APP和淀粉样蛋白的淀粉样蛋白生成过程β分泌。生物化学与生物物理学报.2012;1823(7):1170–1177. doi:10.1016/j.bbamcr.2012.05.001。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
69Massone S.、Vassallo I.、Fiorino G.等人17A是一种新型非编码RNA，在炎症刺激和阿尔茨海默病中调节GABA B选择性剪接和信号传导。疾病神经生物学.2011;41(2):308–317. doi:10.1016/j.nbd.2010.09.019。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
70罗奇，陈永龙非编码RNA与阿尔茨海默病。老年临床干预杂志.2016;11:867–872. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
71吴平，左欣，邓华，刘欣，刘琳，季安。长非编码RNA在脑发育、功能多样化和神经退行性疾病中的作用。脑研究通报.2013;97:69–80. doi:10.1016/j.brainesbull.2013.06.001。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
72Kalia L.V.，Lang A.E.帕金森病。柳叶刀.2015;386(9996):896–912. doi:10.1016/S0140-6736（14）61393-3。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
73Carrieri C.、Forrest A.R.、Santoro C.等。多巴胺能细胞体外分化和帕金森病神经化学模型中Uchl1（AS-Uchl1）长非编码RNA反义的表达分析。细胞神经科学前沿.2015;9：第页。114.doi:10.3389/fncel.2015.00114。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
74Scheele C.、Petrovic N.、Faghihi M.A.等人。在线粒体功能调节期间，人体PINK1基因座由非编码天然反义RNA在体内调节。BMC基因组学.2007年；8：第页。74.doi:10.1186/1471-2164-8-74。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
75Labbadia J.，Morimoto R.I.亨廷顿舞蹈症：潜在的分子机制和新兴概念。生物化学科学的发展趋势.2013;38(8):378–385. doi:10.1016/j.tibs.2013.05.003。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
76Young T.L.、Matsuda T.、Cepko C.L.非编码RNA牛磺酸上调基因1是小鼠视网膜分化所必需的。当代生物学.2005;15(6):501–512. doi:10.1016/j.cub.2005.02.027。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
77Khalil A.M.、Guttman M.、Huarte M.等。许多人类大基因间非编码RNA与染色质修饰复合物相关并影响基因表达。美国国家科学院院刊.2009;106(28):11667–11672. doi:10.1073/pnas.0904715106。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
78亨廷顿病神经变性中的Johnson R.Long非编码RNA。疾病神经生物学.2012;46(2):245–254. doi:10.1016/j.nbd.2011.12.06。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
79Zhang E.B.、Yin D.D.、Sun M.等。P53调节的长非编码RNA TUG1影响人类非小细胞肺癌的细胞增殖，部分通过表观遗传学调节HOXB7表达。细胞死亡与疾病.2014;5，条款e1243 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
80Chung D.W.、Rudnicki D.D.、Yu L.、Margolis R.L.亨廷顿病重复位点的天然反义转录物调节HTT表达。人类分子遗传学.2011;20(17):3767–3477. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
81Medzhitov R.炎症的起源和生理作用。自然.2008;454(7203):428–435. doi:10.1038/nature07201。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
82李忠，赵天川，常国勇，等。长非编码RNA THRIL调节TNFα通过与hnRNPL的相互作用表达。美国国家科学院院刊.2014;111(3):1002–1007. doi:10.1073/pnas.1313768111。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
83王平，薛勇，韩勇，等。STAT3结合长非编码RNA lnc-DC控制人类树突状细胞分化。科学类.2014;344(6181):310–313. doi:10.1126/science.1251456。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
84崔华，谢楠，谭姿，等。人类长非编码RNA lnc-IL7R调节炎症反应。欧洲免疫学杂志.2014;44(7):2085–2095. doi:10.1002/eji.201344126。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
85Atian和M.K.、Hu W.、Sapathy A.T.等。长时间非编码RNA lincRNA-EPS作为转录制动器抑制炎症。单元格.2016;165(7):1672–1685. doi:10.1016/j.cell.2016.05.075。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
86Bell G.I.、Polonsky K.S.《糖尿病与β细胞功能的遗传程序缺陷》。自然.2001;414(6865):788–791. doi:10.1038/414788a。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
87Liu C.，Li C.P.，Wang J.J.，Shan K.，Liu X.，Yan B.RNCR3敲除抑制糖尿病蜂窝织炎诱导的视网膜反应性胶质增生症。生物化学和生物物理研究通讯.2016;479（2） ：198–203。doi:10.1016/j.bbrc.2016.09.032。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
88Shan K.，Li C.P.，Liu C.，Liu X.，Yan B.RNCR3：糖尿病视网膜微血管功能障碍的调节器。生物化学和生物物理研究通讯.2017;482(4):777–783. doi:10.1016/j.bbrc.2016.11.110。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
89邱国忠、田伟、傅华堂、李春平、刘伯龙非编码RNA-MEG3参与糖尿病相关微血管功能障碍。生物化学和生物物理研究通讯.2016;471(1):135–141. doi:10.1016/j.bbrc.2016.01.164。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
90Zhu X.，Wu Y.B.，Zhou J.，Kang D.M.lncRNA MEG3的上调通过增加FoxO1的表达促进肝脏胰岛素抵抗。生物化学和生物物理研究通讯.2016;469(2):319–325. doi:10.1016/j.bbrc.2015.111.048。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
91Morán I.、Akerman I.、van de Bunt M.等人β细胞转录组分析揭示了在2型糖尿病中组织特异性、动态调节和异常表达的lncRNA。细胞代谢.2012;16(4):435–448. doi:10.1016/j.cmet.2012.08.010。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
92Voight B.F.、Scott L.J.、Steinthorsdottir V.等。通过大规模关联分析确定了12个2型糖尿病易感位点。自然遗传学.2010;42(7):579–589. doi:10.1038/ng.609。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
93Amack J.D.、Mahadevan M.S.强直性肌营养不良的肌源性缺陷。发育生物学.2004;265(2):294–301. doi:10.1016/j.ydbio.2003.07.021。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
94Lanz R.B.、McKenna N.J.、Onate S.A.等。类固醇受体辅激活剂SRA作为RNA发挥作用，并存在于SRC-1复合物中。单元格.1999;97(1):17–27. doi:10.1016/S0092-8674（00）80711-4。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
95HubéF.、Velasco G.、Rollin J.、Furling D.、Francastel C.类固醇受体RNA激活蛋白结合并抵消SRA RNA介导的MyoD激活和肌肉分化。核酸研究.2011;39(2):513–525. doi:10.1093/nar/gkq833。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
96Mueller A.C.、Cichewicz M.A.、Dey B.K.等。MUNC，一种促进MyoD在骨骼肌发生中的功能的长非编码RNA。分子和细胞生物学.2015;35(3):498–513. doi:10.1128/MCB.01079-14。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
97Yu X.，Zhang Y.，Li T.，等。长非编码RNA Linc-RAM通过与MyoD相互作用增强肌源性分化。自然通信.2017;第14016条第8款 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
98Cesana M.、Cacchiarelli D.、Legnini I.等。一种长的非编码RNA通过作为竞争性内源性RNA的功能控制肌肉分化。单元格.2011;147(2):358–369. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
99王磊，赵勇，鲍欣，等。LncRNA-Dum与Dnmts相互作用，在肌源性分化和肌肉再生过程中调节Dppa2的表达。细胞研究.2015;25(3):335–350. doi:10.1038/cr.2015.21。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
100Lusis A.J.动脉粥样硬化。自然.2000;407(6801):233–241. doi:10.1038/35025203。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
101Bell R.D.、Long X.、Lin M.等。富含人类血管细胞的长非编码RNA的鉴定和初步功能表征。动脉硬化、血栓形成和血管生物学.2014;34(6):1249–1259. doi:10.1161/ATVBAHA.114.303240。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
102邹志强，徐杰，李磊，韩亚生。SENCR的下调通过上调FoxO1和TRPC6促进db/db小鼠平滑肌细胞的增殖和迁移。生物医学和药物治疗.2015;74：35-41。doi:10.1016/j.biopha.2015.06.009。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
103Boulberdaa M.、Scott E.、Ballantyne M.等人。长时间非编码RNA SENCR在内皮细胞承诺和功能中的作用。分子治疗系列期刊.2016;24(5):978–990. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
104刘勇，郑磊，王琦，胡玉伟。长非编码RNA在动脉粥样硬化中的作用和机制。国际心脏病学杂志.2017;228:570–582. doi:10.1016/j.ijcard.2016.11.182。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
105Lam D.、Rao S.K.、Ratra V.等，《白内障》。Nature Reviews疾病入门.2015;第15014条[公共医学][谷歌学者]
106沈瑜，董立峰，周瑞敏，等。长非编码RNA MIAT在晶状体上皮细胞增殖、凋亡和迁移中的作用：临床和体外研究。细胞和分子医学杂志.2016;20(3):537–548. doi:10.1111/jcmm.12755。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
107Lukong K.E.、Chang K.W.、Khandjian E.W.、Richard S.人类遗传病中的RNA结合蛋白。遗传趋势.2008;24(8):416–425. doi:10.1016/j.tig.2008.05.004。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
108Moore M.J.从出生到死亡：真核生物mRNA的复杂生命。科学类.2005;309(5740):1514–1518. doi:10.1126/science.1111443。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
109Keene J.D.RNA调节子：转录后事件的协调。自然评论遗传学.2007年；8(7):533–543. doi:10.1038/nrg2111。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
110Lunde B.M.、Moore C.、Varani G.RNA结合蛋白：高效功能的模块化设计。《自然评论》分子和细胞生物学.2007年；8(6):479–490. doi:10.1038/nrm2178。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
111Schmitz U.、Lai X.、Winter F.、Wolkenhauer O.、Vera J.、Gupta S.K.通过微RNA对的合作基因调控及其使用计算工作流的鉴定。核酸研究.2014;42（12） ：7539–7552。doi:10.1093/nar/gku465。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
112Mavrakis K.J.、Van Der Meulen J.、Wolfe A.L.等。急性T细胞淋巴母细胞白血病（T-ALL）中的合作microRNA-肿瘤抑制基因网络自然遗传学.2011;43(7):673–678. doi:10.1038/ng.858。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
113Hinman M.N.，Lou H.Hu蛋白的多种分子功能。细胞和分子生命科学.2008;65(20):3168–3181. doi:10.1007/s00018-008-8252-6。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
114Masuda K.、Abdelmohsen K.、Gorospe M.与缺氧反应相关的RNA-binding蛋白。细胞和分子医学杂志.2009;13（9a）：2759–2769。doi:10.1111/j.152-4934.200900842.x。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
115Kai M.RNA结合蛋白在DNA损伤反应中的作用。国际分子科学杂志.2016;17（3） ：第310页。doi:10.3390/ijms17030310。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
116Amadio M.、Scapagnini G.、Davinelli S.、Calabrese V.、Govoni S.、Pascale A.ELAV RNA结合蛋白参与HO-1转录后调控。细胞神经科学前沿.2014;8：第页。459.网址：10.3389/fncel.2014.00459。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
117Lal S.、Burkhart R.A.、Beeharry N.等。HuR转录后调节WEE1：胰腺癌细胞DNA损伤反应的影响。癌症研究.2014;74(4):1128–1140. doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-1915。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
118Alfano L.、Costa C.、Caporaso A.、Antonini D.、Giordano A.、Pentimalli F.HUR保护NONO免受mir320降解，mir320是由p53在紫外线照射下诱导的。Oncotarget公司.2016;7(47):78127–78139. doi:10.18632/onctarget.13002。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
119Lucchesi C.，Sheikh M.S.，Huang Y.肿瘤抑制因子ECRG2对RNA结合蛋白HuR的负调控。癌基因.2016;35(20):2565–2573.[公共医学][谷歌学者]
120Han S.P.，Tang Y.H.，Smith R.hnRNP的功能多样性：过去、现在和前景。生物化学杂志.2010;430(3):379–392. doi:10.1042/BJ20100396。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
121Reinhardt H.C.、Hasskamp P.、Schmedding I.等。DNA损伤激活由MK2介导的RNA稳定控制的空间上不同的晚期细胞质细胞周期检查点网络。分子细胞.2010;40(1):34–49. doi:10.1016/j.molcel.2010.09.018。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
122Yang R.，Weber D.J.，Carrier F.应激诱导异源核糖核蛋白A18对硫氧还蛋白的转录后调节。核酸研究.2006;34(4):1224–1236. doi:10.1093/nar/gkj519。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
123Chang E.T.、Parekh P.R.、Yang Q.、Nguyen D.M.、Carrier F.异质核糖核蛋白A18（hnRNP A18）通过增加癌细胞中选定转录物的蛋白质翻译促进肿瘤生长。Oncotarget公司.2016;7(9):10578–10593. doi:10.18632/noctarget.7020。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
124Cammas A.、Pileur F.、Bonnal S.等。异质核核糖核蛋白A1的细胞质重定域控制特定mRNA的翻译起始。细胞分子生物学.2007年；18(12):5048–5059. doi:10.1091/mbc。E07-06-0603。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
125Anantha R.W.，Alcivar A.L.，Ma J.等。BRCA基因表达和同源重组对异质核核糖核蛋白C的要求。公共科学图书馆一号.2013;8（4，文章e61368）doi:10.1371/journal.pone.0061368。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
126Decorsière A.，Cayrel A.，Vagner S.，Millevoi S.，hnRNP H/F和G四联体相互作用在DNA损伤期间维持p53前mRNA 3′末端处理和功能的重要作用。基因与发育.2011;25（3） ：220–225。doi:10.1101/gad.607011。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
127Galban S.、Kuwano Y.、Pullmann R.、Jr.等。RNA结合蛋白HuR和PTB促进低氧诱导因子1alpha的翻译。分子和细胞生物学.2008;28(1):93–107. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
128Mastrocola A.S.、Kim S.H.、Trinh A.T.、Rodenkirch L.A.、Tibbetts R.S.。肉瘤中融合的RNA结合蛋白（FUS）在聚ADP-核糖聚合酶（PARP）下游发挥作用，以应对DNA损伤。生物化学杂志.2013;288(34):24731–24741. doi:10.1074/jbc。M113.497974。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
129王伟业，潘磊，苏世昌，等。FUS和HDAC1相互作用调节神经元DNA损伤反应和修复。自然神经科学.2013;16(10):1383–1391. doi:10.1038/nn.3514。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
130Anderson P.，Kedersha N.应激颗粒：RNA分类之道。生物化学科学的发展趋势.2008;33(3):141–150. doi:10.1016/j.tibs.2007.12.003。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
131Arimoto-Matsuzaki K.、Saito H.、Takekawa M.TIA1氧化抑制应激颗粒的组装，并使细胞对应激诱导的凋亡敏感。自然通信.2016;第10252条 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
132Jin K.，Li W.，Nagayama T.，等。缺血性脑损伤后神经元中RNA结合蛋白TIAR的表达增加。神经科学研究.2000;59(6):767–774. doi:10.1002/（SICI）1097-4547（20000315）59:6<767:：AID-JNR9>3.0.CO；2-K型。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
133Kim H.S.、Kuwano Y.、Zhan M.等。RNA结合蛋白TIAR靶mRNA中富含C的特征基序的阐释。分子和细胞生物学.2007年；27(19):6806–6817. doi:10.1128/MCB.01036-07。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
134Hellborg F.、Qian W.、Mendez-Vida C.等人。人类wig-1，一种编码生长抑制锌指蛋白的p53靶基因。癌基因.2001;20（39）：5466–5474。doi:10.1038/sj.onc.1204722。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
135Vilborg A.、Glahder J.A.、Wilhelm M.T.等人。p53靶点Wig-1通过富含AU的元件调节p53 mRNA的稳定性。美国国家科学院院刊.2009;106(37):15756–15761. doi:10.1073/pnas.0900862106。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
136Bersani C.、Xu L.D.、Vilborg A.、Lui W.O.、Wiman K.G.Wig-1通过p53靶点FAS和14-3-3sigma调节细胞周期阻滞和细胞死亡。癌基因.2014;33(35):4407–4417. doi:10.1038/onc.2013.594。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
137Masuda K.、Kuwano Y.、Nishida K.、Rokutan K.人类组织中RBP的一般表达与年龄的关系。老龄化研究综述.2012;11(4):423–431. doi:10.1016/j.arr.2012.01.005。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
138Toba G.、Yamamoto D.、White K.果蝇中elav和Rbp9的寿命表型表明这两个elav家族蛋白基因的功能合作。昆虫生物化学和生理学档案.2010;74(4):261–265. doi:10.1002/arch.20377。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
139Hashimoto M.，Tsugawa T.，Kawagishi H.，Asai A.，Sugimoto M..HuR缺失通过激活NF-kappaB导致啮齿类成纤维细胞中衰老样细胞因子的诱导。生物化学与生物物理学报.2014;1840(10):3079–3087. doi:10.1016/j.bbagen.2014.07.005。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
140Masuda K.、Marasa B.、Martindale J.L.、Halushka M.K.、Gorospe M.影响mRNA转换和翻译的RNA结合蛋白的组织和年龄依赖性表达。老龄化（纽约州奥尔巴尼市） 2009;1(8):681–698. doi:10.18632/aging.100073。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
141Pang L.，Tian H.，Chang N.，等。CARM1缺失与复制衰老中HuR功能降低有关。BMC分子生物学.2013;14：第页。15.文件编号：10.1186/1471-2199-14-15。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
142Chang N.，Yi J.，Guo G.，等。HuR使用AUF1作为辅助因子来促进p16INK4 mRNA的衰变。分子和细胞生物学.2010;30(15):3875–3886. doi:10.1128/MCB.00169-10。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
143郭国荣、马立伟、姜斌、易杰、汤天杰、王伟国。过氧化氢通过AUF1依赖性方式诱导p16（INK4a）。细胞生物化学杂志.2010;109(5):1000–1005. doi:10.1002/jcb.22474。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
144Pont A.R.、Sadri N.、Xiao S.J.、Smith S.、Schneider R.J.mRNA衰变因子AUF1通过激活端粒酶转录维持正常衰老、维持端粒和抑制衰老。分子细胞.2012;47(1):5–15. doi:10.1016/j.molcel.2012.04.019。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
145Waris S.、Wilce M.C.、Wilce J.A.TIA蛋白对RNA的识别和应激颗粒的形成。国际分子科学杂志.2014;15（12） ：23377–23388。doi:10.3390/ijms151223377。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
146Sanchez-Jimenez C.，Izquierdo J.M.小鼠胚胎成纤维细胞中T细胞胞内抗原（TIA）蛋白缺乏改变细胞周期进程并诱导自噬。公共科学图书馆一号.2013;8（9，文章e75127）doi:10.1371/journal.pone.0075127。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
147Vlasova I.A.、Tahoe N.M.、Fan D.等人。通过结合CUG-结合蛋白1，富含GU的保守元素介导mRNA衰变。分子细胞.2008;29(2):263–270. doi:10.1016/j.molcel.2007.11.024。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
148Iakova P.、Wang G.L.、Timchenko L.等。CUGBP1和钙网蛋白对p21翻译调控的竞争决定细胞命运。欧洲分子生物学组织.2004;23（2） ：406–417。doi:10.1038/sj.emboj.7600052。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
149Timchenko N.A.、Wang G.L.、Timchenko L.T.RNA CUG-结合蛋白1通过与真核启动翻译因子2的α和β亚基相互作用，增加CCAAT/增强子结合蛋白β的20-kDa亚型的翻译。生物化学杂志.2005;280（21）：20549–20557。doi:10.1074/jbc。M409563200。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
150Timchenko L.T.、Salisbury E.、Wang G.L.等人。年龄特异性CUGBP1-eIF2复合物增加了CCAAT/增强子结合蛋白β在老年肝脏中的翻译。生物化学杂志.2006;281(43):32806–32819. doi:10.1074/jbc。M605701200。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
151Jin J.，Wang G.L.，Salisbury E.，Timchenko L.，Timcchenko N.A.GSK3β-环素D3-CUGBP1-eIF2途径在衰老和强直性肌营养不良中的作用。细胞周期.2009;8(15):2356–2359.[公共医学][谷歌学者]
152Ross C.R.、Brennan-Laun S.E.、Wilson G.M.Tristetraprolin：在癌症和衰老中的作用。老龄化研究综述.2012;11(4):473–484. doi:10.1016/j.arr.2012.02.005。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
153Frasca D.、Landin A.M.、Riley R.L.、Blomberg B.老年小鼠和人类B细胞功能下降的机制。免疫学杂志.2008;180(5):2741–2746. doi:10.4049/jimmunol.180.5.2741。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
154Sanduja S.，Kaza V.，Dixon D.A.mRNA衰变因子三四脯氨酸（TTP）通过靶向E6-AP泛素连接酶诱导人乳头瘤病毒转化的宫颈癌细胞衰老。老龄化（纽约州奥尔巴尼市） 2009;1(9):803–817. doi:10.18632/aging.100086。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
155Kim B.C.、Lee H.C.、Lee J.J.等。Wig1通过控制RISC募集来调节p21 mRNA的衰变，从而防止细胞衰老。欧洲分子生物学组织.2012;31(22):4289–4303. doi:10.1038/emboj.2012.286。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
156神经元中的Darnell R.B.RNA蛋白相互作用。神经科学年度回顾.2013;36:243–270. doi:10.1146/annurev-neuro-062912-114322。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
157Lenzken S.C.、Achsel T.、CarrM.T.、Barabino S.M.L.健康和疾病中的神经RNA结合蛋白。威利跨学科评论：RNA.2014;5：565–576。doi:10.1002/wrna.1231。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
158Holt C.E.，Bullock S.L.动物细胞亚细胞mRNA定位及其重要性。科学类.2009;326(5957):1212–1216. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
159Sreedharan J.、Blair I.P.、Tripathi V.B.等。家族性和散发性肌萎缩侧索硬化症的TDP-43突变。科学类.2008;319(5870):1668–1672. doi:10.1126/science.1154584。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
160Ling S.C.、Polymenidou M.、Cleveland D.W.ALS和FTD的聚集机制：RNA和蛋白质稳态被破坏。神经元.2013;79（3） ：416–438。doi:10.1016/j.neuron.2013.07.033。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
161Sofola O.A.、Jin P.、Qin Y.等。RNA结合蛋白hnRNP A2/B1和CUGBP1抑制FXTAS果蝇模型中脆弱的X CGG预突变重复诱导的神经变性。神经元.2007年；55（4） ：565–571。doi:10.1016/j.neuron.2007.07.021。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
162Kim H.J.、Kim N.C.、Wang Y.D.等。hnRNPA2B1和hnRNPA1中朊蛋白样结构域的突变导致多系统蛋白病和ALS。自然.2013;495(7442):467–473. doi:10.1038/nature11922。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
163Lee E.B.，Lee V.M.，Trojanowski J.Q.得失：TDP43介导的神经退行性变的分子机制。自然评论-神经科学.2011;13(1):38–50. doi:10.1038/nrn3121。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
164Vance C.、Rogelj B.、Hortobagyi T.等，RNA处理蛋白FUS的突变导致家族性肌萎缩侧索硬化症6型。科学类.2009;323(5918):1208–1211. doi:10.1126/science.1165942。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
165Kwiatkowski T.J.，Jr.，Bosco D.A.，Leclerc A.L.等。16号染色体上FUS/TLS基因的突变会导致家族性肌萎缩侧索硬化症。科学类.2009;323(5918):1205–1208. doi:10.1126/science.1166066。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
166Perrone-Bizzozero N.，Bird C.W.HuD在神经系统功能和病理中的作用。生物科学前沿（Schol Ed） 2013;5:554–563.[公共医学][谷歌学者]
167Hayashi S.、Yano M.、Igarashi M.、Okano H.J.和Okano H。HuD剪接变体在神经元分化中的替代作用。神经科学研究.2015;93(3):399–409. doi:10.1002/jnr.23496。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
168Kang M.J.、Abdelmohsen K.、Hutchison E.R.等。HuD调节编码和非编码RNA以诱导APP→Aβ加工。单元格报告.2014;7(5):1401–1409. doi:10.1016/j.celrep.2014.04.050。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
169Richter J.D.、Bassell G.J.、Klann E.脆性X综合征中的调节障碍和平移稳态恢复。自然评论-神经科学.2015;16(10):595–605. doi:10.1038/nrn4001。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
170Li Z.，Zhang Y.，Ku L.，Wilkinson K.D.，Warren S.T.，Feng Y.脆弱的X智力迟钝蛋白通过与mRNA相互作用抑制翻译。核酸研究.2001;29(11):2276–2283. doi:10.1093/nar/29.11.2276。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
171Lee E.K.、Kim H.H、Kuwano Y.等。hnRNP C通过与FMRP竞争APP mRNA向P体的招募来促进APP翻译。自然结构与分子生物学.2010;17(6):732–739. doi:10.1038/nsmb.1815。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
172Borreca A.、Gironi K.、Amadoro G.、Ammassari-Teule M.脆性X智力低下蛋白和异核核糖核蛋白C蛋白的相对失调与阿尔茨海默病中APP翻译增强相关。分子神经生物学.2016;53(5):3227–3234. doi:10.1007/s12035-015-9229-8。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
173He F.、Krans A.、Freibaum B.D.、Taylor J.P.、Todd P.K.TDP-43通过与HnRNP A2/B1的相互作用抑制CGG重复诱导的神经毒性。人类分子遗传学.2014;23(19):5036–5051. doi:10.1093/hmg/ddu216。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
174Liu X.Y.，Li H.L.，Su J.B.，等。hnRNP A1和Tra2beta-1对RAGE剪接的调节及其在AD发病中的潜在作用。神经化学杂志.2015;133(2):187–198. doi:10.1111/jnc.13069。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
175Berson A.、Barbash S.、Shaltiel G.等。阿尔茨海默病中胆碱能相关的hnRNP-A/B缺失会损害小鼠的皮层剪接和认知功能。EMBO分子医学.2012;4(8):730–742. doi:10.1002/emmm.21100995。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
176Martinez F.J.、Pratt G.A.、Van Nostrand E.L.等。神经系统中由正常和ALS相关突变体HNRNPA2B1调节的蛋白质-RNA网络。神经元.2016;92(4):780–795. doi:10.1016/j.neuron.2016.09.050。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
177Mizukami K.、Ishikawa M.、Iwakiri M.等。阿尔茨海默病患者海马结构中hnRNP A2和B1的免疫组织化学研究。神经科学通讯.2005;386(2):111–115. doi:10.1016/j.neulet.2005.05.070。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
178Hotamisligil G.S.炎症和代谢紊乱。自然.2006;444:860–867. doi:10.1038/nature05485。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
179Wilson P.W.、D’Agostino R.B.、Parise H.、Sullivan L.、Meigs J.B.代谢综合征是心血管疾病和2型糖尿病的先兆。循环.2005;112(20):3066–3072. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.539528。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
180Kim W.，Lee E.K.，代谢性疾病的转录后调节。RNA生物学.2012;9(6):1–9. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
181Lee E.K.、Kim W.、Tominaga K.等。RNA结合蛋白HuD控制胰岛素翻译。分子细胞.2012;45(6):826–835. doi:10.1016/j.molcel.2012.01.016。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
182Kim C.、Lee H.、Kang H.等。RNA-结合蛋白HuD通过增强胰岛素诱导基因1的表达降低胰腺β细胞中的甘油三酯生成。生物化学与生物物理学报.2016;1859(4):675–685. doi:10.1016/j.bbagrm.2016.02.017。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
183Kim C.，Kim W.，Lee H.等。RNA结合蛋白HuD通过促进自噬相关基因5的表达来调节胰腺β细胞中自噬体的形成。生物化学杂志.2014;289(1):112–121. doi:10.1074/jbc。M113.4474700。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
184Juan-Mateu J.A.、Rech T.H.、Villate O.等。富含神经元的RNA-结合蛋白调节胰腺β细胞功能和存活。生物化学杂志.2017;292(8):3466–3480. doi:10.1074/jbc。M116.748335。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
185Sen S.、Talukdar I.、Webster N.J.SRp20和CUG-BP1调节胰岛素受体外显子11选择性剪接。分子和细胞生物学.2009;29(3):871–880. doi:10.1128/MCB.01709-08。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
186翟凯，顾磊，杨忠，等。RNA结合蛋白CUGBP1通过激活磷酸二酯酶3B调节小鼠胰岛素分泌。糖尿病学.2016;59(9):1959–1967. doi:10.1007/s00125-016-4005-5。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
187Verma S.K.、Deshmukh V.、Liu P.等。糖尿病心脏中胎儿剪接程序的重新激活由蛋白激酶C信号传导介导。生物化学杂志.2013;288(49):35372–35386. doi:10.1074/jbc。M113.507426。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
188Yeo G.W.、Coufal N.G.、Liang T.Y.、Peng G.E.、Fu X.D.、Gage F.H.通过绘制干细胞中的RNA-蛋白质相互作用揭示的FOX2剪接调节器的RNA代码。自然结构与分子生物学.2009;16(2):130–137. doi:10.1038/nsmb.1545。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
189Nutter C.A.、Jaworski E.A.、Verma S.K.等人。RBFOX2的失调是糖尿病心脏病发病机制的早期事件。单元格报告.2016;15(10):2200–2213. doi:10.1016/j.celrep.2016.05.002。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
190Dai N.、Rapley J.、Angel M.、Yanik M.F.、Blower M.D.、Avruch J.mTOR通过内部核糖体进入磷酸化IMP2以促进IGF2 mRNA翻译。基因与发育.2011;25(11):1159–1172. doi:10.10101/gad.2042311。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
191Saxena R.、Voight B.F.、Lyssenko V.等。全基因组关联分析确定了2型糖尿病和甘油三酯水平的位点。科学类.2007年；316(5829):1331–1336. doi:10.1126/science.1142358。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
192Scott L.J.、Mohlke K.L.、Bonnycastle L.L.等。芬兰人2型糖尿病全基因组关联研究检测到多种易感性变体。科学类.2007年；316(5829):1341–1345. doi:10.1126/science.1142382。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
193Dai N.，Zhao L.，Wrighting D.，等。IGF2BP2/IMP2缺陷小鼠通过增强Ucp1 mRNA和编码线粒体蛋白的其他mRNA的翻译来抵抗肥胖。细胞代谢.2015;21（4） ：609–621。doi:10.1016/j.cmet.2015.03.006。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
194Martinez-Sanchez A.、Rutter G.A.、Latreille M.MiRNAs在β细胞发育、鉴定和疾病中的作用。遗传学前沿.2016;7：第页。226.数字对象标识代码：10.3389/fgene.2016.00226。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
195Olivieri F.、Albertini M.C.、Orciani M.等，DNA损伤反应（DDR）和衰老：炎症老化阶段的炎症微RNA穿梭。Oncotarget公司.2015;6(34):35509–35521. doi:10.18632/目标5899。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
196张勇、于斌、何杰、陈丹。从营养到微RNA：骨骼肌发育和疾病相关细胞信号的新见解。国际生物科学杂志.2016;12(10):1247–1261. doi:10.7150/ijbs.16463。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
197Castello A.、Fischer B.、Eichelbaum K.等人。从哺乳动物mRNA-结合蛋白图谱中洞察RNA生物学。单元格.2012;149(6):1393–1406. doi:10.1016/j.cell.2012.04.031。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
198Neelamraju Y.，Hashimikhabir S.，Janga S.C.人类RBPome：从基因和蛋白质到人类疾病。蛋白质组学杂志.2015;127（A部分）：61-70。doi:10.1016/j.jprot.2015.04.031。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
199Li J.H.，Liu S.，Zheng L.L.，等。通过整合大规模CLIP-Seq和RNA-Seq数据集发现蛋白质与ncRNA的相互作用。生物工程和生物技术前沿.2014;2：第页。88、doi:10.3389/fbioe.2014.00088。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
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