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氧化还原生物。2016年12月；10:200–205。
2016年10月27日在线发布。 数字对象标识：2016年10月10日/j.redox.2016.10.17
预防性维修识别码：项目编号：5094376
PMID：27810734

线粒体靶向抗氧化剂MitoQ调节2型糖尿病患者白细胞的氧化应激、炎症和白细胞-内皮素相互作用

艾琳·埃斯克里巴诺·洛佩兹,a、，1 诺埃利亚·迪亚兹·莫拉莱斯,a、，1 苏珊娜·罗维拉·洛皮斯,a、，b条 Arantxa Martinez de Marañon公司,一 塞缪尔·奥尔登,c（c） 安杰尔·阿尔瓦雷斯,c（c） 西莉亚·巴尼尔斯,a、，b条 米拉格罗斯·罗查,a、，b、，c（c） 迈克尔·P·墨菲,d日 安东尼奥·埃尔南德斯·梅亚雷斯,a、，b、，e（电子）和维克多·M·维克多a、，b、，c、，f、，⁎
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

目前尚不清楚线粒体靶向抗氧化剂如米托醌（MitoQ）能否调节T2D患者的氧化应激和白细胞-内皮素相互作用。

我们旨在评估MitoQ对T2D患者白细胞氧化应激参数和白细胞-内皮素相互作用的有益影响。

研究人群包括98名T2D患者和71名对照受试者。我们评估了代谢和人体测量参数、线粒体活性氧（ROS）产生、谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX-1）、NFκB-p65、TNFα和白细胞-内皮相互作用。

与对照组相比，糖尿病患者表现出更高的体重、BMI、腰围、收缩压、舒张压、葡萄糖、胰岛素、HOMA-IR、HbA1c、甘油三酯、hs-CRP和更低的HDL-c。

T2D患者线粒体ROS生成增加，而MitoQ降低。抗氧化剂还增加了T2D患者的GPX-1水平和PMN滚动速度，降低了PMN滚动通量和PMN粘附。T2D患者的NFκB-65和TNFα增加，而MitoQ治疗后两者均减少。

我们的研究结果支持抗氧化剂MitoQ通过NFκB的作用降低ROS生成、白细胞-内皮细胞相互作用和TNFα，从而对T2D患者的白细胞具有抗炎和抗氧化作用。这些数据表明，线粒体靶向抗氧化剂（如MitoQ）应作为预防T2D患者心血管事件的新方法进行研究。

缩写：BMI，体重指数；舒张压、舒张压、糖化血红蛋白、糖化糖化血红蛋白；高密度脂蛋白胆固醇；HOMA-IR，胰岛素抵抗的稳态模型评估；hs-CRP，高敏C反应蛋白；人脐静脉内皮细胞；胰岛素抵抗；低密度脂蛋白胆固醇；中性粒细胞、多形核白细胞；收缩压；T2D，2型糖尿病；TPP，三苯基鏻
关键词：白细胞、氧化应激、炎症、内皮、2型糖尿病、线粒体

集锦

  • •
    糖尿病白细胞中线粒体ROS的生成增强，而MitoQ则降低。
  • •
    MitoQ治疗增加了T2D白细胞中GPX-1的水平。
  • •
    MitoQ提高了PMN轧制速度，降低了PMN的轧制通量和附着力。
  • •
    T2D患者的NFκB-65和TNFα增加，而MitoQ治疗后两者均减少。
  • •
    MitoQ应作为一种降低T2D患者心血管风险的新方法进行研究。

1.简介

2型糖尿病（T2D）目前是最重要的健康问题之一，尤其是在发达国家。T2D与肥胖和胰岛素抵抗（IR）有关，但肥胖受试者IR和T2D的关键机制尚待确定。也就是说，炎症、线粒体活性氧生成增强和白细胞浸润胰腺似乎与此有关[1].

有大量证据表明，T2D和相关综合征中存在慢性、低度炎症反应，且该炎症反应实际上先于T2D和其他综合征[2],[3]这种炎症可能部分是由于高血糖或其他代谢异常对白细胞的影响[4]在这个意义上，已经证明在IR条件下NFκB激活[5],[6]在这种慢性炎症状态下，白细胞等炎症细胞容易受到高血糖的影响，并受到明显损害。事实上，这些行为可能导致T2D患者先天免疫功能受损，感染风险增加[7].

氧化应激和线粒体损伤与T2D相关IR的病因有关[8],[9]肥胖或任何糖尿病相关疾病中线粒体功能障碍的发病机制是多因素的，也可能在T2D中的胰岛β细胞衰竭中起重要作用[10],[11]此外，已经证明线粒体在高水平葡萄糖的作用下发生生物生成，但增加的生物生成不足以适应高代谢需求[12]此外，与T2D相关的肥胖与游离脂肪酸、炎症、线粒体ROS水平升高以及氧化应激有关[13].

白细胞，尤其是多形核白细胞（PMNs），是宿主抵抗T2D相关感染的关键防御系统。此外，PMN可能导致与T2D相关的氧化应激和炎症。事实上，动脉粥样硬化的发生涉及白细胞向内皮细胞的募集，这一过程始于这些细胞在内皮细胞上滚动并停止，最终粘附牢固。从这个意义上说，线粒体动力学和功能在T2D内皮细胞功能维持中的潜在作用已经被假设[14].

在上述情况下，减少线粒体氧化损伤的疗法可能有助于减少T2D的有害影响[11]米托醌（MitoQ）是一种从泛醌中提取的线粒体靶向抗氧化剂，通过共价连接到亲脂性三苯基膦（TPP）阳离子而靶向线粒体[15],[16],[17]由于线粒体膜电位很大，这种阳离子在细胞内的线粒体内积累。线粒体靶向抗氧化剂具有保护作用体内对抗不同病理的氧化损伤，如癌症、T2D、心血管和神经退行性疾病[18],[19],[20].

本研究的目的是评估MitoQ对T2D患者白细胞氧化应激参数的影响，特别是白细胞-内皮相互作用的潜在调节及其对NFκB的影响。

2.材料和方法

2.1. 学科

本研究纳入了98名参加佩塞特大学医院内分泌和营养服务的T2D患者（西班牙巴伦西亚）和71名按年龄和性别调整的对照组。T2D是根据美国糖尿病协会的标准进行诊断的。当患者至少满足以下标准之一时，才能确诊：（1）空腹血糖≥126 mg/dl或随机血糖≥200 mg/dl至少两次；（2） 糖化血红蛋白≥6.5%；或（3）抗糖尿病药物。患有以下任何一种情况的受试者均被排除在研究之外：心血管疾病史（包括缺血性心脏病、中风、外周血管疾病和与心血管风险相关的慢性疾病）；存在病态肥胖；胰岛素治疗、自身免疫性疾病；感染性、恶性、器质性、血液性或炎症性疾病。

研究方案根据赫尔辛基宣言进行，并由大学医院医生佩塞特伦理委员会批准。所有参与者都接受了这些机构要求的知情同意程序。

在上午8点至10点之间的空腹条件下采集血液样本。受试者接受人体测量和分析评估，其中身高（m）、体重（kg）、体重指数（BMI；kg/m2)测量腰围（cm）、收缩压和舒张压（SBP/DBP；mmHg）。

2.2. 生化测定

从肘前静脉采集血液并离心（1300克，10 min，4°C），并按照之前所述进行生化测定[21]用酶法测定血清总胆固醇、葡萄糖和甘油三酯水平。低密度脂蛋白（LDL）含量采用Friedewald公式计算，高密度脂蛋白水平采用Beckman LX20分析仪（Beckman Corp.，CA，US）测定。胰岛素水平通过免疫化学发光法测定，胰岛素抵抗通过胰岛素抵抗的稳态模型评估（HOMA-IR=[空腹胰岛素（μU/mL）×空腹血糖（mg/dl）]/405）进行评估。使用自动糖化血红蛋白分析仪（日本京都Arkray公司）测定HbA1c的百分比，并通过免疫散射比浊法评估高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平。

2.3. 细胞隔离

从已与右旋糖酐（3%）孵育45分钟的肝素化血液样本中分离白细胞。收集上清液，放置在Ficoll-Hypaque（GE Healthcare，Uppsala，Sweden）上方，并在650℃下旋转克在室温下保持25分钟。在室温下用裂解缓冲液裂解颗粒中剩余的红细胞5分钟，并在240℃下离心克然后将白细胞颗粒清洗并重新悬浮在Hanks的平衡盐溶液中（HBSS；美国密苏里州Sigma Aldrich）。使用Scepter 2.0细胞计数器（Millipore Iberica，马德里，西班牙）对细胞进行计数，并将其分为不同的样品，其中一个样品与0.5µM的MitoQ孵育30分钟，另一个样品在相同条件下与癸基-TPP孵育。

2.4. 活性氧生成

使用荧光探针MitoSOX（5×10−6mol/l，30 min），使用荧光显微镜（IX81；Olympus）结合静态细胞仪软件“ScanR”（Olympus）进行荧光测定。使用Hoechst 33342对细胞核进行可视化。荧光测量值被称为对照的%。

2.5. 蛋白质印迹分析

从健康或糖尿病患者中分离的PMN以10的密度重悬6细胞/mL在3mL完全RPMI（补充有10%FBS的RPMI）中。为每个对照组或患者制备两份样品：对照样品和处理过的（0.5µM MitoQ，30分钟）样品。非抗氧化剂癸基-TPP也用作对照化合物。同时，将两个装有汇合HUVEC的T25烧瓶在37°C下用PBS清洗两次。然后，将PMN细胞（对照组和MitoQ/TPP）添加到HUVEC烧瓶中，并在37°C的固定温度下在水平摇床中培养和摇晃10分钟（最高130 rpm，模拟白细胞-内皮素方案）。然后将细胞制成颗粒并储存在−80°C下，以便随后进行测定。用细胞裂解缓冲液（20 mM HEPES pH 7.5，400 mM NaCl，20%甘油，0.1 mM EDTA，10µm Na2哞4在蛋白酶抑制剂混合物（10 mM NaF，1 mM NaVO）存在下进行蛋白质提取三10 mM PNP，10 mMβ-甘油磷酸）[22]。离心15分钟后，通过BCA蛋白质分析（美国伊利诺伊州赛默科学公司）测定蛋白质浓度。蛋白质样品（25μg）在10%丙烯酰胺凝胶上溶解并转移到硝化纤维素膜上。封闭后，将膜与一级抗体在4°C下孵育过夜。使用以下主要抗体：GPX-1（Thermo Fisher）、NFκB-65（Abcam）、TNFα（Abcam）和肌动蛋白（Sigma）。用二级抗体辣根过氧化物酶（HRP）山羊抗鼠（Thermo Scientific）和HRP山羊抗兔（Millipore Iberica）孵育印迹，并用ECL plus试剂（GE Healthcare）或Supersignal West Femto（Thermo-Scientistific）培养2分钟。通过Fusion FX5采集系统进行可视化（法国马恩拉瓦莱Vilbert Lourmat）。使用Bio1D软件（Vilbert Lourmat）通过密度计对信号进行分析和量化，并将所有值归一化为肌动蛋白。

2.6. 白细胞与内皮素相互作用分析

使用平行板流动室在流动条件下进行粘附性分析在体外如上所述的模型[21]使用带有汇合HUVEC单层的盖玻片进行粘附试验。将这些盖玻片插入流动室的底板，以便暴露5×25mm的内皮细胞部分，并将流动室安装在与相机相连的倒置显微镜（Nikon Eclipse TE 2000-S）上。以0.36 mL/min的流速在HUVEC单层上提取白细胞悬液。记录流暴露单层的实时显微图像5 min并进行检查。如别处所述，计算白细胞滚动速度、滚动通量和粘附力[21]TNFα（10 ng/mL，4 h）作为HUVEC的阳性对照，血小板活化因子（1µM，1 h）作为白细胞的阳性对照。

2.7. 数据分析

数据分析采用SPSS 17.0。表中的数值为平均值±标准差。条形图显示平均值±SEM。两组之间的比较(表1)由学生表演吨-正态分布样本测试和Mann–WhitneyU型非正态分布样本的测试。采用卡方检验比较各组之间的比例。数据通过单因素方差分析（ANOVA）和事后检验进行比较。采用协方差分析将BMI的潜在影响降至最低。以BMI为协变量，采用单变量一般线性模型分析血脂和生化参数的变化。使用Spearman相关系数计算相关性。当p<0.05时，认为存在显著差异。

表1

研究人群的基线特征。

控制T2D型p值BMI调整p值
N个7198–
男性%45.151.70.452
年龄（年）57.5±8.259.1±8.30.263
重量（kg）70.6±12.082.2±13.7<0.001
体重指数（kg/m2)25.8±4.030.7±4.4<0.001
腰围（cm）88.4±14.3105.5±10.4<0.001
收缩压（毫米汞柱）129±21143±21<0.001<0.01
DBP（毫米汞柱）74±1083±15<0.001<0.01
葡萄糖（mg/dl）91.6±12.6146.8±49.4<0.001<0.001
胰岛素（μUI/mL）8.43±4.4815.70±10.91<0.001<0.001
HOMA-IR公司1.99±1.185.50±4.19<0.001<0.001
糖化血红蛋白（%）5.27±0.286.97±1.11<0.001<0.001
总胆固醇（mg/dl）193.7±39.3168.8±37.5<0.001<0.001
高密度脂蛋白胆固醇（mg/dl）54.4±11.345.1±10.7<0.001<0.001
低密度脂蛋白胆固醇（mg/dl）121.1±31.796.2±32.8<0.001<0.001
甘油三酯（mg/dl）74.0 (59.5; 97.0)114.0 (87.0; 157.8)<0.001<0.001
hs-CRP（mg/l）0.94 (0.46; 2.53)3.46 (1.37; 5.72)<0.001<0.001

数据表示为参数数据的平均值±SD或非参数数据的中位数（第25和75个百分点）。平均值由一名学生的吨-正态分布样本和Mann-Whitney试验U型非正态分布样本的测试。通过单变量一般线性模型对BMI进行调整。采用卡方检验比较各组之间的比例。HOMA-IR=空腹胰岛素（μU/ml）x空腹血糖（mg/dl）/405。

3.结果

我们评估了98名T2D患者和71名对照组受试者(表1). 糖尿病患者表现出较高的体重、BMI、腰围、收缩压、舒张压、空腹血糖、胰岛素、HOMA-IR和糖化血红蛋白(第页<0.001）。当数据根据BMI进行调整时，统计差异保持不变。与对照组相比，糖尿病受试者的脂质特征是高甘油三酯和低HDL-c水平(第页<0.001). 然而，由于大多数T2D患者接受降脂治疗（65%的患者服用他汀类药物，6%服用依泽替米布），总胆固醇和LDL-c水平低于对照组(第页<0.001). 以hs-CRP水平衡量的炎症在糖尿病患者中也更为明显与控件(第页<0.001). 当根据BMI调整分析时，仍存在统计差异(第页<0.01).

3.1. 线粒体活性氧和谷胱甘肽过氧化物酶水平

糖尿病患者白细胞的线粒体SOX氧化水平增强，这与线粒体ROS生成增加一致(图1A、，第页<0.01）。然而，线粒体靶向抗氧化剂MitoQ降低了糖尿病白细胞中MitoSOX的氧化(第页<0.05）至与对照组相似的值。MitoQ没有改变对照组的MitoSOX氧化(图1A） ●●●●。

图1

（A） 在有无MitoQ或癸基-TPP（30 min，0.5µM）和代表性荧光显微镜图像（B）的情况下，对照组和T2D患者的MitoSox氧化水平，通过Western blot测量对照组和有无Mito Q或癸基-TPP的T2D患者GPX-1（25 kDa）水平（30 min、0.5µM）。*与对照组相比，p<0.05和**p<0.01；一p<0.05与T2D患者。

用western blot检测谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX-1）时，糖尿病患者与对照组之间没有差异(图1B） 。MitoQ的存在增加了糖尿病细胞颗粒中的GPX1水平(第页<0.05）。

这些氧化应激参数均不受癸基-TPP处理的影响(图1A–B）。

3.2. 白细胞-内皮相互作用

当在对照组和T2D患者中评估白细胞-内皮素相互作用时，白细胞滚动速度降低(图2A、，第页<0.001）和白细胞滚动流量增加(图2B、，第页<0.001）和附着力(图2C、，第页在T2D患者中观察到<0.01）。在有MitoQ的情况下，这些作用被逆转，MitoQ增加了白细胞滚动速度(图2A、，第页<0.05）和白细胞滚动流量减少(图2B、，第页<0.05）和附着力(图2C、，第页<0.01）。米托Q对对照组无影响，癸基-TPP对白细胞-内皮细胞相互作用无影响。

图2

在有无MitoQ或癸基-TPP（30分钟，0.5µM）的情况下，T2D患者和对照组受试者的白细胞/内皮相互作用。（A） PMN滚动速度（μmsecond-1)（B）滚动通量（每分钟PMN）和（C）PMN附着力（每平方毫米PMN）**p<0.01和***p<0.001与控件。一p<0.05和b条p<0.01与T2D患者。

3.3. NFκB-65和TNFα水平

糖尿病患者NFκB-65水平升高(图3A、，第页<0.05). MitoQ降低这些细胞中NFκB-65的水平(图3A、，第页<0.05），显示出抗炎作用，并且在对照条件下没有改变NFκB-65的水平。此外，NFκB-65水平与GPX1水平呈负相关(第页<0.05; r=−0.566），与葡萄糖水平呈正相关(第页<0.05; r=0.564）和PMN轧制通量(第页<0.05；r=0.576）。

图3

通过p65-NFκB（55kDa）（A）和TNFα（23kDa，B）的Western blot评估T2D患者和对照组受试者在有无MitoQ或decyl-TPP（30min，0.5µM）的情况下的蛋白表达*p<0.05与控件。一p<0.05与T2D患者。

糖尿病患者TNFα水平增加(图3B、，第页<0.05）达到与NFκB-65水平相似的程度，而MitoQ通过降低TNFα水平再次发挥抗炎作用(图3B、，第页<0.05). MitoQ对对照粒剂没有任何影响。此外，TNFα水平与PMN滚动通量（p<0.05；r=0.580）和NFκB-65（p<0.001；r=0.860）呈正相关。

Decyl-TPP治疗不影响NFκB-65或TNFα水平。

4.讨论

在本研究中，我们报告了T2D患者空腹血糖、胰岛素、HOMA-IR、甘油三酯、HbA1c和hs-CRP水平的升高。考虑到该组的BMI也较高，我们调整了该参数的数据，获得了相同的结果。

血管并发症和氧化应激是T2D的特征。此外，氧化应激是炎症反应免疫生物学中的一个关键事件。在以前的研究中，我们已经表明，T2D患者的白细胞存在氧化应激和线粒体功能障碍，血管并发症患者的氧化应激和细胞线粒体功能障碍加重[21],[23]在本研究中，我们确定T2D患者白细胞线粒体ROS生成增加，表明白细胞氧化应激和线粒体功能在长期接触葡萄糖期间发生改变。

几项研究表明，线粒体抗氧化酶可以在高血糖状态下保护机体免受氧化诱导的损伤[24],[25]此外，在氧化应激条件下，保护线粒体似乎在动脉生成和血管生成中起着重要作用[26]基于这些原因，我们认为以线粒体为靶点的抗氧化剂可以调节氧化应激，并可能对T2D产生有益的影响。我们之所以使用MitoQ，是因为这种化合物具有生物相容性，并且可以安全使用体内没有毒性反应报告。事实上，MitoQ可以预防缺血/再灌注引起的心脏功能障碍[27]还可以防止内皮功能障碍体内和在体外模型[28],[29]MitoQ还通过预防Ins2中的糖尿病肾病显示出有益的作用+/秋田J老鼠[18]或通过调节肥胖饮食大鼠的肌肉脂质谱和改善线粒体呼吸[30]然而，TPP也证明了+在细胞培养中经常观察到的浓度下，像MitoQ这样的化合物可以破坏线粒体功能，这种行为依赖于连接基团，并且与抗氧化特性无关[31].

ROS可能在高血糖介导的内皮功能障碍和与IR相关的微血管并发症中起重要作用[32],[33]事实上，已经证明T2D患者发生心血管事件的风险增加，这可能与氧化应激有关[21]与此相关，本研究结果表明，用MitoQ治疗可降低ROS水平，增加GPX1水平，从而显示出抗氧化作用。事实上，之前已经证明，在氧化应激条件下，如丙酸血症，MitoQ可以降低ROS并调节GPX1[34].

高血压和动脉粥样硬化是以白细胞向动脉壁募集为特征的炎症状态[35]。我们使用了在体外研究这一过程的系统，其中人类白细胞以与观察到的剪切速率相等的剪切速率流过单层人内皮细胞体内 [36]这模拟了炎症之前的滚动和粘附过程体内，对维持血管稳态和完整性至关重要。如果这些相互作用增强，就会发生与许多CVD相关的内皮功能障碍和血管损伤。在以前的研究中，我们已经证明，T2D患者表现出慢性炎症和白细胞-内皮素相互作用增强的特征，并且在出现血管并发症时，这些紊乱可能会加剧[21],[22],[23]我们的发现表明T2D患者的炎症状态增强。事实上，我们已经看到PMN滚动通量和粘附力增加，PMN滚动速度降低，由此诱导白细胞-内皮素相互作用。有趣的是，我们已经看到，使用MitoQ治疗可以提高T2D患者的PMN滚动速度，降低PMN滚动流量和白细胞粘附，这表明它具有保护心血管的作用。事实上，此前有报道称MitoQ可以减少小鼠同种心脏移植模型的缺血再灌注损伤[37]减少ATM+/-/ApoE-/-小鼠模型中代谢综合征的特征[38].

NFκB是一种常见的炎症因子，在糖尿病肾病细胞因子的调节中起重要作用[39]此外，与没有肾损害的患者相比，T2D肾病患者的NFκB活性显著增加[5],[40]根据这些研究，我们报告了T2D患者p65-NFκB的表达增加，从而强调了该转录因子的重要性。此外，NFκB水平与葡萄糖水平呈正相关，这证实了高血糖与炎症密切相关。从这个意义上说，先前的一项研究表明，抑制IKKβ/NFκB通路可以改善肥胖小鼠的糖耐量，这表明该信号通路在T2D的发展中发挥着核心作用[41]我们还发现p65-NFκB和GPX1之间存在负相关，这在之前的研究中有报道，缺乏GPX1会促进小鼠主动脉中p65-NF-κB的上调[42]此外，我们观察到促炎细胞因子TNFα增加；有趣的是，MitoQ治疗降低了NFκB的水平，从而降低了TNFα的水平。与此相关，已经证明线粒体靶向抗氧化剂，如MitoTempol和MitoQ，可以通过降低NFκB活性、促进其存活以及增加T2D相关的糖毒性和糖脂毒性细胞模型中的胰岛素分泌来保护胰腺β细胞免受氧化应激[43]有趣的是，我们发现NFκB和TNFα水平与白细胞滚动流量呈正相关，这突出了这些促炎标记物在动脉粥样硬化过程中的作用。

我们的研究揭示了线粒体靶向抗氧化剂在血管系统中的潜在保护作用。然而，更大的患者队列会提供更多的结论性观察结果，尤其是在相关性研究方面。此外，一个体重指数与我们的T2D患者相似的对照组将加强我们的比较。

总的来说，我们的研究结果有助于更好地了解T2D患者白细胞/内皮细胞的病理生理机制。他们认为，炎症和氧化应激的增加，以及NFκB活化和促炎细胞因子TNFα的增加，有助于这些细胞之间的相互作用增强，从而增加CVD的风险。重要的是，MitoQ治疗可调节这些作用，从而防止氧化应激和慢性炎症，这表明该化合物对预防T2D心血管疾病具有潜在的有益作用。

致谢

我们感谢布莱恩·诺曼利（巴伦西亚大学）的编辑协助。

本研究由Carlos III卫生研究所资助的PI13/01025、PI13/00073、PI15/01424、PI16/1083和CIBERehd CB06/04/0071，巴伦西亚地区政府教育部资助的PROMETEOII 2014/035和GV/2016/169，UGP-14-93，UGP-4-95，UGP15-193由瓦伦西亚地区健康和生物医学研究促进基金会（FISABIO）、SAF2015 67678 R由经济与竞争力部和欧洲区域发展基金会（ERDF“建设欧洲的途径”）提供。V.M.V.和M.R.是瓦伦西亚地区政府卫生部和卡洛斯三世卫生研究所（分别为CES10/030和CP10/0360）的合同接收人。N.D-M.是卡洛斯三世健康研究所（FI14/00125）博士前奖学金的获得者。C.B.是卡洛斯三世卫生研究所博士后合同的接受者（CD14/00043）。

没有报告与本文相关的潜在利益冲突。作者没有什么要透露的。

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文章来自氧化还原生物学由以下人员提供爱思维尔