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.2010年10月28日；467(7319):1114-7.
doi:10.1038/nature09515。

胰腺癌基因进化过程中远处转移发生较晚

下田信一 1, Sián Jones先生, 伊万娜·博齐克, 蒂博尔·安塔尔, 丽贝卡·利里, 保金付, 神山美和子, 拉尔夫·赫鲁班, 詹姆斯·埃斯勒曼, 马丁·诺瓦克, 维克托·维库列斯库, 肯尼思·金兹勒, 贝尔特·福格尔斯泰因, 克里斯汀·亚科布齐奥·多纳休
附属公司

胰腺癌基因进化过程中远处转移发生较晚

下田信一等。 自然. .

摘要

转移，即肿瘤细胞在不同于其起源器官的器官中的扩散和生长，是癌症患者最常见的死亡原因。胰腺癌尤其如此，大多数患者被诊断为转移性疾病，很少有患者对化疗或放疗有持续反应。胰腺癌患者与其他类型癌症患者相比，预后不佳是否是由于疾病晚期诊断或早期传播到远处器官的结果尚不清楚。在这里，我们依靠对7例胰腺癌转移瘤的基因组测序所产生的数据来评估原发癌和转移癌之间的克隆关系。我们发现导致远处转移的克隆群体在原发癌中有代表性，但这些克隆是从原始亲本非转移克隆遗传进化而来的。因此，转移瘤的遗传异质性反映了原发癌中的异质性。对胰腺癌基因进化的时间进行了定量分析，表明起始突变的发生与亲代非转移创始细胞的出生之间至少有十年的时间。获得转移能力至少需要五年以上的时间，此后患者平均死亡两年。这些数据为胰腺癌进展的基因特征提供了新的见解，并为早期发现以防止转移性疾病导致的死亡确定了广阔的时间窗口。

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数字

图1
图1。转移性胰腺癌的体细胞突变综述
a.原发浸润性胰腺癌和转移至腹膜、肝脏和肺的胰腺癌的组织病理学。除了在每个病变中浸润癌细胞外（箭头所示），非肿瘤细胞类型也很丰富。b.根据比较病变排序，代表原发性癌中父母克隆（创始突变）和克隆进化（进展突变）的总突变。所有分析样本的常见突变是最常见的类别。
图2
图2。原发性癌转移克隆的地理定位和Pa08的克隆进化
a.快速尸检时从Pa08中取出的胰腺标本的图示，以及标本的切片平面。b.在浸润性胰腺癌的连续切片中通过比较病变序列确定的亲本克隆和亚克隆的定位。引起肝和肺转移的转移亚克隆非随机地位于切片3内，用蓝色圆圈表示。这些克隆在地理和基因上都不同于导致同一患者腹膜转移的克隆，绿色表示。c.基于测序数据提出的克隆进化。在这个模型中，在亲本克隆发育后，原发癌（黄色矩形）内继续进行克隆进化，这些亚克隆种子在远处转移。*表明在TTN公司基因。
图2
图2。原发性癌转移克隆的地理定位和Pa08的克隆进化
a.快速尸检时从Pa08中取出的胰腺标本的图示，以及标本的切片平面。b.在浸润性胰腺癌的连续切片中通过比较病变序列确定的亲本克隆和亚克隆的定位。引起肝和肺转移的转移亚克隆非随机地位于切片3内，用蓝色圆圈表示。这些克隆在地理和基因上都不同于导致同一患者腹膜转移的克隆，绿色表示。c.基于测序数据的克隆进化建议。在这个模型中，在亲本克隆发育后，原发癌（黄色矩形）内继续进行克隆进化，这些亚克隆种子在远处转移。*表明在TTN公司基因。
图3
图3。胰腺癌基因进化模式
肿瘤发生始于正常细胞中的起始突变，该突变具有选择性生长优势。克隆扩张的连续波与获得额外突变相关，与胰腺上皮内瘤变（PanIN）的进展模式和时间相对应T型1。PanIN病变中的一个创始细胞将播种亲本克隆，从而引发浸润性癌（T型1和的开头T型2). 最终，将产生指数病变的细胞将出现（T型2和的开头T型三). 不幸的是，大多数患者直到进入时间间隔后才被诊断T型三当这些转移的亚克隆细胞已经逃离胰腺并开始在远处器官内生长时。间隔的平均时间T型1,T型2和T型三所有七名患者的情况见左括号（另见补充表6）。
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