2.对乙酰氨基酚肝毒性中氧化应激的来源和相关性
2.1. 细胞色素P450介导的氧化应激
20世纪80年代，人们认识到微粒体中细胞色素P450介导的药物代谢可以产生ROS（主要是超氧化物和过氧化氢）[6]细胞色素P450 2E1介导的活性氧生成被认为在酒精诱导的肝损伤中起作用[7]尽管最近的证据表明线粒体和免疫细胞衍生的氧化应激也可能导致损伤的进展()[8],[9],[10]线粒体氧化应激也与I/R损伤的进展有关[11]由于APAP也由微粒体中的P450酶代谢，因此假设P450介导的APAP代谢在APAP肝毒性中产生ROS，导致随后的脂质过氧化和肝损伤[12]这一假设主要基于细胞色素P450的诱导剂和抑制剂的使用，它们分别增强和减弱APAP诱导的脂质过氧化[12]然而，这一结论很快就受到了一个事实的挑战，即在大鼠模型的APAP代谢过程中，谷胱甘肽二硫化物（GSSG）的形成并没有增加，GSSG是肝脏氧化应激的敏感指标[13]随后在一项小鼠研究中证实了这一点[14]。啮齿动物模型中的原始观察结果后来得到了支持体外试验。在小鼠原代肝细胞中，细胞内氧化应激标志物2′，7′-二氯荧光素荧光在药物代谢期间没有改变，但在APAP代谢和GSH耗尽后迅速增加[15]此外，在代谢正常的人HepaRG细胞中，ROS和过氧亚硝酸盐仅在APAP后6小时（即APAP代谢后）检测到[16]另一个有趣的发现是，尽管在大鼠中，P450介导的APAP代谢也会导致谷胱甘肽耗竭甚至显著的蛋白质加合物形成，但未检测到氧化应激增加或肝损伤[17]综上所述，这些研究没有发现APAP在代谢阶段诱导氧化应激的直接证据。然而，最近使用高灵敏度半导体聚合物纳米传感器进行的荧光测量为H提供了证据2O（运行）2APAP代谢阶段的形成体内
[18]事实上，P450抑制剂可以减弱该信号，这表明氧化应激依赖于药物代谢[18]然而，有大量证据表明，在代谢阶段之后进行的许多干预措施都非常有效，这表明这些纳米传感器正在检测可能与细胞死亡相关性有限的亚毒性氧化应激。
与其他形式的肝损伤相比，APAP肝毒性中ROS的来源。细胞色素P450酶系统可以在各种化合物的代谢过程中产生自由基。酒精代谢过程中Cyp2E1介导的ROS形成在酒精诱导的肝损伤中起着重要作用，同时线粒体和免疫细胞衍生的ROS也参与其中。对于扑热息痛（APAP）诱导的肝损伤，APAP代谢过程中产生的反应性中间产物NAPQI形成线粒体蛋白加合物，导致细胞器内的氧化应激，随后启动信号级联，导致程序性坏死。与APAP损伤相反，免疫细胞介导的氧化应激在缺血再灌注等条件诱导的肝损伤中至关重要，肝细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPS）刺激窦内Kupffer细胞产生自由基和趋化因子，从而导致中性粒细胞浸润到Diss空间，并进一步在靠近肝细胞的地方产生氧化应激，最终产生线粒体氧化应激并导致细胞坏死。
2.2. 脂质过氧化是细胞死亡的机制
脂质过氧化（LPO）是活性氧诱导的细胞死亡和肝损伤中一种常见的机制[19],[20],[21].过氧化过程的常见引发剂为HO·和HOO·，可通过芬顿反应生成。此外，过氧亚硝酸盐和血红素依赖性脂质过氧化物分解可导致LPO[22]从脂质分子（主要来自多不饱和脂肪酸）中提取H·会产生脂肪酸自由基。这会引发自由基链式反应，引发大量靶分子的过氧化，最终严重破坏细胞膜的完整性，破坏膜结合酶的功能，甚至损害细胞核DNA。当LPO参数时，通常假设LPO参与细胞损伤的病理生理学(例如丙二醛、乙烷和戊烷呼出物、羟基脂肪酸的形成、羟基壬醛、，等）在损伤组织中增加，但在被认为具有抗氧化作用的干预后减少。这通常伴随着肝损伤的改善，从而得出LPO是细胞死亡的原因的结论[23],[24],[25],[26],[27],[28],[29],[30]Wendel及其同事首次提出了APAP肝毒性由LPO引起的假说的实验证据[31]认识到P450介导的外源性代谢可以在微粒体中释放ROS[6],[32]P450酶的诱导剂和抑制剂调节APAP诱导的小鼠LPO和肝损伤体内支持P450酶负责氧化应激的观点[12]虽然毫无疑问，这些动物的肝脏中存在严重的LPO，如大量乙烷和戊烷呼出物以及高水平的硫代巴比妥酸反应物质（TBAR）所示[12],[31],[33])被广泛忽视的事实是，这些动物被喂食富含多不饱和脂肪酸的缺乏维生素E的食物，这使得它们对APAP或烯丙醇诱导的LPO极为敏感[12],[31],[33],[34]重要的是，在这些条件下发生的大量LPO（乙烷呼出量和TBARS水平增加了50倍以上）导致了APAP过量后4小时内的大规模肝损伤和急性肝衰竭[12],[33]和维生素E或铁螯合剂预处理显著降低了LPO参数并防止了损伤[34],[35],[36]根据这一证据，可以得出结论，APAP会触发大量LPO，这是导致肝脏损伤的原因。然而，这只适用于维生素E缺乏和细胞膜富含多不饱和脂肪酸的动物。相反，当动物被定期喂食啮齿类食物时，APAP在6–24小时内造成严重的肝损伤，并伴有无LPO或非常有限的LPO[36]重要的是，维生素E治疗没有起到保护作用，这表明在正常条件下，LPO不是APAP毒性中细胞死亡的相关机制[36].
尽管如此，许多最近关于具有抗氧化作用的天然产物保护的研究仍然得出结论，检测到的LPO是APAP诱导的肝损伤的原因[23],[24],[25],[26],[27],[28],[29],[30],[37],[38],[39]然而，由于LPO在这些研究中通常非常有限，对保护作用的其他解释可能是天然产物的非靶向效应，例如药物代谢抑制[40]因此，在相关体内条件、内源性抗氧化防御系统（包括维生素E、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、硫氧还蛋白和铁螯合物）通常足以限制APAP过量后的LPO。
2.3. 线粒体氧化应激
近年来，线粒体逐渐被认为是APAP过量后氧化应激的主要来源()[3]已经证实，APAP过量后过量NAPQI的形成会消耗GSH并与细胞蛋白的巯基结合[41],[42]通过比较APAP与其无毒区域异构体3′-羟基乙酰苯胺（AMAP）之间亚细胞蛋白加合物的形成，确定线粒体蛋白是NAPQI在毒性起始时的关键靶点，这表明APAP治疗后存在线粒体加合物，而非无毒AMAP暴露于小鼠后[43],[44],[45]AMAP对人肝细胞的毒性与线粒体加合物相关的观察进一步支持了这一概念[46]许多线粒体蛋白质，包括GPx和ATP合成酶α亚基，已被证明由NAPQI加合()[47]GPx的改性使酶活性降低了60%[48]而ATP合成酶α-亚基的内收可能会损害ATP合酶的功能并导致ATP合成的停止[48],[49],[50]虽然不足以导致直接细胞死亡，但细胞蛋白结合，尤其是线粒体蛋白内收，会损害线粒体呼吸并导致氧化应激()[49],[51],[52]虽然引发线粒体氧化应激的直接分子事件在APAP肝毒性中尚待确定，但已知其干扰线粒体电子传递链（ETC），从而导致电子从链中泄漏，从而导致ROS形成()[53]线粒体复合体I是线粒体ROS形成的关键部位[54],[55],[56]有趣的是，研究发现，过量服用APAP显著增加了经APAP治疗的小鼠线粒体中的复合物I活性，复合物I的活性与肝损伤的严重程度之间存在强烈的正相关[57]二甲双胍显著抑制复合物I活性，导致氧化应激和损伤降低[57]在HepaRG细胞中，还观察到APAP诱导ETC的质子泄漏和耦合呼吸受损，二甲双胍治疗可抑制这两种情况[57]这些观察结果支持这样的假设，即复合物I是APAP肝毒性中活性氧泄漏的关键来源。
线粒体氧化应激与APAP肝毒性的信号转导。APAP的代谢形成反应性代谢产物NAPQI，其靶向蛋白质，尤其是线粒体蛋白质。ATP合成酶和谷胱甘肽过氧化物酶的添加会通过电子传递链破坏ATP的生成，并干扰线粒体的抗氧化能力。超氧物生成增加导致其与一氧化氮反应生成过氧亚硝酸盐，最终产生氧化/硝化应激。然后激活MAP激酶c-jun-N末端激酶（JNK），导致其磷酸化并移位到线粒体，从而放大初始氧化应激。
ETC释放的电子与氧反应形成超氧化物，超氧化物可以被线粒体中的锰超氧化物歧化酶（MnSOD，SOD2）歧化为过氧化氢和分子氧，也可以与一氧化氮（NO）反应形成过氧亚硝酸盐。MnSOD产生的过氧化氢可以与谷胱甘肽直接反应[58],[59]或更可能被肝细胞中的一些抗氧化酶（如过氧化氢酶、GPx或过氧化物酶类）酶解解毒[60]相反，过氧亚硝酸盐在APAP肝毒性中是一种更有效的氧化剂和硝化物质[58],[61],[62]与此相一致，多种证据支持选择性APAP诱导的线粒体氧化应激，包括线粒体GSSG水平的特定增加[49],[50],[62]APAP处理小鼠线粒体中硝基酪氨酸蛋白加合物的选择性形成和线粒体DNA的氧化损失[63]此外，在原代小鼠肝细胞和经APAP处理的具有代谢活性的人类HepaRG细胞中观察到MitoSox Red染色，该染色专门检测线粒体超氧化物[16],[64]此外，从经APAP处理的小鼠中分离出的线粒体也显示出超氧物生成增加[57]这些观察结果共同有力地支持了APAP暴露后选择性线粒体氧化应激的存在。
线粒体氧化应激的病理生理学相关性也已被广泛记录。研究表明，与雄性小鼠相比，雌性小鼠对APAP肝毒性的敏感性较低，因为线粒体中GSH的恢复更快，GSH可以解毒ROS和过氧亚硝酸盐，从而减少线粒体功能障碍[65]研究表明，用外源性谷胱甘肽或其前体促进肝细胞谷胱甘氨酸水平（包括线粒体含量）的补充，可以增强过氧亚硝酸盐和过氧化氢的解毒作用，并有效保护APAP过量摄入后的肝毒性[50],[58],[66],[67]相反，部分MnSOD缺乏（MnSOD）小鼠+/–)随着过氧亚硝酸盐和蛋白质羰基形成的增加，显示出对APAP毒性的更高敏感性[68],[69]有趣的是，APAP后MnSOD被硝化，部分被过氧亚硝酸盐灭活[70]这可能同时增加肝细胞对活性氧损伤的敏感性，特别是考虑到抗氧化剂谷胱甘肽在APAP过量后很快就会严重耗尽[42]此外，线粒体靶向抗氧化剂Mito-Temo作为MnSOD模拟物[71]，在预防APAP诱导的氧化应激和肝损伤方面非常有效[72]用天然产物白藜芦醇清除过氧亚硝酸盐也能有效防止APAP肝毒性[73]此外，铁从破坏的溶酶体转移到线粒体，促进氧化应激诱导的线粒体通透性转换孔开放和坏死细胞死亡[74],[75]综上所述，这表明靶向线粒体氧化应激可能是临床治疗APAP过量的一个有希望的治疗靶点。事实上，NAC是目前唯一可用于APAP过量患者的解毒剂，其保护机制之一被认为是通过解毒ROS和减少肝脏中的氧化应激[50]其他有效的抗氧化剂，尤其是线粒体靶向抗氧化剂，如Mito-Temo，如果其在人体中的安全性能够得到验证，那么肯定值得在临床上进一步研究。
2.4. 免疫细胞源性氧化应激
氧化应激的另一个潜在来源可能是驻留的巨噬细胞（库普弗细胞）和进入肝脏的炎性细胞（单核细胞/巨噬细胞、中性粒细胞）(). 巨噬细胞和中性粒细胞主要通过使用NADPH氧化酶（NOX2）产生超氧物和过氧化氢的活性氧杀死靶细胞，而中性粒细胞则通过使用髓过氧化物酶形成非常强大的氧化剂次氯酸[76],[77]免疫细胞衍生活性氧（包括次氯酸盐）的直接细胞毒性与许多肝脏病理有关，例如，肝脏缺血再灌注损伤[78],[79]，内毒素血症[80]和梗阻性胆汁淤积[81]许多这些病理学都涉及无菌炎症成分[82]同样，APAP过量后大范围坏死细胞死亡也会触发损伤相关分子模式（DAMP）的释放，其中包括高迁移率族蛋白1（HMGB1）[83],[84]线粒体DNA和核DNA片段[85]，热休克蛋白[84]，尿酸[86]和其他。DAMP介导常驻巨噬细胞的活化(例如，Kupffer细胞）通过toll样受体，导致肝内细胞因子和趋化因子形成增加和免疫细胞积聚(例如，中性粒细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞）[77],[87]Kupffer细胞位于窦状体内，并产生ROS(例如NOX2衍生的超氧物和过氧化氢）可导致应激肝细胞的细胞损伤[78]然而，Kupffer细胞参与APAP肝毒性的病理生理学一直备受争议。尽管最初有报道称，用氯化钆（GdCl）预处理的小鼠三)是一种灭活Kupffer细胞的干预措施，可减少过氧亚硝酸盐的形成，并保护其免受APAP诱导的肝损伤[88]，这两个结果都无法在后续研究中重现[89],[90],[91]为了支持这些后来的报告，NADPH氧化酶活性（gp91phox）功能缺陷的小鼠-/-小鼠）没有表现出氧化应激降低或肝损伤减轻[92],[93]此外，即使氯膦酸盐脂质体完全消除库普弗细胞，也不能防止损伤[89]APAP毒性期间库普弗衍生氧化应激的重要性的进一步证据是，最活跃的库普弗细胞位于门脉周围区域[94]APAP后，坏死细胞仅位于肝小叶中心区，不能导致细胞死亡。综上所述，这些非常多样化的方法一致反对Kupffer细胞诱导的氧化应激参与病理生理学。
APAP过量后氧化应激的另一个潜在来源是浸润的中性粒细胞。这些吞噬细胞是第一批对APAP诱导的广泛坏死作出反应的免疫细胞[95]然而，中性粒细胞不仅通过NADPH氧化酶产生超氧物和过氧化氢，而且由于髓过氧化物酶的存在，这些细胞可以产生次氯酸盐。此外，与库普弗细胞相比，中性粒细胞是可移动的，可以从窦腔中渗出，粘附在靶向肝细胞上，从而被完全激活[96]。与肝细胞的粘附会在靠近靶细胞的地方引发长期的氧化应激，从而产生过氧化氢等氧化剂[97]和次氯酸[79],[80],[81]扩散到肝细胞并诱导细胞死亡(). 中性粒细胞参与APAP肝毒性的假设来自于研究，研究表明中性粒细胞减少诱导抗体Gr-1可以保护APAP的肝毒性[98],[99]然而，人们认识到，这种保护是由于当动物预处理24小时时抗体的附加作用所致[100]重要的是，没有直接证据表明APAP肝毒性中存在中性粒细胞衍生的氧化应激[101]。APAP后，在肝脏中未检测到次氯酸盐修饰蛋白，这是中性粒细胞衍生氧化应激的标志物[101]在APAP后6小时，小鼠的肝脏或外周中性粒细胞未被激活或启动ROS形成[102]或人类24–48小时[93]此时肝脏损伤正在全面进展，甚至达到顶峰。此外，NADPH氧化酶抑制剂和NADPH酶亚单位gp91phox的缺失都不能防止APAP肝毒性[92],[93],[101]此外，内毒素或IL-1β既不能增加中性粒细胞浸润，也不能阻止β抗体对中性粒细胞的浸润2整合素（CD18），或使用缺乏粘附分子的小鼠，如细胞间粘附分子-1（ICAM-1）或CD18，都会影响APAP的肝毒性[92],[95],[101],[102],[103]总之，这些数据表明，中性粒细胞尽管早期浸润，但不太可能是APAP过量后氧化应激的相关来源。
与中性粒细胞类似，APAP肝毒性后，单核细胞也被招募到肝脏中[104]单核细胞通过其膜上的C-C趋化因子受体2（CCR2）与受损肝细胞产生的单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的相互作用被招募到坏死区[105],[106]与中性粒细胞相对早期的募集相反，单核细胞通常在小鼠APAP过量后12-24小时内被募集到肝脏中，这已经超过了损伤的高峰期[106]这表明浸润的单核细胞（M2巨噬细胞）不是造成损伤的原因，但可能对损伤的解决很重要。支持这一观点的是，M2巨噬细胞具有很强的吞噬能力，可以产生IL-10等细胞因子，从而刺激组织修复[76],[105],[107]此外，与野生型动物相比，CCR2或MCP-1缺乏的小鼠肝损伤未受影响，但肝脏M2巨噬细胞募集减少，组织修复显著延迟[105],[106],[107],[108],[109]这些数据表明，M2巨噬细胞参与APAP肝毒性后损伤解决阶段的细胞碎片清除，这是肝再生的先决条件[105],[106],[110]有趣的是，这种修复在gp91phox缺陷小鼠中没有受到影响，这表明巨噬细胞或中性粒细胞产生的ROS不是细胞碎片去除过程所必需的[93]值得注意的是，小鼠的研究结果与临床研究一致，表明APAP过量患者中单核细胞来源的巨噬细胞具有主要的修复和再生作用[111]众所周知，氧化应激与细胞增殖之间存在密切联系[112],[113],[114],[115]在未来的研究中，阐明氧化应激在APAP肝毒性后损伤解决过程中的病理生理作用将特别有趣。
2.5. 黄嘌呤氧化酶和NAD（P）H醌脱氢酶2是活性氧形成的来源
APAP过量后肝脏中ROS的另一个潜在来源可能是黄嘌呤氧化酶。事实上，我们观察到，APAP过量后，黄嘌呤脱氢酶在肝脏中转化为氧化酶，黄嘌氧化酶抑制剂别嘌呤醇预处理的小鼠可减轻氧化应激和肝损伤[48],[49]，认为黄嘌呤氧化酶可能参与APAP肝毒性的病理生理学。然而，对数据的仔细分析表明，防止APAP所需的别嘌呤醇剂量是完全抑制酶所需剂量的5-10倍，而完全灭活酶的较低剂量不能减少氧化应激或防止毒性[49]。我们的后续研究表明，高剂量的保护实际上是由醛氧化酶介导的别嘌醇代谢过程中的预处理效应引起的，该预处理效应诱导了金属硫蛋白的表达，该表达可以与NAPQI和ROS反应[116],[117]有证据表明，1 h别嘌呤醇预处理和18 h或1 h氧嘌呤酚（别嘌醇的主要代谢物）预处理均不能保护APAP诱导的损伤[116]这些数据反对黄嘌呤氧化酶作为APAP肝毒性中ROS的相关来源。
最近提出了APAP毒性期间超氧化物的另一个来源。细胞溶质蛋白NAD（P）H醌脱氢酶2（NQO2）可以结合和代谢APAP并生成超氧物，从而引起细胞氧化应激[118]由于NQO2在肝脏和肾脏中高度表达，推测该酶可能是APAP诱导的细胞内氧化应激的相关来源[118]虽然这些研究是在HeLa细胞而不是肝细胞中进行的，但还有其他问题需要考虑。事实上，在APAP毒性期间没有胆汁GSSG输出，这与细胞质中的相关氧化应激相矛盾[14],[49]此外，如前所述，最相关的氧化应激发生在线粒体蛋白加合物形成的代谢阶段之后[15],[49]选择性影响线粒体氧化应激的干预措施具有高度的保护作用[68],[69],[72]因此，即使可以证实NQO2可以在肝细胞中生成超氧物，在APAP肝毒性期间，NQO2也不太可能成为氧化应激的病理生理相关来源。
3.靶向线粒体氧化应激的治疗潜力
N个-乙酰半胱氨酸（NAC）于20世纪70年代被引入作为治疗APAP中毒的临床解毒剂[119]。即使在今天，它仍然是APAP过量患者的唯一药物治疗选择。临床前模型的广泛机制见解为NAC治疗提出了多种保护机制(). 如果在APAP过量后不久服用，即在APAP的代谢阶段，NAC会补充GSH库，因为它是一种合成前体，因此可以通过解毒反应性代谢物NAPQI来保护GSH库[120],[121]在损伤进展阶段，新合成的谷胱甘肽也可以转运到线粒体中，在线粒体中可以解毒活性氧和过氧亚硝酸盐[58],[63]有趣的是，也有报道称，循环中多余的NAC可以转化为Krebs循环中间产物，支持线粒体能量代谢和线粒体功能恢复[50]NAC对药物过量患者的不同疗效支持了这些保护机制。很明显，受益最大的患者是那些在APAP过量后8小时内接受NAC的患者，其中补充的GSH可以在代谢阶段解毒NAPQI并防止损伤的发生[122],[123]虽然NAC的疗效在以后会下降，但延迟给药在临床上仍然是有益的[122],[123]可能通过解毒ROS和支持线粒体能量代谢。不幸的是，在临床上，大多数APAP过量患者仅在受伤高峰期间或之后寻求医疗护理[124],[125]当时NAC的有效性已经显著下降[122],[123]因此，在晚期仍然有效的药物干预肯定具有治疗潜力，并对晚期患者有很大帮助。。
APAP过量后的肝毒性阶段：APAP的肝毒性是在代谢阶段后开始的，在代谢阶段，药物被细胞色素P450代谢生成反应性代谢物NAPQI。NAPQI的过度形成导致蛋白质加合物的形成，尤其是线粒体蛋白质，从而启动损伤阶段。线粒体蛋白加合物的形成导致细胞器内活性氧物种（ROS）的产生，最终导致线粒体通透性转换的激活和线粒体蛋白（如凋亡诱导因子和核酸内切酶G）的释放以及向细胞核的移位。这会导致细胞核DNA断裂，继而导致细胞坏死。坏死细胞释放损伤相关分子模式（DAMP），启动再生阶段，免疫细胞浸润，最终进行肝脏修复。如许多天然产物所示，抑制APAP代谢的干预措施将阻止NAPQI的生成，从而防止肝毒性。然而，这些类型的治疗方法在临床上并无益处，因为大多数患者出现的时间要晚得多，也就是说，此时损伤阶段已经开始。N-乙酰半胱氨酸（NAC）是目前的护理标准，通过补充谷胱甘肽储备和清除NAPQI，以及支持线粒体恢复，起到保护作用。然而，由于它仅在损伤早期有效，因此对服用APAP后出现较晚的患者可能没有那么大益处。线粒体靶向的抗氧化剂（如Mito Tempo）或重新利用的药物（如二甲双胍）可有效防止线粒体氧化应激，从而减弱下游信号传导和细胞坏死，可能是未来的治疗选择。活性氧和抗氧化剂对修复阶段的影响尚不清楚，值得进一步研究。
NAC通过解毒ROS的保护作用鼓励抗氧化剂用于晚期APAP中毒的治疗。事实上，许多可以作为抗氧化剂的干预措施已被证明在APAP毒性的临床前模型中具有保护作用。例如，APAP代谢后，用外源性GSH或天然产物白藜芦醇延迟治疗可显著降低氧化应激并保护其免受损伤[50，58，73]。此外，对JNK信号通路的药物抑制会加剧APAP肝毒性中的线粒体氧化应激，减少氧化应激和随后的损伤[126],[127]然而，尽管在临床前研究中有大量证据支持抗氧化剂的有益潜力，但临床上没有针对活性氧的药物可用于APAP过量患者。这个问题有几个原因。首先，由于当前标准解毒剂NAC的高效性，任何有希望的抗氧化剂都必须与NAC进行比较，只有那些能够为NAC提供附加保护的抗氧化剂才具有治疗潜力。有趣的是，在我们最近的研究中，线粒体靶向抗氧化剂Mito-Temo，无论是单独作为晚期治疗还是与NAC联合使用，都比单独NAC提供了更好的保护，这支持它作为晚期治疗APAP过量患者的治疗选择()[72]。将其功效与其类似物Tempo进行比较，不仅突出了线粒体氧化应激在APAP毒性发展中的重要性，还突出了其他线粒体靶向抗氧化剂的治疗潜力[72]。测试其他抗氧化剂的功效是很有趣的，例如线粒体靶向肽Elamipretide[128]目前，该公司正在进行多项临床试验，FDA正在审批原发性线粒体肌病。其次，由于从头开始由于药物开发和患者数量有限，制药公司不太可能开发出专门用于APAP中毒的药物。因此，获得新的抗APAP过量的解毒剂的更好策略是重新使用现有药物。例如，早先的一项研究确定苄醇是一种治疗头虱的上市药物，有望干预APAP肝毒性[129]尽管一项后续研究表明，苯甲醇的保护作用主要是由抑制APAP代谢引起的，因此不太可能成为治疗患者APAP过量的现实治疗选择[130]亚甲基蓝是一种用于治疗高铁血红蛋白血症和精神疾病等疾病的临床药物，其作用靶向线粒体并减少线粒体氧化应激[131]它还恢复了受损的ETC功能，从而防止APAP肝毒性[131]最近，据报道，二甲双胍，一种治疗2型糖尿病的一线药物，可以减轻线粒体氧化应激，即使作为晚期治疗，也可以防止APAP肝毒性()[57]此外，其有效性可以在人类HepaRG细胞中重现，这是APAP过量的临床相关模型[16]，进一步支持二甲双胍作为患者的治疗选择[57]然而，仍需进行更多研究，以确定其在人体中的有效治疗剂量，并评估大剂量二甲双胍在用于过量患者之前的潜在副作用。
