靶向T细胞代谢治疗

摘要

介绍

在免疫反应过程中，幼稚T细胞以肽的形式识别与主要组织相容性复合体（MHC）分子复合的外来抗原（Ag），并在适当的共同刺激下，激活、快速增殖并产生多种效应分子，从而控制病原体。T细胞激活、克隆扩展和效应器功能的获得是一个需要能量的过程，伴随并依赖于营养吸收和细胞代谢的显著变化[1,2]. 一旦抗原负荷减少，大多数抗原特异性效应T细胞死亡，只留下少数稳定的记忆性T细胞，这些细胞能够持续存在并对未来的Ag-challenge快速作出反应。记忆T细胞还必须重新编程细胞代谢途径，以支持其发育、寿命和“快速回忆”能力[三,4]. 因此，生产性免疫反应需要T细胞中适当的代谢程序。

在T细胞反应期间发生的细胞激活、分化和广泛增殖对于健康成年生物体中的细胞来说是不寻常的，其中大多数细胞已分化为终末表型[5]. T细胞生物学的这一方面，与检测这些细胞的现代工具相结合，并且易于处理体内系统，使其特别适合研究代谢途径如何支持细胞活动的剧烈变化。此外，也许更重要的是，从人类健康的角度来看，T细胞正常发育过程中发生的每一种代谢变化都与细胞命运和功能密切相关，因此，这些变化代表了临床干预的要点。由于许多感染、癌症和自身免疫性疾病可以通过诱导T细胞产生所需的反应而得到控制或至少缓解，因此针对这些细胞的治疗新方法具有临床潜力。有许多关于T细胞代谢的全面和最新综述[1,2,6–9]. 在这里，我们重点关注将代谢变化与T细胞命运和功能联系起来的机制的最新进展，并考虑通过阻断或增强代谢途径来操纵T细胞的新方法。

T细胞代谢的基础

幼稚T细胞具有代谢静止表型，通过分解葡萄糖、脂肪酸和氨基酸来产生能量，以促进氧化磷酸化（OXPHOS）[10–12]. 从静止的幼稚T细胞转变为活化和高度增殖的效应T细胞需要大量的代谢重编程。虽然线粒体OXPHOS和活性氧（ROS）的生成增加，对T细胞活化和效应T细胞的发育至关重要，但在此期间也会快速诱导有氧糖酵解[4,13,14]. 有氧糖酵解涉及葡萄糖转化为丙酮酸并随后转化为乳酸的线粒体非依赖性代谢。ATP可以通过这条途径生成，这被认为是一种快速但低效的方式。具体地说，通过有氧糖酵解，每个葡萄糖分子只获得2个ATP分子，而OXPHOS最多可以生成36个ATP分子[5]. 然而，好氧糖酵解不仅可以在葡萄糖充足的环境中快速生成ATP，还可以为脂质、蛋白质、碳水化合物和核酸的合成提供代谢中间体，以及提供维持氧化还原平衡的手段，从而为效应细胞提供代谢优势[5,15–17]. 此外，研究发现，尽管T细胞可以根据环境交替使用OXPHOS或有氧糖酵解，但需要有氧糖水解才能获得完整的效应器功能[18–20]. 谷氨酰胺代谢对效应器T细胞的正常发育也是必需的，激活后这种氨基酸的利用增加[21,22]. 谷氨酰胺可以通过谷氨酰胺水解过程以α-酮戊二酸的形式作为三羧酸（TCA）循环的碳源，也可以通过还原羧基化作用形成柠檬酸盐库[23,24]. 谷氨酰胺或葡萄糖转运蛋白的缺失会损害T细胞的活化和功能[15,22,25,26].

活化T细胞的代谢重编程由许多信号通路和转录因子驱动。T细胞代谢的一个关键调节器是雷帕霉素（mTOR）的机械靶点，它作为两种不同的复合物发挥作用，即mTORC1和mTORC2，其调节和下游靶点不同[27]. mTOR整合与营养水平、能量状态、细胞应激反应、T细胞受体和生长因子信号相关的信号通路，并可诱导与细胞生长、增殖和代谢相关的多种途径[28–30].

糖酵解和谷氨酰胺分解增加的代谢转变与mTOR诱导以及转录因子Myc和缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）的表达有关[21,31]. HIF-1α是一种转录因子，当缺氧或mTORC1活性诱导时，会导致葡萄糖摄取增加，并将葡萄糖从OXPHOS转移到有氧糖酵解[31–33]. Myc还通过酶表达促进有氧糖酵解和谷氨酰胺分解，并增强合成代谢过程，如脂质、氨基酸和核酸合成[21]. 总的来说，这些因素加强了适合其功能的效应T细胞的代谢表型，并且这些途径中的改变可用于操纵效应T细胞分化。

AMP-activated protein kinase（AMPK）是T细胞中另一个关键的代谢调节器，起着代谢压力传感器的作用，当AMP与ATP的比值增加时会被激活。尽管在T细胞激活时被短暂激活，但在代谢应激期间，它可以通过促进分解代谢途径和能量保存来对抗mTOR介导的合成代谢[34,35]. AMPK对记忆性T细胞的发育很重要[36]最近的研究表明，它对效应T细胞的发育和代谢灵活性也至关重要，以应对不断变化的营养环境[37]. 这些研究强调了这种激酶在营养应激期间在T细胞中的重要性，也有助于阐明T细胞处于代谢约束状态的观点体内.

与效应性T细胞相比，记忆性T细胞并不高度参与有氧糖酵解，而是优先依赖OXPHOS，这一过程至少部分由这些细胞线粒体内细胞内脂肪酸的分解代谢来推动[三,38]. 记忆性T细胞还保持了大量的备用呼吸能力（SRC），并增加了线粒体质量，这两种细胞在抗原激发后为存活和回忆提供了代谢优势[三,4]. 增强活化CD8的分解代谢途径⁺雷帕霉素或AMPK激活剂二甲双胍的T细胞减少CD8的分化⁺效应T细胞，反而增强CD8⁺记忆T细胞发育[39]. 活化CD4中有氧糖酵解的减弱或OXPHOS的增强⁺T细胞也会显著改变其表型。例如，在CD4中⁺T细胞-雷帕霉素对mTOR的抑制，或己糖激酶抑制剂2-脱氧葡萄糖（2-DG）对糖酵解的抑制，在促进调节性T（Treg）细胞发育的同时阻止T辅助因子17（Th17）细胞的分化[14,40,41]. 同样，AMPK激活通过拮抗合成代谢途径增强FAO和节能，也改变了这种平衡，有利于Treg细胞[14,42].

在慢性感染和癌症等情况下，T细胞可能会变得无反应或衰竭，失去对刺激作出适当反应的能力。这种低反应性可能在很大程度上是由于细胞无法最佳利用适当的代谢途径[2]. 衰竭T细胞的基因表达分析表明，许多参与能量代谢的基因转录下调[43]在T细胞激活过程中抑制亮氨酸或葡萄糖代谢可导致无能表型[44]. 此外，结扎耗竭T细胞上高度表达的抑制性受体，如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）或程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1），可抑制TCR参与和共同刺激后葡萄糖和谷氨酰胺代谢的上调[45,46]. 这些抑制性受体的表达可能会抑制T细胞正确重塑其代谢，从而抑制其功能。以增强糖酵解为目标的衰竭T细胞可能是重新激活这些细胞的一种方法。与这一想法一致，缺乏血管Hippel-Lindau（VHL）肿瘤抑制因子（HIF-1α的负调节因子）的T细胞增强了糖酵解，并对持续病毒感染后的衰竭具有抵抗力[31].

细胞内的代谢物也可以作为信号分子，影响不同的，有时是非代谢的过程[7,18,47,48]因此，特定代谢物的可用性可以极大地影响细胞代谢和细胞信号传递。例如，关键代谢中间体乙酰辅酶A不仅在TCA循环中被氧化以产生能量，而且还需要用于组蛋白的乙酰化[47]和其他蛋白质，包括转录因子和代谢酶[49]. 组蛋白乙酰化水平与ATP柠檬酸裂解酶（将柠檬酸转化为乙酰辅酶a和草酰乙酸）的活性相关，而葡萄糖（乙酰辅酶a的主要来源）的可用性可以改变ACL依赖过程中的组蛋白乙酰化合作[50]. TCA循环中间产物琥珀酸通过稳定HIF-1α诱导IL-1β，在巨噬细胞中也起到炎症信号的作用[48]. 由于富马酸水合酶缺乏，富马酸积累导致癌细胞内发生许多变化，包括甲基化过度和HIF-1α稳定[51]. T细胞代谢重编程也需要亮氨酸转运到细胞[25]. 亮氨酸可通过亮氨酸-tRNA合成酶激活mTOR[52]因此，低浓度的细胞内亮氨酸会损害mTOR的激活。因此，在限制mTOR过度激活的过程中，细胞溶质支链氨基转移酶（BCATc）的表达转氨酶亮氨酸，在T细胞激活后调节mTOR活性[53]. 有趣的是，研究发现在无能细胞中BCATc增加。这就提出了一种有趣的可能性，即BCATc对亮氨酸的消耗可能通过抑制mTOR活性而导致T细胞无能，而在这种情况下，抑制BCATc可能是一个有趣的靶点。代谢物还可以直接作为核受体的内源性配体，如肝X受体（LXR）或芳基烃受体（AhR），这两种受体均已被证明调节T细胞分化和增殖[54,55]. 很明显，需要做更多的工作来了解代谢物的信号如何影响细胞功能。

增强组织微环境中的T细胞功能

T细胞受到环境中可用的营养素和其他支持信号（如生长因子细胞因子提供的信号）的影响。我们推测淋巴器官营养丰富，但T细胞渗入的其他部位可能营养不足。操纵其所在组织或组织内底物的代谢，可以提供一种增强T细胞功能的治疗方法。这方面的一个例子是考虑到一种常见表达的黑色素瘤致癌突变BRAF V600E，其产生的肿瘤具有强烈的免疫抑制微环境[56]. 这种突变诱导MEK-MAPK通路的组成性激活，导致肿瘤细胞增殖增强、OXPHOS抑制和高度糖酵解表型[57,58]. 由于葡萄糖和谷氨酰胺对T细胞的分化和功能至关重要，葡萄糖的消耗会损害细胞溶解活性以及干扰素-γ（IFN-γ）的产生[2,18,19]BRAF V600E黑色素瘤的高度糖酵解表型可能与其所施加的免疫抑制环境有关。这与使用BRAF小分子抑制剂进行有效治疗可以限制BRAF V600E肿瘤的糖酵解和谷氨酰胺分解的研究结果一致，并且这些抑制剂可以逆转肿瘤微环境中的一些免疫抑制特征[56–60]. 进一步支持这一概念，研究表明，在BRAF V600E抑制和阻断IFN-γ或CD40L损害了BRAF C600E抑制的肿瘤抑制作用后，从肿瘤中分离的T细胞增加了IFN-γ和CD40L的表达[56]. 这些数据表明，抑制BRAF V600E至少部分通过免疫细胞依赖机制发挥作用，并表明直接改变肿瘤代谢可使抗肿瘤T细胞更有效地发挥作用。BRAF V600E突变诱导的免疫抑制代谢环境可通过PD-1和CTLA-4的抑制性配体的肿瘤表达而进一步增强，当这些配体与T细胞上的同源受体结合时，限制T细胞的内在谷氨酰胺分解、葡萄糖摄取和糖酵解[45,46]. 研究还表明，抑制这种相互作用（即检查点阻断治疗）可以增强肿瘤免疫治疗[61]. 我们实验室的初步观察也表明，检查点阻断疗法改变了肿瘤及其浸润T细胞之间的代谢平衡。我们假设肿瘤微环境中的免疫抑制至少部分是由于T细胞无法获得营养支持其代谢。确定这是免疫抑制的一个重要机制可能会导致新的方法来操纵肿瘤微环境，以更好地适应浸润T细胞的代谢需要[62].

虽然很容易想象实体肿瘤中的T细胞如何在营养素方面处于竞争劣势，这将对其功能产生负面影响，但这种模式还可以扩展到其他可能不太明显的环境。例如，肠道微生物群产生大量代谢物，这些代谢物可以与宿主组织和免疫系统相互作用，对T细胞的发育和功能产生深远影响[63,64]. 研究表明，肠道内细菌产生的短链脂肪酸，如丁酸，会改变Th17和Treg细胞的平衡，并改变T细胞mTOR信号[65–68]. 微生物衍生氨基酸和其他脂肪酸也可能调节T细胞反应[64]. 最近，研究表明从头开始脂肪酸合成控制Treg细胞和Th17细胞之间的命运[69]. 具体来说，当脂肪酸合成中的一种重要酶乙酰辅酶A羧化酶被基因或细菌代谢产物山梨糖A阻断时，Th17细胞无法发育，相反，幼稚的T细胞极化为Treg细胞。改变代谢途径使T细胞分化偏离Th17细胞的发育，可用于多发性硬化或克罗恩病等疾病，其中Th17介导的病理学已被证实[70]. 也许其他类似于山楂A的代谢物是由肠道细菌产生的，它们调节细胞代谢并影响免疫反应，可能调节人类的自身免疫敏感性。了解共生生物如何影响肠道微环境，以及这种环境如何决定肠道T细胞的代谢途径参与，从而决定其分化和功能，是未来研究的重要课题。

代谢与过继细胞免疫治疗

组织微环境中底物的可用性对T细胞功能有重要影响体内很明显，环境也会影响培养的T细胞在体外人们对开发用于癌症和慢性病毒感染的过继性细胞免疫疗法（ACI）产生了浓厚的兴趣，通过这种疗法可以刺激和扩增自然产生的或工程化的T细胞在体外然后转移给病人[71]. 虽然使用这种方法已经取得了一些成功，但许多ACI策略已经失败或没有达到最佳的治疗效果[72,73]. 虽然已经有大量的研究专注于优化T细胞活化和使用适当的ACI佐剂，但相对较少的研究针对控制代谢途径，这可能会提高治疗效果。改变T细胞代谢可以积极影响细胞功能和寿命[18,39,74]，也许在设计和实施ACI时更多地考虑代谢参数会带来更好的患者结果。

在癌症研究的背景下，两种最常见的ACI形式包括在体外从切除肿瘤中分离出的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的扩增，或从患者外周T细胞群中构建嵌合抗原受体T细胞（CAR）[75]. 在这两种方法中，将大量的Ag特异性T细胞重新导入患者体内。已经观察到，当转移的T细胞保持复制能力和长期生存能力时，治疗效果会增强[76]并抑制分化为终末表型在体外可以提高体内处理[74,77].

改变ACI的培养条件以考虑代谢是一种抑制T细胞末端分化并优化其持久性的方法体内例如，尽管一些培养基中的葡萄糖浓度接近血糖浓度（约5.5mM），但许多常用培养基（包括用于ACI的培养基）的葡萄糖浓度范围为10-35mM，大大高于正常生理水平。这可能会使增殖的T细胞过度依赖糖酵解[78]当ACI的T细胞转移回患者体内，从而暴露于较低的生理血糖水平时，预计会导致功能和存活率受损。研究表明，CD8糖酵解增强⁺T细胞限制长期存活[74]. T细胞经常扩张在体外尺寸比体内增殖的T细胞，这可能是葡萄糖利用率增加的一种功能[28,79,80]. 过度的糖酵解或细胞大小会对T细胞的存活产生负面影响体内[74,81]. 已经证明，肝细胞中有氧糖酵解的增加与细胞大小的增加无关，与增殖无关，相反，细胞大小与线粒体基因表达成反比[82]. 同样，在T细胞中，Akt的组成性激活增强糖酵解[83]或葡萄糖转运蛋白谷氨酸1的细胞表面表达增加，导致基础T细胞尺寸增加[20]; 在培养的T细胞中使用低剂量的2-DG限制糖酵解（它抑制己糖激酶，从而抑制糖酵化）可以减小细胞大小并延长寿命，而不会损害增殖能力[74]. 总之，这些数据表明，通过直接调节代谢或仔细考虑培养条件来限制糖酵解和细胞大小可以改善ACI。此外，细胞大小和/或高乙醇酸比率可能被用作贫穷的替代指标体内生存和功能在体外活化的T细胞。在优化的同时监控这些因素在体外代谢条件可以提供一个有效的T细胞适合度读数。

提高ACI细胞的复制能力和长期持久性的另一种方法可能是促进OXPHOS或线粒体生物发生。最近的一项研究表明，Akt在在体外扩张的TIL导致代谢谱改变，OXPHOS和FAO的比率增加，这些细胞表现出增强体内持久性和提高抗肿瘤免疫[84]. 与这个想法一致，在体外在存在细胞因子的情况下激活T细胞，这些细胞因子通过含有常见γ链的受体发出信号，如白细胞介素-15（IL-15）或IL-7，从而实现人口的大幅增长和改善体内T细胞存活与抗肿瘤疗效[77,81,85]. 这些有益影响可能至少部分与这些细胞因子诱导的代谢变化有关；IL-15减少糖酵解，同时增强活化CD8中的OXPHOS和SRC⁺T细胞以及线粒体质量增加[三,38]. 在其他类型的组织中，细胞寿命通常与线粒体代谢有关[86–88]. 我们实验室未发表的观察结果表明，与效应T细胞相比，记忆性T细胞除了获得更多的线粒体质量外，还具有形态上不同的线粒体，并且似乎呈网络状。线粒体是不断融合和分裂的动态细胞器，这些分裂和融合事件可以调节新陈代谢、寿命和细胞适应性[89–91]. 通过使用Szeto-Schiller（SS）肽也有可能增强T细胞线粒体功能，其靶向线粒体内的心磷脂并优化ETC的效率[92]. 其中一种肽，SS-31（或Bendavia），目前正在进行二期临床试验，用于治疗缺血再灌注损伤，可以想象它可以用来增强T细胞线粒体的健康和完整性[93]. 药物调节线粒体以增强其功能[94,95]例如，通过针对裂变/聚变事件或提高ETC效率，可以提供一种有效的方法来提高ACI T细胞的适应性和寿命。

优化ACI中使用的T细胞的培养条件也可以与修改肿瘤微环境的策略相结合，以使其对T细胞的代谢更有利。肿瘤不仅由恶性细胞组成，还包括基质细胞、上皮细胞以及其他免疫细胞，这些细胞通常占肿瘤总量的很大比例[96]. 除了肿瘤细胞外，这些不同类型的细胞的存在也可能导致效应T细胞的不利代谢环境。例如，肿瘤微环境可以通过耗尽精氨酸和色氨酸等氨基酸影响T细胞代谢[97,98]其他营养素的竞争性消耗[18,99]以及乳酸等代谢物的产生[100]. 最近的一项研究表明，肿瘤衍生的乳酸驱动肿瘤相关巨噬细胞中精氨酸酶1的表达，将极化转化为M2表型[101]. M2巨噬细胞可以抑制T细胞功能，因此可能支持肿瘤生长[102]. 似乎不仅肿瘤细胞，而且浸润免疫细胞，都可能导致肿瘤微环境的整体抑制性，从而共同导致肿瘤内T细胞功能受损。事实上，乳酸或犬尿氨酸等代谢物的产生也可能有利于免疫抑制细胞群的发育，如髓源性抑制细胞和Treg细胞[55,103].

人们对改变肿瘤代谢有着浓厚的兴趣，在这方面可以利用多种代谢途径[104]. 然而，由于活化的T细胞和癌细胞通常具有相似的代谢特征[5]靶向肿瘤细胞代谢也可能对浸润效应T细胞产生负面影响。一些治疗靶点明显是肿瘤特异性的[104]如上述黑色素瘤中BRAF V600E突变；然而，临床试验中的许多治疗策略都以代谢途径为目标，这些代谢途径不仅在肿瘤细胞中活跃，而且在效应T细胞中也活跃，例如有氧糖酵解[105]. 因此，此类治疗可能对抑制肿瘤细胞的代谢途径产生有利影响，但也可能对肿瘤浸润性T细胞群产生不利影响，从而限制治疗的有效性。

避免这个问题的一个方法是通过开发以肿瘤特异性方式靶向代谢途径的治疗方法。其中一个例子是实验化合物AGI-5198或AGI6780，它们分别特异性抑制异柠檬酸脱氢酶（IDH）1和2的突变形式，并显示出对胶质瘤和白血病细胞株的抗癌潜力[106,107]. 或者，在ACI治疗之前，可以有益地使用抗肿瘤治疗。使用这种序贯治疗方法，首次给药可用于缩小肿瘤大小和改变肿瘤代谢，然后在肿瘤代谢发生改变后可过继转移T细胞。例如，使用谷氨酸1抑制剂WZB117[108]或碱化剂3-溴丙酮酸盐，通过MCT-1进入细胞[109]，在ACI之前。治疗应持续足够长的时间，以减轻肿瘤质量并改变剩余肿瘤细胞的代谢，然后药物治疗可以停止，ACI T细胞可以转移到患者体内。理论上，这种方法将为浸润的ACI T细胞提供一个代谢更有利（即营养充足）的肿瘤微环境，并使其发挥最佳功能。制药公司可能已经开发出调节肿瘤细胞代谢的化合物，以达到杀死肿瘤细胞的特定目的，但这些类型的化合物不太可能被测试其同时增强TIL疗效的潜在能力，通过创造更多营养丰富的肿瘤微环境。考虑到潜在的抗癌化合物如何对TIL代谢产生积极或消极的影响，可能会改进治疗方案。

治疗性靶向代谢

为了支持T细胞的激活和功能，需要进行代谢重编程。因此，调节T细胞的代谢可能是治疗靶向T细胞功能的一种方法(图1). 根据环境的不同，T细胞可以有不同的代谢表型。考虑到这一点，具有广泛代谢效应的治疗可能被用于靶向T细胞的特定亚群。例如，由于移植物抗宿主病（GvHD）的同种异体反应性T细胞似乎依赖OXPHOS，靶向线粒体ATP生成可用于特异性抑制这些细胞[110]. 由于二甲双胍最近被证明可以抑制ETC的复合物1，因此二甲双胍的治疗可能对GvHD有用，特别是考虑到同种异体反应性T细胞表现出超极化线粒体，并且二甲双胍在线粒体中作为膜电位的一个函数而聚集[110,111]. 抑制线粒体中长链脂肪酸氧化的药物，如肉碱-棕榈酰转移酶（CPT）-1a抑制剂埃托莫西尔或perhexiline，同样可用于选择性靶向GvHD T细胞，与其他效应T细胞群相比，GvHDT细胞具有更高的FAO比率[112,113].

在单独的窗口中打开

图1

雷帕霉素等化合物对T细胞也有不同的作用，具体取决于环境，例如，尽管传统上被认为是免疫抑制剂，但当急性病毒或细菌感染后使用时，该化合物可以促进记忆CD8⁺T细胞形成[39,114,115]. 由于线粒体健康和呼吸是有效记忆T细胞发育的基础，可以想象，上述SS肽也可以促进记忆T细胞的发育，从而促进有效的ETC功能[三,92]. 尽管这些例子提供了可能的全身给药治疗方案，但由于其他组织内代谢途径的改变，许多可能改变T细胞代谢过程的药物在全身给药中的局限性是潜在的非靶向副作用。因此，未来的治疗可能需要更具体地针对特定的T细胞类型或亚群。

靶向T细胞群的一种潜在方法可能是通过转运蛋白促进药物摄取，代谢产物与药物结合以增强向靶细胞群的传递[116]. 这种方法的一个例子是葡磷酰胺，一种达到III期临床试验的癌症化疗药物[117]是d-葡萄糖和抗肿瘤药物异环磷酰胺的结合物。这种结构利用化合物的d-葡萄糖部分作为一种途径，通过葡萄糖转运蛋白进入细胞，导致异环磷酰胺在葡萄糖摄取高的细胞中优先积累[118]. 与代谢直接相关的类似结构是由d-葡萄糖和N-羟基吲哚基乳酸脱氢酶抑制剂的共轭物组成的实验化合物；这种化合物在糖酵解细胞中积累的浓度较高，通过阻断乳酸的生成，对这些细胞内的有氧糖酵酵解产生靶向抑制作用[119]. 虽然这些系统使用葡萄糖促进药物转运，但可以想象，其他代谢物，如氨基酸，可以以类似的方式与药物结合，从而实现T细胞群的半选择性靶向。

纳米技术目前正被用于靶向特定细胞类型的抗原或免疫调节化合物[120]. 这涉及到将药物封装在可生物降解的纳米球中，然后将其与抗体结合，这是一种用于传递细胞因子和其他治疗药物的技术[121]. 由于该方法允许以细胞特定的方式控制和持续释放化合物，因此它可能是向T细胞传递代谢修饰化合物的极为有用的工具。这种药物封装和输送系统的一个例子是使用可生物降解的聚乳酸-甘油三酯（PLGA）纳米粒，它可以通过多种方式进行操作，以优化特定应用的生物相容性/生物降解性，并允许药物在数天到数月内的受控释放[122]. 与抗CD4抗体结合的PLGA纳米粒子的使用已被证明是白血病抑制因子的有效传递系统，白血病抑制因子是一种细胞因子，用于在同种异体移植排斥小鼠模型中对抗Th17细胞分化和促进Treg细胞发育[123]. 可以想象，这项技术可以用来操纵T细胞的代谢微环境。例如，糖解抑制剂2-DG的封装[14]或二氯乙酸[124]，L-型氨基酸转运抑制剂JPH203[125]或乳酸转运体抑制剂，如AR-C141990[126]，可能以T细胞为靶点，以阻断这些细胞的代谢途径，这在T细胞过度活跃的环境中可能有用，如在自身免疫中。这个从头开始脂肪酸合成抑制剂山楂A[69]可能以与CD4 T细胞类似的方式靶向，从而在自身免疫状态下改变Treg到Th17细胞的平衡。最后，AMPK激动剂AICAR或6-重氮-5-氧基-L-亮氨酸（DON），一种谷氨酰胺酶抑制剂（将谷氨酰胺转化为谷氨酸的酶），可以靶向效应T细胞以限制其炎症反应[21,127–129].

另一种针对T细胞代谢进行治疗的潜在方法是使用抗体阻断营养物质转运。SLC膜转运蛋白家族包括300多个编码溶质载体蛋白的基因[130]. SLC家族中的蛋白质通过细胞及其组成部分周围的膜运输各种分子[130]. 例如，在给定的微环境中，细胞之间经常存在营养竞争，就像肿瘤细胞和T细胞之间的情况一样。在癌症进展过程中，肿瘤细胞可以在实体肿瘤中竞争T细胞的营养素[18,99]. 营养素的差异使用，以及许多转运蛋白家族具有多种亚型，具有不同的底物特异性、转运动力学和不同细胞群之间的表达水平，表明用抗体靶向不同的转运蛋白可能只会使一种细胞类型易受治疗，而让另一个保持镇定。

为了获得更高的特异性，双特异性抗体可以应用于这种方法。双特异性抗体是由抗体内两个独立靶向的Fab区或两个单独的抗体组成的工程蛋白，靶向不同的表位，通过连接蛋白连接[131,132]. 这些蛋白质已被初步用作癌症治疗，其中双特异性抗体可同时结合肿瘤细胞和细胞毒性T细胞[133,134]或者在三功能抗体的情况下，该蛋白还可以将细胞与Fc受体结合，如巨噬细胞或树突状细胞[135]. 这种关联的结果是使这些细胞接近，以便T细胞能够以靶向方式杀死肿瘤细胞[131,132]. 在T细胞代谢的背景下，针对细胞表面标记物的强结合抗体（如T细胞上的CD8）可与针对特定底物转运体的弱结合拮抗抗体结合使用。该系统允许优势抗体优先结合目标细胞群，然后辅助抗体特异性抑制细胞表面转运体。这种方法的优点是，只有当高亲和力抗体与低亲和力的营养转运蛋白直接接近时，低亲和力抗体才会结合，导致营养转运蛋白仅对表达CD8的细胞产生抑制作用。

很明显，阻断T细胞上的谷氨酰胺1会抑制其使用葡萄糖的能力，从而抑制其激活和功能。然而，还有许多其他的转运体，可以作为改变T细胞代谢的靶点。例如，阻断Slc1a5、Slc7a5和Slc3a2等氨基酸转运蛋白，这些氨基酸转运蛋白是效应T细胞在刺激后代谢重编程和分化所必需的[25,125,136]能有效抑制T细胞效应器功能或激活体内这种方法在自身免疫性疾病中特别有用，因为在这种疾病中，抑制效应T细胞功能将是有利的。最近的数据表明，Treg细胞获得外源性脂肪酸，而Th17细胞在细胞内合成脂肪酸[69]. 也许以T细胞上的脂肪酸转运蛋白为靶点可以抑制Treg细胞的发育。在Treg细胞浸润与预后不良相关的肿瘤环境中，这样的策略可能有用。

结束语

免疫反应期间，免疫系统中的细胞在新陈代谢中发生动态变化。在过去的几年里，出现了大量令人兴奋的数据，说明代谢如何支持T细胞生物学的许多方面，以及代谢变化如何驱动T细胞分化和命运。由于细胞新陈代谢与免疫细胞功能有关，对T细胞代谢途径的更多了解可能会阐明利用这些途径来控制免疫的新方法体内除了探索T细胞代谢的机制外，设计利用细胞代谢进行治疗的方法也是该领域的另一个挑战。通过了解新陈代谢在控制免疫细胞功能中的作用来完成这项任务，可能会产生革命性的新治疗方法，并被证明是激动人心的未来研究的一个富有成果的领域。

致谢

脚注

工具书类