促进癌细胞生存和生长的代谢途径

摘要

代谢重编程被认为是癌症的标志¹在过去十年中，这是一个加速研究的领域。这项工作中出现的一个共同主题是，当营养物质丰富时，致癌信号通路直接增强营养物质的获取，并促进碳同化为脂质、蛋白质和核酸等大分子。这些活动的净作用是支持细胞生长和增殖。在癌症中改变的通路层次结构中，葡萄糖和谷氨酰胺代谢不断地被基因突变重新编程MYC公司,TP53型Ras相关癌基因、LKB1-AMP激酶（AMPK）和PI3激酶（PI3K）信号通路等(图1). 癌基因Ras通过增强GLUT1的表达刺激葡萄糖摄取，通过合成代谢途径刺激葡萄糖利用^2,三Ras还调节谷氨酰胺代谢，特别是将谷氨酰胺碳引导到支持生物合成、氧化还原动态平衡和最终细胞生存和生长的途径^4–6增加的MYC通过重新编程的基因表达引起许多代谢效应。这包括部分通过转录激活糖酵解增强LDHA公司（参考。7); 线粒体生物发生增强⁸; 并增强谷氨酰胺分解代谢^9,10，最终达到生物量同化。葡萄糖和谷氨酰胺上如此多的途径的汇聚可能反映出这两种营养物质都很丰富，并且都会进入中枢代谢的多个节点。谷氨酰胺还有另外一个优点，它能提供两个氮原子来合成己糖胺、核苷酸和氨基酸，所有这些都是生长所必需的¹¹.

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图1

致癌信号和营养物质的可用性影响细胞代谢。致癌信号调节包括葡萄糖和谷氨酰胺在内的丰富营养素的获取，以及它们用于支持生物合成途径（紫色）。癌蛋白（绿色）突变导致葡萄糖摄取增加，并通过Warburg效应增加乳酸生成。此外，KRas和Myc促进谷氨酰胺代谢，为TCA循环提供燃料。糖酵解和TCA循环的中间产物提供生物合成途径，以产生细胞增殖所需的大分子。肿瘤抑制因子（红色），如LKB1、AMPK和p53，在不同的节点起作用，对抗生物合成代谢。重要的营养物质转运体、转录因子和代谢酶以蓝色突出显示。经典代谢途径以橙色突出显示。HK，己糖激酶；G6P，葡萄糖-6-磷酸；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；核糖-5P、核糖-5-磷酸；F6P，果糖-6-磷酸；磷酸戊糖途径；GA3P，甘油醛-3-磷酸；3PG，3-磷酸甘油酯；乳酸脱氢酶A；固醇调节元件结合蛋白；ACLY，ATP柠檬酸裂解酶；ACC，乙酰辅酶A羧化酶；脂肪酸合成酶；GLS、谷氨酰胺酶、α-KG、α-酮戊二酸；草酰乙酸；TCA，三羧酸。

然而，为了承受固体肿瘤的恶劣环境，当资源稀缺时，癌细胞还必须优化营养利用。最近的工作强调了培养细胞和体内例如，葡萄糖缺乏，或在小鼠皮下空间的恶劣环境中生长，会引起对KRAS公司结肠癌细胞的突变¹²在这种情况下KRAS公司使细胞耐受低血糖条件。类似地，培养中的癌细胞可以重构其代谢，以补偿葡萄糖或谷氨酰胺的损失，通常使用一种营养物来填充通常由另一种营养物质提供的代谢物池^13–15高通量筛选显示，长期接触低血糖的细胞需要氧化磷酸化来维持生长¹⁶在类似的静脉中，淋巴瘤的亚群优先使用并且高度依赖于氧化代谢，而不是更经典的糖酵解表型¹⁷.

总的来说，新出现的证据表明，肿瘤细胞的代谢需求比以前认识到的要复杂得多，许多途径补充了葡萄糖和谷氨酰胺依赖的生物量生产(图2). 在这里，我们讨论了其中一些途径以及它们如何促进细胞生存和生长。

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图2

分解代谢途径支持营养应激期间的新陈代谢。在营养缺乏和其他应激条件下，致瘤突变也会重新编程代谢以支持细胞生存。特别是，KRas刺激自噬和大胞饮作用，促进脂肪酸的摄取。BRaf的突变也会导致自噬增强。p53通过戊糖磷酸途径促进NADPH的生成，以维持氧化还原平衡。醋酸盐和支链氨基酸作为替代底物支持新陈代谢。致癌驱动因子以绿色突出显示，而肿瘤抑制因子以红色突出显示。重要的代谢酶以蓝色突出显示。经典的癌症代谢途径以橙色显示，而支持细胞增殖的新兴途径和活动以紫色显示。G6P，葡萄糖-6-磷酸；磷酸戊糖途径；核糖-5P、核糖-5-磷酸；F6P，果糖-6-磷酸；TCA，三羧酸；α-KG，α-酮戊二酸；草酰乙酸；支链氨基酸；CS，柠檬酸合成酶；ME，苹果酸酶；ACSS2，乙酰辅酶A合成酶2。

面对营养缺乏，蛋白质和氨基酸的清除和分解代谢

虽然大多数培养的癌细胞使用谷氨酰胺来提供草酰乙酸（OAA）库，补充葡萄糖依赖性乙酰辅酶A的形成(图1)谷氨酰胺为替代形式的代谢提供燃料的能力已成为细胞生存的重要组成部分。Myc-enhanced淋巴瘤细胞中的葡萄糖剥夺刺激谷氨酰胺碳重新生成乙酰辅酶a的途径¹³，这可以通过沉默线粒体丙酮酸载体（MPC）来模拟^18,19在MPC功能正常的充满葡萄糖的细胞中，此途径是不可或缺的，但在MPC受损时，对生存和肿瘤生长至关重要¹⁹表明了谷氨酰胺氧化模式在营养限制期间的重要性。

谷氨酰胺缺乏也会导致代谢脆弱性。柠檬酸合成酶缺失可保护细胞在谷氨酰胺缺乏期间免受凋亡²⁰正常情况下，柠檬酸合成酶将谷氨酰胺衍生的OAA与乙酰辅酶A浓缩，以维持TCA循环功能²¹然而，当谷氨酰胺缺乏时，将OAA转移到天冬酰胺而不是柠檬酸，会抑制未折叠的蛋白质反应并支持细胞生存²⁰在谷氨酰胺停药期间，外源性天冬酰胺模拟柠檬酸合成酶沉默。虽然天冬酰胺通常被认为是一种非必需氨基酸，但快速增殖的细胞需要大量的蛋白质合成，而蛋白质合成是L-天冬酰胺酶用于癌症治疗的基础^22,23因为天冬酰胺合成酶的表达与胶质瘤和神经母细胞瘤的不良预后相关²⁰这些发现表明，维持天冬酰胺库的能力可能对肿瘤细胞有利体内.

其他机制也使癌细胞能够处理谷氨酰胺缺乏症。科米索等。证明谷氨酰胺缺乏刺激Ras表达癌细胞中的大量胞饮作用²⁴这一过程使细胞能够清除液体和大分子，利用膜褶皱系统来捕获和整合细胞外物质。细胞外蛋白被鉴定为捕获并内化在大松果体中的货物的重要组成部分，使饥饿的细胞产生大量谷氨酰胺和其他氨基酸来供应TCA循环²⁴这种机制减轻了细胞的致癌性KRAS公司或Src对细胞外谷氨酰胺的依赖，并需要最大限度的生长KRAS公司肿瘤体内因此，大胞饮作用提供了一种代谢灵活性模式，使一些转化的细胞能够补偿游离氨基酸细胞外供应的中断。

除了清除细胞外蛋白外，当缺乏营养或刺激营养吸收的信号时，癌细胞还激活大分子的自噬降解^25–28在自噬过程中，受损的细胞器及其大分子成分被降解，为中间代谢提供再循环的小分子营养素^27,29,30自噬也可能起到消除缺陷线粒体的作用，从而减少活性氧（ROS）的积累，提高细胞适应性。在Ras或BRaf驱动的小鼠肿瘤模型中，自噬对肿瘤生长和/或进展至关重要。KRAS公司-小鼠胰腺肿瘤需要自噬才能最大限度地生长³¹，并且重要自噬基因的丢失会损害线粒体功能KRAS公司-驱动性肺肿瘤^32,33有趣的是，自噬受损会导致嗜酸细胞瘤的形成，即充满受损线粒体的良性肿瘤³²这意味着攻击性的形成KRAS公司-驱动性癌需要自噬和有效的线粒体功能。自噬对BRaf的最大生长也至关重要^V600E型肺肿瘤和抑制自噬延长了这些肿瘤小鼠的生存期³⁴此外，尽管自噬基因的慢性消融附件7在小鼠中引起许多系统性影响，急性附件7特定缺失损害了原有的生长KRAS公司-正常组织中出现病理学表现前的驱动性肺肿瘤³⁵总之，这些发现强调了自噬通过提供细胞内营养供应来支持细胞生存和生长，在驱动侵袭性肿瘤形成和维持中的作用。

谷氨酰胺以外的氨基酸也有助于生物能量学。支链氨基酸（BCAA）是重要的代谢底物，因为其降解为TCA循环提供乙酰辅酶A和/或补体底物。基于人群的人体研究表明，血浆支链氨基酸升高与胰岛素抵抗、2型糖尿病和胰腺癌风险相关^36–39在胶质瘤中发现了BCAA代谢的细胞自主作用，因为这些肿瘤中缺乏异柠檬酸脱氢酶1和2突变(印尼盾1和IDH2公司)高水平表达BCAA转氨酶1（BCAT1），启动BCAA分解代谢⁴⁰沉默BCAT1会损害细胞增殖和肿瘤生长，表明BCAA在这些肿瘤中是功能重要的代谢底物。未来的研究应该能够准确地了解这些氨基酸是如何支持癌症和其他疾病的。

脂质清除和脂肪酸氧化在肿瘤细胞生存和生长中的新作用

脂质是哺乳动物细胞干重的重要组成部分，维持脂质供应对细胞增殖至关重要^41–43在氧气和丰富的细胞外营养素的存在下，大多数培养的癌细胞合成脂肪酸从头开始^41,44然而，在代谢应激条件下，清除细胞外脂质已成为癌细胞维持生存和/或生长的重要适应机制^45,46.清除而不是合成脂质，使细胞不需要为这一苛刻的途径提供碳和减少能量（即NADPH）。缺氧和致癌人力资源管理系统或KRAS公司刺激溶血磷脂（缺少两个酰基链之一的磷脂）的吸收和利用，为生长提供细胞内脂质库⁴⁵.由于他们能够以这种方式获取脂质，KRAS公司-驱动肿瘤细胞对硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）的抑制具有抵抗力，SCD1是一种通常用来合成去饱和脂肪酸的酶从头开始在其并入复合脂质之前⁴⁵细胞外脂质，尤其是去饱和脂肪酸，在缺氧条件下mTORC1活性失调的细胞中也很重要⁴⁶在这种情况下，蛋白质合成增加和脂质去饱和减少导致未折叠蛋白质反应的激活和细胞死亡，这是一种由不饱和脂肪酸拯救的表型。这些发现在肾透明细胞癌、胶质母细胞瘤和膀胱癌的培养物中重现，表明实体肿瘤可能依赖细胞外环境提供脂肪酸。

脂肪酸也提供能量，因为线粒体脂肪酸氧化产生的ATP是葡萄糖或氨基酸氧化的两倍多。弥漫性大B细胞淋巴瘤的一个亚群似乎更喜欢脂肪酸氧化作为燃料，并表达高水平的酶来氧化脂肪酸，即使在营养充足的条件下¹⁷自噬和相关过程使其他细胞能够利用脂肪酸作为燃料。在p53缺失的KRas中^G12D系列非小细胞肺癌，自噬功能受损会导致线粒体功能失调、脂质积聚、脂肪酸氧化缺陷和饥饿敏感性增强³²此外，脂肪酸氧化和其他氧化线粒体途径似乎能使癌细胞在肿瘤退化期存活⁴⁷.在诱导模型中KRAS公司-胰腺癌、激酶抑制剂诱导的肿瘤消退或停药KRAS公司导致肿瘤细胞处于休眠状态，这些细胞高度依赖线粒体呼吸维持生存⁴⁷抑制自噬或脂肪酸氧化可降低该人群的致瘤潜力，表明这些分解代谢途径在使癌细胞在第一轮治疗后促进肿瘤形成方面至关重要。

其他研究表明基质细胞通过合作机制向肿瘤细胞提供脂肪酸作为燃料来源，特别是在卵巢癌中。这些肿瘤细胞经常转移到网膜上，网膜是腹部的一大片脂肪组织^48,49卵巢癌细胞与脂肪细胞的共培养显示，脂肪酸的脂肪细胞转移激活癌细胞中的AMPK和脂肪酸氧化，增强细胞增殖⁴⁸这些发现提出了一些关于肿瘤微环境在促进细胞代谢中的作用以及细胞间代谢物转移的可能性的问题。

醋酸盐作为替代代谢底物

醋酸盐是一种2-碳脂肪酸，是哺乳动物体内最小的营养物质之一。它很容易通过乙酰CoA合成酶转化为乙酰CoA，哺乳动物至少含有三种，ACSS1系统,ACSS2型和ACSS3.ACSS1和ACSS3系统编码线粒体酶，而ACSS2型编码一种以细胞溶质为主的酶⁵⁰虽然循环醋酸盐处于低微摩尔范围⁵¹最近的研究证明了醋酸盐和醋酸酯代谢酶在肿瘤中的作用。首先，输液¹³C-葡萄糖和¹³C-醋酸盐进入携带原位胶质母细胞瘤的小鼠体内，证明这两种底物都可以被氧化⁵²然而，当遇到相同的混合物时¹³C-葡萄糖和¹³血浆中的C-醋酸盐，肿瘤氧化醋酸盐的程度远大于周围正常脑组织。在转移性脑肿瘤中也观察到醋酸盐氧化，这表明该途径可能是脑肿瘤生长的一般特征。令人信服的是，给人类患者输注类似的¹³C-葡萄糖和¹³醋酸C-也显示了醋酸在胶质瘤和脑转移瘤中的广泛应用⁵².

小鼠模型ACSS2型缺陷被用来确定这种酶在肿瘤生长中的作用⁵³虽然这些小鼠没有明显的表型，ACSS2型-缺乏胚胎成纤维细胞在利用外源性乙酸进行脂肪生成和组蛋白乙酰化方面存在缺陷。此外，在两种肝癌模型中，ACSS2型敲除减少肿瘤负担⁵³选择性ACSS2抑制剂的开发，以及ACSS2型对于正常发育，提示以醋酸盐代谢为靶点可能对某些形式的癌症有治疗潜力⁵³此外，癌细胞在缺氧和营养应激条件下对醋酸盐的依赖性增加，可能增加ACSS2抑制剂的治疗潜力⁵⁴ACSS2介导的醋酸盐产生乙酰辅酶a的主要作用是在能量代谢、生物合成、组蛋白和其他蛋白质的乙酰化过程中，还是在这些作用的组合中，还有待观察。

NADPH代谢有助于氧化还原稳态

除了替代碳源外，人们对癌症中的辅因子代谢越来越感兴趣，特别是对NADPH参与还原生物合成和氧化还原稳态的途径。异常致癌信号和缺氧诱导ROS，并增加对生成NADPH的强大系统的需求^55,56虽然中等活性氧水平会放大致瘤信号，但高水平会导致死亡⁵⁶因此，了解氧化还原调节可能对开发新的治疗方法有用。

AMPK平衡分解代谢和合成代谢途径，以匹配代谢供应和需求⁵⁷AMPK或其激活物LKB1的缺失会增强糖酵解^58,59并在葡萄糖缺乏后诱导氧化应激⁶⁰通过磷酸化乙酰辅酶A羧化酶ACC1和ACC2，AMPK通过限制NADPH消耗途径的流量来响应葡萄糖剥夺从头开始脂肪酸合成及促进脂肪酸氧化；总之，这些作用可以保护NADPH并使细胞抵抗培养中的氧化应激⁶⁰重要的是，沉默ACC1或ACC2也会促进肿瘤生长体内⁶⁰因此，除了众所周知的能量平衡作用外，AMPK还有助于在营养缺乏期间维持氧化还原平衡。

谷氨酰胺还通过多种机制影响NADPH代谢和氧化还原控制¹¹一种不寻常的谷氨酰胺依赖性途径可使胰腺导管腺癌（PDAC）维持还原型谷胱甘肽库以对抗氧化应激⁶.英寸KRAS公司-突变的PDAC细胞，谷氨酰胺依赖的碳通量通过GOT1进行，GOT1是一种产生OAA的细胞溶质天冬氨酸转氨酶。然后，胞浆苹果酸脱氢酶和苹果酸酶分别生成苹果酸和丙酮酸，后者反应也生成NADPH。抑制该途径中的任何一种酶都会导致谷胱甘肽池氧化，提高ROS水平并减少PDAC肿瘤生长⁶.

理解氧化还原控制的一个障碍是线粒体或胞质溶胶中不同NADPH产生途径的区室化。最近的报告试图了解NADPH整体代谢的每条途径的重要性。一项研究利用了一个事实，即一种特定的NADPH利用反应，即通过IDH1（胞质）或IDH2（线粒体）的致癌亚型合成2-羟基戊二酸（2-HG⁶¹由于2-HG在大多数组织中稀少，突变IDH1或IDH2的异源表达与代谢标记结合²H标记示踪剂供应²NADPH池中的H允许2-HG标记为这两个隔间中的NADPH代谢提供读数。用[3标记单元格-²H] 葡萄糖，通过戊糖磷酸途径（PPP）在胞浆中产生标记NADPH；图3)导致在表达突变IDH1但不表达突变IDH2的细胞中显著标记2-HG（参考。61).

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图3

NADPH生成的复杂、分区的途径。代谢示踪实验提供了工具来跟踪NADPH通过戊糖磷酸途径（PPP）在细胞内的生成，以及丝氨酸/甘氨酸代谢对线粒体中NADPH生成的贡献。鉴于异柠檬酸脱氢酶（mtIDH1/2）的突变形式定位于胞浆（C）或线粒体（M），该报告系统用于追踪丝氨酸/甘氨酸通过亚甲基四氢叶酸脱氢酶2（类）（MTHFD2/MTHFD2L）酶在线粒体中NADPH的生成。p53通过诱导TIGAR的表达来调节NADPH的生成，TIGAR是一种果糖-2,6-二磷酸酶，可降低果糖-2.6-二磷酸（F-2,6-P₂)导致磷酸果糖激酶-1（PFK-1）活性降低。糖酵解速率的降低允许糖酵化中间产物分流到PPP中，并伴随生成NADPH。HIF1α和Myc调节丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT1/2）酶的表达，从而调节丝氨酸/甘氨酸代谢。抑癌基因和致癌基因分别以红色和绿色显示。参与这些途径的重要代谢酶以蓝色显示。G6P，葡萄糖-6-磷酸；6PG，6-磷酸葡萄糖酸盐；核糖-5P，核糖-5-磷酸；核糖-5P、核糖-5-磷酸；F6P，果糖-6-磷酸；FBP，果糖-1,6-二磷酸；四氢叶酸；α-KG，α-酮戊二酸。

类似的逻辑也应用于丝氨酸依赖性单碳代谢的区室化(图3). 该途径还生成NADPH，因为丝氨酸羟甲基转移酶SHMT1（胞浆）和SHMT2（线粒体）在单碳池中将甲基从丝氨酸转移到四氢叶酸（THF），生成甘氨酸和5,10-亚甲基THF（参考文献。62). 后一种代谢物被亚甲基四氢呋喃脱氢酶、MTHFD1（胞浆）和MTHFD2/MTHFD2L（线粒体）氧化为5,10-甲基-THF，产生NADPH⁶²重要的是，转让²从丝氨酸到2-HG的H仅出现在表达突变IDH2的细胞中，这表明丝氨酸/甘氨酸依赖性NADPH的产生主要通过线粒体中的MTHFD2/MTHFD2L依赖性途径进行⁶¹一项单独的研究还使用了多种示踪剂组合来证明丝氨酸/单碳代谢是细胞NADPH的主要来源⁶³.

有趣的是，缺氧条件下SHMT2的表达是以HIF1α和Myc依赖的方式诱导的⁶⁴沉默Myc表达细胞中的SHMT2不仅降低NADPH/NADP⁺降低/氧化谷胱甘肽比率，但增加ROS并导致低氧诱导的细胞死亡和肿瘤生长抑制。事实上，SHMT2在几种癌症中的表达升高，并且与不良预后相关，这表明这种酶可能代表一种治疗靶点⁶⁵可能与这些发现有关，一些研究已经明确指出丝氨酸或甘氨酸的摄入是与癌细胞增殖相关的因素^66,67。鉴于从头开始通过PHGDH途径合成丝氨酸^68–70，更多的研究可能会跟进丝氨酸/甘氨酸和NADPH代谢在促进肿瘤生长中的作用，以及这些途径是否可以用于治疗。

了解完整生物系统中癌症代谢的努力

随着癌细胞培养中代谢的日益复杂，评估完整肿瘤代谢的需求也越来越大现场。在完整的肿瘤中，异质性营养供应、氧合和细胞-细胞相互作用都会对新陈代谢产生深远影响。代谢组分析广泛用于评估上述许多途径的稳态代谢产物丰度，确定肿瘤组织和正常组织之间的差异，或因驱动突变不同的单个肿瘤之间的差异。随着质谱系统和分析软件包的改进，评估代谢组越来越大的组分变得可能。代谢组学发现突变IDH1或IDH2的肿瘤中2-HG大量升高^71,72以及最近发现肾癌中葡萄糖代谢的系统性改变⁷³发现代谢物池中的大量变化可以转化为非侵入性监测代谢物水平的临床方法，特别是通过¹核磁共振波谱（MRS）。MRS检测高摩尔到毫摩尔浓度的代谢物，并将其映射到解剖位置。MRS通常用于评估脑瘤中的代谢物库，最近出现的MRS协议用于监测胶质瘤中的2-HG水平^74–77.

还可以获得肿瘤代谢的动态视图。正电子发射断层扫描（PET）检测并定位放射性核素（如¹⁸F和¹¹C.用这些示踪剂标记感兴趣的营养素，可以观察到它们在肿瘤中的吸收和滞留。最广泛使用的PET示踪剂是¹⁸FDG，一种被己糖激酶磷酸化并被困在糖酵解肿瘤内的葡萄糖类似物。¹⁸FDG-PET是评估转移性疾病患者肿瘤组织分布和监测治疗效果的重要临床技术^78,79正在开发新的PET示踪剂，用于探测癌症新陈代谢的新方面，其中一些已经用于临床研究或实践。这些示踪剂包括¹⁸F-谷氨酰胺，¹⁸F-谷氨酸，以及¹¹C-醋酸盐^80–86，用于检测肿瘤¹⁸FDG摄取是非诊断性的，因为肿瘤显示出相对较少的葡萄糖摄取，或者位于大脑等嗜糖器官附近。

尽管放射性同位素在肿瘤成像中很有用，但它们提供的关于标记探针代谢的信息很少。例如，avid¹⁸FDG摄取并不意味着肿瘤不能吸收其他营养物质，也不能预测葡萄糖碳分配到任何特定的下游途径。为了评估活肿瘤的中间代谢，越来越多的研究^52,87–91使用过¹³C-标记的营养素在荷瘤小鼠和人类中描述真实的肿瘤代谢，如上文所讨论的醋酸盐⁵².安全¹³C、 再加上从商业来源获得的各种标签营养素体内同位素标记是研究肿瘤代谢的一种灵活且信息丰富的方法。

已经进行了几项研究¹³C-葡萄糖对实体肿瘤患者的影响。2009年的一项研究提供了一种均匀的¹³C-标记葡萄糖（即所有6个碳标记为¹³C） 在肺癌患者切除肿瘤前几个小时。从肿瘤和肺部提取代谢物，然后评估¹³葡萄糖衍生代谢物中的C富集，证明糖酵解和TCA循环的许多中间产物中的标记增强⁸⁷.采用类似方法进行更大规模的后续研究¹³C-葡萄糖提供了额外的定性证据，证明葡萄糖被用作补体前体，以支持肺部肿瘤中的一些生物合成活性⁹¹丙酮酸羧化酶使葡萄糖中的碳向TCA循环提供回补通量，在肿瘤中相对于正常肺过度表达，这与葡萄糖依赖性回补活性导致人类肺癌生长的模型一致。

其他研究使用连续输注¹³在整个手术过程中使用C-标记底物，而不是使用团注来增加¹³代谢物池中的C富集和肿瘤中的稳态标记^88–90后一种考虑很重要，因为建立同位素稳定状态可以应用代谢通量的定量模型。输液¹³人胶质母细胞瘤原位小鼠模型中的C-葡萄糖显示¹⁸FDG-avid肿瘤同时使用糖酵解和葡萄糖氧化体内^89,90这些肿瘤也使用葡萄糖作为碳源来合成大量谷氨酰胺，使用丙酮酸羧化酶作为补体流量的来源，并且只显示输注后的边际分解代谢¹³C-谷氨酰胺⁹⁰此外，从肿瘤中建立的原代培养物不需要谷氨酰胺来维持生存能力，这表明葡萄糖而不是谷氨酰胺是维持TCA循环功能的关键底物。这与在已建立的神经胶质瘤细胞系中观察到的表型截然不同，大多数神经胶质瘤细胞系高度依赖谷氨酰胺来供应TCA循环中间体和相关分子^15,20,21.A类似¹³对患有胶质母细胞瘤或脑转移的患者进行了C-葡萄糖输注研究。与原位肿瘤一样，这些人类肿瘤在TCA循环中广泛氧化葡萄糖，并从葡萄糖合成谷氨酰胺⁸⁸引人注目的是，将乙酰辅酶a富集与葡萄糖富集进行比较表明，肿瘤除葡萄糖外还氧化其他底物，事实上，葡萄糖可能只是TCA循环中乙酰辅酶a的一个次要来源。这一发现可能很重要，因为正常大脑中的氧化代谢主要由葡萄糖控制⁹²这表明靶向其他氧化途径可能会切断肿瘤的燃料供应，但大脑其他部分可以耐受。

结论和当前挑战

研究得越多，癌细胞代谢就越具有多效性。参与替代营养素提供的途径的能力，特别是在缺乏葡萄糖、谷氨酰胺和氧气的情况下，可能是在转化或肿瘤发生过程中选择的一个关键特征。这些替代途径在多大程度上代表了真正的脆弱性尚待确定。然而，似乎有很多机会来测试靶向其中一些途径对人类癌症的影响。检测自噬抑制剂疗效的临床试验已经开始^93–95已知使用甲氨蝶呤、培美曲塞和其他药物靶向叶酸和核苷酸代谢可提供临床益处⁹⁶对单碳代谢与氧化还原平衡的整合的新见解可能会带来额外的机会，可能与增强氧化应激的药物联合使用^55,97.体内了解完整肿瘤中代谢的方法应该揭示支持肿瘤生长的代谢途径的复杂性，并为针对这些癌症的治疗提供见解。

癌症代谢中一个迫在眉睫的挑战是开始了解完整肿瘤中的代谢异质性。从小鼠模型中已经可以清楚地看出，当肿瘤被视为一个单独的隔室时，驱动基因突变和来源组织都会影响新陈代谢⁹⁸对于单个肿瘤的异质性知之甚少，其中营养物质可用性的区域差异、基质细胞和炎性细胞的局部效应以及由突变体克隆扩增调节的细胞自主效应都可能改变代谢偏好和灵活性。考虑到转化细胞可获得的大量途径，人们可以想象一种情况，即肿瘤的不同部分依赖于截然不同的代谢平台来实现细胞生存和生长(图4). 微环境中的代谢效应使这一情况更加复杂。例如，癌细胞分泌乳酸，使微环境酸化并引发炎症反应，从而释放细胞因子和其他促进肿瘤进展的因素⁹⁹然而，在某些情况下，基质细胞产生的乳酸可能为癌细胞提供生物能量底物，以支持生存和生长^100,101因此，代谢物交换和细胞-细胞通讯的其他方面可能会增加实体肿瘤内代谢异质性的一个重要方面。很明显，遗传异质性在促进转移和提高临床耐药性方面起着重要作用^102–104可能合并代谢组学和/或体内同位素注入组织学和分子研究，以绘制不同的代谢域，并将其与突变的特定组合或微环境的影响相关联。

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图4

实体肿瘤代谢异质性模型。在实体肿瘤中，区域代谢活动可能因微环境的影响而发生显著变化，尤其是获得营养和氧气的机会。在所示的示例中，靠近血管系统的细胞利用其对营养和氧气的有利获取来喂养肿瘤刺激的合成代谢途径。然而，营养物质可用性的梯度要求替代途径，包括大分子降解，在更偏远的地点越来越多地参与，以支持细胞生存能力。癌基因也可以增强细胞激活这些通路的能力。草酰乙酸；α-KG，α-酮戊二酸；TCA，三羧酸；支链氨基酸。

致谢

脚注

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