美国国家科学院院刊。2016年3月1日；113(9): 2337–2340.
PNAS Plus重要性声明
（糖类）树状大分子与细菌膜共组装的生物活性细胞样杂交体
齐晓、斯鲁亚娜·亚达瓦利、张绍东、塞缪尔·谢尔曼、埃洛迪·菲奥林、路易丝·达·席尔瓦、丹妮拉·威尔逊、丹尼尔·哈默、萨宾·安德烈、汉斯·约阿希姆·加比乌斯、迈克尔·克莱因、马克·古利安和维吉尔·佩塞奇
细胞表面决定因素，如聚糖、受体和粘附分子，以复杂的方式支配着细胞社会学。通过形成化学可编程（糖）树状大分子体与细菌膜泡的类细胞杂交体，获得了将化学和生物表面设计结合在一个实体中的可行性证据。这种具有定制的表面表位和活性受体组合的可调谐类细胞杂交体可能会在剖析复杂网络中单个实体的功能方面发挥作用，并最终实现新的生物医学应用。（见第。E1134–E1141.)
基于肿瘤病理生理学针对癌症定制纳米颗粒设计
爱德华·A·赛克斯、秦代、克里斯托弗·D·萨森、胡安·陈、乔纳森·罗切劳、大卫·M·黄、郑刚、大卫·T·克拉姆、克里斯蒂娜·D·林克和沃伦·陈
纳米技术是一种很有前途的方法，可以改善癌症的诊断和治疗，减少副作用。出现的一个关键问题是：靶向肿瘤的理想纳米颗粒大小、形状或表面化学是什么？这里，我们表明肿瘤病理生理学和体积可以显著影响纳米粒子靶向性。这一发现表明，纳米医学的范式发生了转变，不再需要识别和使用通用的纳米颗粒设计来检测和治疗癌症。相反，我们的结果表明，未来的临床医生将能够根据患者的肿瘤特征定制纳米颗粒设计。这种“个性化纳米药物”的概念被用于检测前列腺肿瘤，并被成功证明可以将纳米靶向性提高50%以上。（见第。E1142–E1151.)
14-3-3与CFTR R结构域间多位点串联结合的表征和小分子稳定性
Loes M.Stevers、Chan V.Lam、Seppe F.R.Leysen、Femke A.Meijer、Daphne S.van Schepingen、Rens M.J.de Vries、Graeme W.Carlie、Lech G.Milroy、David Y.Thomas、Luc Brunsveld和Christian Ottmann
研究表明，14-3-3蛋白通过与囊性纤维化跨膜电导调节器（CFTR）的调节域（R）结合，增加了CFTR向质膜的转运。本文详细描述了14-3-3/CFTR相互作用，表明CFTR R结构域中的多个磷酸化结合位点是与14-3-3显著结合的必要条件。我们发现其中一个结合位点起到锚定作用，而周围较弱的位点增强了相互作用。此外，我们使用天然产物梭球菌素-A证明了这种相互作用的药物敏感性，它通过选择性修饰较弱的结合位点来稳定14-3-3/CFTR相互作用。这种作用机制可以作为开发新的运输纠正分子来治疗囊性纤维化的模型。（见第。E1152–E1161.)
钙可以动员和激活肌球蛋白VI
克里斯托弗·巴特斯（Christopher Batters）、达里奥·布拉克（Dario Brack）、海克·埃尔里奇（Heike Ellrich）、比特·阿弗贝克（Beate Averbeck）和克劳迪娅·维格尔（Claudia Veigel）
运动蛋白激活的时间对广泛的细胞运动过程至关重要，包括内吞、细胞分裂和癌细胞迁移。细胞骨架运动肌球蛋白VI参与了这些过程，是人类基因组中唯一一个向肌动蛋白丝负端移动的肌球蛋白。利用电子显微镜、荧光光谱和运动分析，我们证明钙是细胞开关，引导马达从低钙时的休眠、不活动状态重排到高钙时的货物结合非运动状态。恢复到低钙状态会产生转移到细胞中心的货物型活动马达，或是重新折叠的非活动马达，为下一次细胞钙流量做好准备。（见第。E1162–E1169.)
单分子成像揭示了单链DNA结合蛋白调控Exo1的机制
Logan R.Myler、Ignacio F.Gallardo、Yi Zhou、Fade Gong、Soo-Hyun Yang、Marc S.Wold、Kyle M.Miller、Tanya T.Paull和Ilya J.Finkelstein
外显核酸酶1（Exo1）是一种保守的真核核酸酶，参与DNA修复和端粒维护。在这里，我们使用高通量单分子成像检测DNA和存在单链DNA结合蛋白时的Exo1活性。我们报告说，人和酵母Exo1都是加工核酸酶，但被复制蛋白A（RPA）快速翻转。在存在RPA的情况下，Exo1保留有限的DNA处理活性，尽管是通过分布结合机制。RPA的这种快速转换在基于凝胶的分析中可能会出现刺激或抑制，从而澄清了现有文献中相互矛盾的结果。缺乏RPA的人类细胞表现出Exo1负载增加，但总体DNA切除减少，这突出了RPA在调节体内DNA切除中的许多作用。（见第。E1170–E1179.)
70S扫描启动是细菌核糖体翻译的一种新颖而频繁的启动模式
山本浩史（Hiroshi Yamamoto）、丹妮拉·维特克（Daniela Wittek）、罗米·古普塔（Romi Gupta）、薄琴（Bo Qin）、上田拓哉（Takuya Ueda）、罗兰·克劳斯（Roland Krause）、山本考里（Kaori Yamamonto）、雷娜特·阿尔布雷希特（Renate Albrec
迄今为止，已经描述了细菌翻译的两种启动模式：(我)标准的30S结合模式，其中小核糖体亚基在三种起始因子（IF）的帮助下选择mRNA上的起始位点，以及(ii（ii）)罕见的无领导mRNA启动，即在5′末端的前5 nt内携带启动AUG的mRNA。在过去的几十年里，人们猜测存在第三种细菌起始的“70S扫描”模式，但在实验上仍未得到证实。在这里，我们证明了70S扫描启动模式的存在，并描述了其机械特性。这三种启动模式展示了IF1和IF3的特定需求模式。（见第。E1180–E1189.)
细胞溶质的机制哦-合成细菌粘附蛋白所必需的糖基转移酶
Yu Chen、Ravin Seeversaud、Barbara A.Bensing、Paul M.Sullam和Tom A.Rapoport
蛋白质O-糖基化是所有细胞中的一个重要过程。底物通常在多个Ser/Thr残基处修饰，但糖基转移酶如何作用于不断变化的底物尚不清楚。在这里，我们分析了细胞溶质哦-糖基转移酶GtfA/B格氏链球菌修饰粘附素的Ser/Thr-rich重复序列，粘附素是一种介导细菌与宿主细胞粘附的蛋白质。GtfA/B是一种四聚体，有两个分子GtfA和GtfB。糖基转移酶的GtfB亚基提供主要的多肽结合位点，而GtfA起催化作用。GtfB在构象上受GtfA约束时结合未修饰的底物，在松弛构象下结合修饰的粘附素分子。该模型解释了糖基转移酶如何修饰不断变化的底物分子。（见第。E1190–E1199.)
新型肌动蛋白丝苏云金杆菌形成用于质粒DNA分离的纳米管
江世民、成田昭弘、大卫·波普、乌梅什·戈什达斯蒂德、林杰·李、拉马努贾姆·斯里尼瓦桑、莫汉·K·巴拉苏巴曼尼亚、托西罗·奥达、富士高、马尔滕·拉尔森和罗伯特·罗宾逊
肌动蛋白和微管蛋白具有不同于真核生物和原核生物的特殊功能。在细胞分裂过程中，原核收缩环依赖于微管蛋白样蛋白FtsZ，而真核生物的这一任务依赖于肌动蛋白。相比之下，微管在真核生物中协调DNA分离，而原核质粒分离通常依赖于类肌动蛋白；这意味着肌动蛋白和微管蛋白具有某种互换性。因此，我们寻找一种更接近微管的细菌细丝。这里，我们报告了一个肌动蛋白苏云金杆菌它形成动态的、反平行的、两个品牌的超螺旋丝，在有结合伙伴的情况下配对，形成空心圆柱体。因此，在这个原核生物中，肌动蛋白折叠已经进化成了一个具有与真核微管相似特性的丝系统。（见第。E1200–E1205.)
α-同核蛋白聚集的动力学模型提供了对朊病毒样扩散的见解
Marija Iljina、Gonzalo A.Garcia、Mathew H.Horrocks、Laura Tosatto、Minee L.Choi、Kristina A.Ganzinger、Andrey Y.Abramov、Sonia Gandhi、Nicholas W.Wood、Nunilo Cremades、Christopher M.Dobson、Tuomas P.J.Knowles和David Klenerman
越来越多的实验证据表明，帕金森氏病中α-同核蛋白聚集体的病理性传播是通过模板播种过程介导的，其中聚集体催化可溶性蛋白分子转化为其聚集体形式。目前还缺乏对这一过程的分子水平的理解。在这里，我们确定了α-同核蛋白有效播种所需的聚集物的浓度和数量，从而提供了一个定量框架来了解其播种繁殖的有利条件。我们发现，播种需要高浓度的聚集物，但聚集物在低浓度下会产生细胞毒性。这表明模板种子不太可能是帕金森病传播的主要机制，但与寡聚物诱导的细胞应激同时发生。（见第。E1206–E1215.)
单个Ca的保守性质2+-钙调素的结合位点
D.Brent Halling、Benjamin J.Liebeskind、Amelia W.Hall和Richard W.Aldrich
钙调素对感受细胞内钙至关重要2+真核细胞中。钙调蛋白调节数百个效应器，并且具有高度保守的蛋白质序列。人类有三个相同的拷贝，但这三个拷贝中任何一个的蛋白质序列或蛋白质表达水平的变化都可能导致危及生命的疾病。我们分析了真核生物中的钙调蛋白序列，并比较了其生物物理性质和结构，结果表明所有钙调蛋白的四种钙2+-结合位点具有保守的特性，可以将它们彼此区分开来。（见第。E1216–E1225.)
MEKK2介导促进骨形成的替代性β-连环蛋白途径
Matthew Blake Greenblatt、Dong Yeon Shin、Hwanhee Oh、Ki-Young Lee、Bo Zhai、Steven P.Gygi、Sutada Lotinu、Roland Baron、Dou Liu、Bing Su、Laurie H.Glimcher和Jae-Hyuck Shim
在这里，我们报道了一种以前未确定的替代途径，该途径由丝裂原活化蛋白激酶激酶2（MEKK2）介导，用于激活成骨细胞中的β-连环蛋白，与经典的糖原合成酶激酶3β（GSK3β）介导的降解途径不同。GSK3β途径通过β-catenin泛素化调节β-catentin的稳定性，其抑制作用可防止β-catening降解。相反，MEKK2途径通过去泛素化将泛素化的β-连环蛋白从降解中解救出来。该途径在体内控制骨量方面起着关键作用，以该途径为靶点可能为β-连环蛋白活性的治疗调节提供一种有吸引力的途径。（见第。E1226–E1235.)
89例着色性干皮病患者的深度表型显示出依赖于精确分子缺陷的意外异质性
Hiva Fassihi、Mieran Sethi、Heather Fawcett、Jonathan Wing、Natalie Chandler、Shehla Mohammed、Emma Craythorn、Ana M.S.Morley、Rongxuan Lim、Sally Turner、Tanya Henshaw、Isabel Garrood、Paola Giunti、Tammy Hedderly、Adesoji Abiona、Harsha Naik、Gemma Harrop、David McGibbon、Nicolaas G.Jaspers、Elena Botta、Tiziana Nardo、Miria Stefanini、，安东尼·R·杨（Antony R.Young）、罗伯特·P·E·萨尔卡尼（Robert P.E.Sarkany）和艾伦·R·莱曼（Alan R.Lehmann）
着色性干皮病（XP）是一种由DNA损伤修复缺陷引起的遗传性疾病。受影响的患者在八个基因中的一个发生突变，并出现皮肤色素沉着变化、皮肤癌、眼表异常，在某些情况下，还会出现急性晒伤和神经变性。XP蛋白参与DNA损伤修复的不同步骤。由同一个由临床医生和科学家组成的多学科团队对89名患者进行了检查，结果显示，受影响基因和确切突变的影响，临床异质性出乎意料。我们的发现为研究致癌、眼表疾病和神经退行性变的机制提供了新的见解，并提供了改进的临床管理和更明确的预后预测。（见第。E1236–E1245.)
吞噬细胞基因非自主促进发育性细胞死亡果蝇属卵巢
Allison K.Timmons、Albert A.Mondragon、Claire E.Schenkel、Alla Yalonetskaya、Jeffrey D.Taylor、Katherine E.Moynihan、Jon Iker Etchegaray、Tracy L.Meehan和Kimberly McCall
程序性细胞死亡通常被认为是一种细胞自主自杀程序，与凋亡同义。在这里，我们证明了一个大规模非凋亡性发育程序性细胞死亡的具体例子果蝇属卵巢通过一种替代性细胞死亡程序发生，周围的上皮细胞非自主地促进生殖系的死亡。我们发现，通常吞噬垂死细胞所需的基因会促进生殖系的死亡。发育性程序性细胞死亡果蝇属卵巢是一个有趣的非凋亡、非自主细胞死亡的例子，它提供了对细胞死亡机制多样性的见解。（见第。E1246–E1255.)
性别特异性调节Lgr3级在里面果蝇属神经元
杰弗里·梅斯纳（Geoffrey W.Meissner）、圣战·D·罗（Shengzhan D.Luo）、布莱恩·迪亚斯（Brian G.Dias）、迈克尔·德克萨达（Michael J.Texada）和布鲁斯·贝克（Bruce S.Baker）
对于个体来说，要发展出具有两性差异的身体部位和行为，他们的细胞必须知道自己的性别。在果蝇里黑腹果蝇，这个过程是由一系列以无果的(弗鲁)和双性(dsx公司). 我们发现Fru和Dsx都调节富含亮氨酸重复序列G蛋白偶联受体3的表达(Lgr3型)基因位于不同的神经元组中，包括对女性性行为重要的神经元。因此，Lgr3级对性发育很重要，是弗鲁/dsx公司拆分。（见第。E1256–E1265.)
胆固醇酯稳定人CD1c构象以供自发性T细胞识别
Salah Mansour、Anna S.Tocheva、Chris Cave-Ayland、Moritz M.Machelet、Barbara Sander、Nikolai M.Lissin、Peter E.Molloy、Mark S.Baird、Gunthard Stübs、Nicolas W.J.Schröder、Ralf R.Schumann、Jörg Rademann、Anthony D.Postle、Bent K.Jakobsen、Ben G.Marshall、Rajendra Gosain、Paul T.Elkington、Tim Elliott、Chris-Kriton Skylaris、，Jonathan W.Essex、Ivo Tews和Stephan D.Gadola
人类血液中含有大量对分化簇1c（CD1c）产生自身反应的T细胞，但对这些T细胞识别的脂质抗原仍知之甚少。CD1c的一个新的2.4位结构及其计算模拟表明，CD1c具有显著的构象可塑性，配体诱导形成F′顶和G′门，并且CD1c有可能呈现酰化甾醇。证实了这些预测，我们证明了CD1c-脂质复合物与两类脂质的自活性人类T细胞受体的CD1c负载和生物物理相互作用：胆固醇酯类似于泡沫巨噬细胞（例如动脉粥样硬化）中积累的胆固醇酯和伯氏疏螺旋体这些发现将CD1c与其他CD1亚型区分开来，为研究CD1c在人类免疫中的作用开辟了新的途径。（见第。E1266–E1275.)
人类αβTCR序列中结构适应性与HLA-A2偏倚是如何存在的
悉尼·J·布莱文斯（Sydney J.Blevins）、布莱恩·皮尔斯（Brian G.Pierce）、尼山特·辛格（Nishant K.Singh）、蒂莫西·莱利（Timothy P.Riley）、王元（Yuan Wang）、蒂姆西·斯皮尔（Timoth T.Spear）、迈克尔·西村（Michael
T细胞受体（TCR）对主要组织相容性复合体（MHC）蛋白呈现的抗原肽的识别定义了细胞免疫的特异性。有证据表明，TCR本质上偏向MHC蛋白，但这种偏向如何与TCR与不同配体结合所需的相当大的结构变异共存，一直是一个长期的难题。通过研究结构和序列数据，我们发现证据表明人类αβTCR与MHC蛋白质的结构和化学性质具有内在兼容性。这种兼容性导致TCR具有固有的MHC偏见，但并不强制形成特定的结合模式，从而为TCR如何具有MHC偏见但仍具有结构适应性提供了解决方案。（见第。E1276–E1285.)
成功的免疫治疗诱导先前未确定的过敏原特异性CD4+T细胞亚群
约翰·瑞恩（John F.Ryan）、雷切尔·科夫德（Rachel Covde）、雅各布·格兰维尔（Jacob Glanville）、舒恩·吕（Shu-Chen Lyu）、徐怀吉（Xuhuai Ji）、希娜·古普塔（Sheena Gupta）、罗伯特·提比什拉尼（Robert J.Tibshirani）、大卫·杰伊（David C.Jay）、斯科特·博伊德（
成功的免疫治疗诱导T细胞可能的缺失、替换或重新编程的机制尚不清楚。通过评估T细胞相关基因的表达，并使用适当的多元统计方法，我们的数据表明，成功的免疫治疗可以在治疗期间诱导先前未识别的CD4+T细胞亚型，这有助于预测停止治疗后确定的“免疫耐受”临床表型。我们的研究结果表明，利用单个T细胞的“无能”转录表型预测临床环境中成功的“免疫耐受”诱导的能力，可能会在免疫治疗领域带来变革性影响。（见第。E1286–E1295.)
截短PREX2突变激活其GEF活性并改变NRAS突变黑色素瘤的基因表达调控
Yonatan Lissanu Deribe、Yanxia Shi、Kunal Rai、Luigi Nezi、Samir B.Amin、Chia-Chin Wu、Kadir C.Akdemir、Mozhdeh Mahdavi、Qian Peng、Qing Edward Chang、Kirsti Hornigold、Stefan T.Arold、Heidi C.E.Welch、Levi A.Garraway和Lynda Chin
PI3K/PTEN/Akt信号通路的突变在多种肿瘤类型中频繁发生。这些突变主要用于激活PI-3和Akt激酶。PREX2是Rac1的鸟嘌呤核苷酸交换器，在黑素瘤和胰腺导管腺癌中显著突变。在这里，我们报道了一个截断PREX2突变的小鼠模型显示，在突变NRAS的情况下，黑色素瘤的发展加速。截断PREX2突变增加了Rac1鸟嘌呤核苷酸交换因子的活性，而携带这些突变的肿瘤会增加PI3K/Akt途径的激活，减少关键负性细胞周期调节因子的表达，从而导致细胞增殖增加。这项工作为之前未确定的激活Rac1、PI3K通路和调节黑色素瘤细胞周期进展的机制提供了证据。（见第。E1296–E1305.)
益生菌调节肠道菌群抑制小鼠肝癌生长
李军、塞西莉亚·英菊成、李尼基、倪月琼、朱西·皮亚贾梅基、吉安尼·帕纳吉奥图和哈尼·埃勒内萨米
肝细胞癌是全球第二大致命癌症类型，需要开发替代或补充的治疗和预防方法。这里，当在接种肿瘤前1周用新型益生菌混合物喂养小鼠模型时，我们观察到与对照组相比，肿瘤重量和大小减少了40%。我们的结果表明，益生菌的有益作用与某些产生抗炎代谢产物的有益细菌的丰富性密切相关，这些抗炎代谢产物随后通过肠道和肿瘤之间的串扰调节促炎免疫细胞群。我们相信，我们的研究强调了益生菌在肠外癌中的非凡潜力，并可以应用于其他癌症的研究。（见第。E1306–E1315.)
适应性免疫系统通过调节小胶质细胞功能抑制阿尔茨海默病发病
Samuel E.Marsh、Edsel M.Abud、Anita Lakatos、Alborz Karimzadeh、Stephen T.Yeung、Hayk Davtyan、Gianna M.Fote、Lydia Lau、Jason G.Weinger、Thomas E.Lane、Matthew A.Inlay、Wayne W.Poon和Mathew Blurton-Jones
神经炎症和先天免疫激活是阿尔茨海默病（AD）的病理特征。相比之下，很少有研究检查适应性免疫系统在AD发病机制中的影响。在这里，我们发现外周免疫细胞群的基因消融显著加速淀粉样蛋白的发病，恶化神经炎症，并改变小胶质细胞的激活状态。至关重要的是，产生IgG的B细胞的丢失会损害小胶质细胞的吞噬作用，从而加剧淀粉样蛋白沉积。相反，通过直接注射或骨髓移植替代IgG可逆转这些影响并降低Aβ病理学。总之，这些结果突出了适应性免疫系统及其与小胶质细胞的相互作用在AD发病机制中的重要性。E1316–E1325.)
