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物理生物学。作者手稿；PMC 2015年11月26日发布。
以最终编辑形式发布为：
物理生物学。2014; 11(6): 065001.
2014年11月26日在线发布。 数字对象标识：10.1088/1478-3975/11/6/065001
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NIHMSID公司：NIHMS646480标准
PMID：25426818

肿瘤上皮细胞系分泌对谷氨酰胺抑制敏感的双峰大小分布的细胞外囊泡

史蒂文·迈克尔·桑塔纳,1 马克·A·安东尼亚克,2 理查德·塞里奥,2和布莱恩·柯比1
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摘要

胞外脱落囊泡（ESV）促进了一种独特的细胞-细胞通信模式，其中囊泡的摄取可以诱导受体细胞状态的改变。尽管ESV的研究强度很大，但目前报道的数据代表了浓缩囊泡样品的整体特征，很少关注异质性。ESV种群可能在形成机制、货物和规模方面表现出多样性。为了更好地了解ESV亚群及其形成过程中的信号级联，我们描述了ESV大小分布，以确定正常和癌上皮细胞中的亚群。我们发现癌细胞呈现双峰ESV分布，一个是小直径，另一个是大直径，这表明两种机制可能控制ESV的形成，即胞外体和癌特异性微泡。癌症中谷氨酰胺代谢的改变被认为会刺激癌症的生长，但也可能通过产生微泡支持转移生态位的形成。我们描述了谷氨酰胺酶抑制剂化合物968在ESV生产中的作用。我们发现，抑制谷氨酰胺代谢会显著损害癌细胞中大直径微泡的产生。

关键词：细胞外棚囊泡、微泡、胞外体、细胞通讯、生物标记物、癌症、胰腺癌、KRAS、微环境、肿瘤体

1.简介

细胞将异质的囊泡结构释放到局部环境和全身(1-5). 这些囊泡促进了一种独特的细胞通信模式，类似于旁分泌信号，其中货物包裹从原始细胞或父细胞提交给受体细胞。细胞外脱落小泡（ESV）的摄取可以引起受体状态的改变，从而改变其行为和功能(6-9). ESV摄入引起的变化与信使家族一样多样。ESV，在20世纪70年代和80年代首次在文献中被描述为外泌体(10-13)多年来一直被确认和审问(1,4,5,14-18). ESV有多个名称(2)包括外泌体(19,20)，微泡(21,22)，微粒(23,24)和瘤体(25,26)等等；术语目前还没有标准化(4). 给定的名称在某种程度上表示来源、功能或属性。术语外体通常是指细胞释放的内体小泡(12)，而术语微泡通常是指直接从癌细胞表面萌芽的结构(1,2,22). 肿瘤释放的外泌体与肿瘤免疫有关(15)而肿瘤衍生的微泡与转移生态位的发展有关(1,9,18,22,27-30). 重要的是，微泡不同于凋亡小体(31)，因为它们的内容物不仅仅代表细胞成分的随机抽样，而是专门包装的货物(1,31). 已经进行了许多分析来表征外泌体和微泡含量(32-34)，形成机制(2,18)和生物活性(7,19). 尽管ESV审讯(2,35-39)以及临床和商业应用（ExoQuick™、Exo-Flow™、ExoELISA™）(40-42)代表了密集研究和活动的领域，但对ESV的特征研究很少亚种群从单个细胞源发出(22,43). 目前，处理技术的局限性是导致亚群分析稀疏的原因。

目前报告的数据代表了浓缩ESV样品的总体特征，很少或根本没有注意到异质性。ESV人群，即使是那些来自单一细胞类型的人群，也可能代表着具有独特货物和形成机制的多样化人群。为了更好地描述ESV种群，有必要了解组成亚种群及其形成和脱落所涉及的信号级联(22). 特别令人感兴趣的是癌细胞衍生微泡的传播及其在启动转移生态位中的作用。我们尚不清楚癌细胞衍生ESV大小分布的任何彻底特征。在这项工作中，我们描述了来源于模型癌细胞系的物种的ESV大小分布，以确定不同的亚群，从而为后续的审讯提供信息。我们将胰腺癌的这些结果与模型正常胰腺上皮细胞系的ESV特征进行了比较。

在癌症中，胰腺癌是美国癌症死亡的第四大原因(44)胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的恶性肿瘤(45). 胰腺癌的总生存率低于5%(46). 这些糟糕的结果在一定程度上是由于典型的无症状进展，直到晚期癌症发展。尽管肿瘤细胞的早期扩散与胰腺癌的低生存率和快速进展有关，但临床推荐的早期检测手段并不存在(47,48). 在小鼠异种移植模型中，癌细胞和正常胰腺细胞之间的相互作用促进胰腺癌的进展(49,50); 从癌细胞中提取的微泡与基质细胞相互作用并改变基质细胞的状态(1,51,52). 这些结果表明，在胰腺癌中，癌细胞衍生的微泡可以转化正常细胞并启动肿瘤微环境。

胰腺癌通常由RAS系统典型的基因家族KRAS公司(47,53-55). 在细胞中，三磷酸鸟苷（GTP）与KRAS的结合导致其活化(54,56)以及启动促进细胞增殖、迁移和分化的信号级联的能力(54,56). 使KRAS处于持续活性、GTP结合状态的突变发送过多信号刺激细胞生长，从而促进肿瘤形成(54,57,58). 最近，致癌改变谷氨酰胺代谢KRAS公司已被确定为维持肿瘤生长和生存的主要参与者(59-64). 因此，随着细胞更加依赖合成代谢过程，谷氨酰胺代谢能力显著增强(60,65,66). 细胞代谢的这些变化被认为不仅为癌细胞生长提供了必要的燃料，而且也为微泡（MV）的产生提供了必要燃料。考虑到谷氨酰胺代谢的改变是由普遍存在的KRAS突变以及其他原因造成的(67,68)在胰腺癌中，我们研究了谷氨酰胺酶抑制剂化合物968对胰腺癌模型细胞株产生ESV的影响。我们发现，抑制谷氨酰胺代谢会阻止胰腺癌细胞株产生MV的能力。这些发现强调了癌细胞代谢状态改变与其产生ESV能力之间的功能联系。

2.方法

2.1. 细胞与培养

U87 MG（U87，HTB-14™，胶质母细胞瘤）、MDAMB231（HTB-26™，转移性乳腺癌）、PANC-1（CRL-1469™，胰腺导管癌）、BxPC-3（CRL-1687™，胰腺癌）和hTERT-HPNE（CRL-4023™，hTERT-永生正常胰腺导管）模型细胞系取自美国型培养物收集中心（ATCC®弗吉尼亚州马纳萨斯）。U87细胞被转染以稳定表达表皮生长因子受体变体III（EGFRvIII），见第2.2节，该变体与胶质瘤细胞增殖增加有关(1,69,70); 该细胞系随后被称为U87+EGFRvIII。

2.1.1. 细胞培养

MDAMB231、U87、U87+EGFRvIII和BxPC-3细胞系在罗斯韦尔公园纪念研究所（RPMI-1640；Lonza，Walkersville，MD）含有10%胎牛血清的细胞培养基（FBS；Gemini BioProducts，West Sacramento，CA）中生长。PANC-1细胞系在含有10%FBS的Dulbecco’s Modified Eagle Medium（DMEM；Mediatech，Manassas，VA）中生长。hTERT-HPNE细胞在含有75%DMEM（Sigma-Aldrich，St.Louis，MO）和25%M3™Base（Incell，San Antonio，TX）的培养基中生长。所有细胞均在37°C的增湿培养基中培养，5%的二氧化碳环境。每2-3天更换一次每个烧瓶中的培养基，并根据标准无菌技术用磷酸盐缓冲盐水（PBS）冲洗。所有细胞培养物保持在25 cm2矩形细胞培养瓶。

2.2. 稳定细胞系的产生

使用Lipofectamine（Invitrogen，Carlsbad，CA）将编码人类EGFRvIII的pcDNA3构建物转染到U87细胞中。通过在含有10%FBS和1μg mL的RPMI-1640中培养细胞，筛选稳定表达EGFRvIII的U87细胞克隆−1嘌呤霉素。获得表达EGFRvIII的单个克隆后，将细胞保存在添加0.3μg mL的相同生长培养基中−1嘌呤霉素。

2.3. ESV采集协议

在获得ESV之前，用PBS冲洗接近汇合的培养瓶，然后在无血清培养基条件下培养12小时。合成的调节介质，每个约2.5×106收集缺血清细胞进行分析。将条件培养基分两个阶段离心，分别用300×g离心10分钟和12000×g离心20分钟，以使完整细胞和细胞碎片颗粒化。提取500μL等分上清液进行测量。

2.3.1. 谷氨酰胺酶抑制剂对细胞的治疗

谷氨酰胺酶抑制剂化合物968（968；EMD Millipore，Billerica，MA）通过在30 mM下将968溶解在二甲基亚砜（DMSO；Sigma-Aldrich，St.Louis，MO）中来制备。ESV采集前36小时，用968在10μM下处理细胞(71,72); 向5 mL培养基（0.03%体积分数）中添加总共1.67μL的968 DMSO。按照第2.3节中描述的方案，在缺血清条件下用10μM 968处理细胞12小时。随后的收获和离心步骤与前面描述的相同。

2.4. 免疫印迹分析

用PBS冲洗按指示处理的细胞培养物，然后用细胞裂解缓冲液（25 mM Tris、100 mM NaCl、1%Triton X-100、1 mM EDTA、1 mM DTT、1 mM-NaVO）进行裂解4，1毫米β-磷酸甘油，1μg mL−1抑肽酶，1μg mL−1leupeptin）。为了产生ESV裂解物，使用孔径为0.2μM的Steri-Fip PVDF过滤器（Millipore Corporation，Billerica，MA）过滤部分澄清的条件培养基（清除完整细胞和细胞碎片的培养基），见第2.3节。用PBS彻底清洗过滤器保留的ESV，然后用300μL细胞裂解缓冲液进行裂解。每个细胞系的细胞数相等（5e（电子）用十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）解析细胞系产生的相应比例的ESV，并将蛋白质转移到PVDF膜上。将膜封闭在用TBST稀释的5%干牛奶（20mM Tris、135mM NaCl和0.02%Tween 20）中，然后与在TBST中制备的Flottilin-2（Cell Signaling，Inc.，Danvers，MA）、RhoC（Cell Signaling，Inc.）或肌动蛋白（Sigma-Aldrich）抗体一起孵育。使用辣根过氧化物酶结合的二级抗体检测一级抗体，然后用TBST广泛洗涤，然后暴露于增强化学发光（ECL）试剂。

2.5. 动态光散射

使用纳米系列Zetasizer（马萨诸塞州Southborough Malvern Instruments Zetasize）上的动态光散射（DLS；He-Ne激光，633 nm；173°后向散射光检测）在25°C下对ESV制剂进行表征。将500μL样品装入微葡萄膜（ZEN0118，Malvern Instruments）中进行测量。每个测量代表3个独特的准备工作，每个准备工作有3次运行，每个运行至少有12个独特的测量。报告的所有数据代表108个总测量值。

2.6. 数据分析

所有数据均使用作者编写的MATLAB进行处理®例行程序。该例程在多个4参数斜正态分布上使用非线性最小二乘回归来拟合每个数据集。这个相对散射强度每个粒径分布图表示体积分布，如zetasizer报告的那样，Zetasize使用Mie理论转换强度分布数据；数字的大小按任意因子缩放，以便在数据集之间进行方便的比较。峰值振幅对应于由相关粒径表示的总体积。在所有图中，除非另有说明，误差条表示9个样本的平均值标准误差。

3.结果

这些实验的目的是鉴定和建立从正常和癌上皮细胞（MDAMB231；U87，U87+EGFRvIII；PANC-1，BxPC-3和hTERT-HPNE，图1)通过动态光散射（DLS）。DLS通过测量粒子随时间的布朗运动来确定溶液中粒子的尺寸分布，并通过总记录的后向散射光测量相对样品浓度。当粒子移动时，撞击粒子的光被散射；时间相关散射光读数用于生成自相关曲线。从这些数据中，提取了扩散系数，因此可以从Stokes-Einstein关系中推断出尺寸。这项研究揭示的一个特征是ESV的特征性双峰分布，ESV来源于三种不同类型的癌症（乳腺癌、脑癌和胰腺癌），参见图1在所有癌细胞系中，小直径细胞群的峰值位置为88±19 nmα偏斜度为3.11±1.17；大直径布居群的平均峰值位置为462±58nmα2.85±1.18。偏度参数表明，两个ESV亚群均由直径相对较大的小泡所控制。将正常上皮细胞系、hTERT-HPNE、大直径峰位（417±11 nm）和大小与癌细胞系进行比较，发现hTERT-HPNE小泡的大直径峰位置与癌细胞相比没有统计学上的显著差异，但峰值振幅之间相差约一个数量级。

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动态光散射测量显示，所检测的癌细胞类型中存在双峰囊泡。（a）MDAMB231（□）细胞系中ESV大小分布。MDAMB231峰位于73±1 nm和413±4 nm处。（b）U87中的ESV大小分布(⚫) 和U87+EGFRvIII（■）细胞系。U87峰位于120±1 nm和525±5 nm处。U87+EGFRvIII峰位于70±3 nm和378±2 nm处。（c）PANC-1中的ESV尺寸分布(⚫) , BxPC-3型(◾), 和hTERT-HPNE（▲）细胞系。PANC-1峰位于98±3 nm和515±3 nm处。BxPC-3峰位于80±1 nm和480±2 nm处。hTERT-HPNE峰位于31±1 nm、51±1 nm和417±11 nm处。特别令人感兴趣的是正常胰腺细胞系hTERT-HPNE与两种胰腺癌细胞系BxPC-3和PANC-1之间ESV特征的显著差异。脑、乳腺和BxPC-3（胰腺）系在大约30nm处的峰值是培养基（RPMI-1640）的伪影。与峰值位置的所有偏差表示那些值在非线性最小二乘回归预测的95%置信区间内。

蛋白质斑点，如所示图2在细胞和细胞脱落到培养基中的MV上进行，以验证DLS检测的颗粒是否为ESV。Flotillin-2是一种与膜转运和融合相关的蛋白质(8,73)并应出现在ESV中(1,17,17,70). 肌动蛋白是细胞骨架的主要成分，在全细胞裂解物和ESV裂解物中都有大量表达(17,20,74). 对于直接从细胞表面萌发的大直径ESV，肌动蛋白可能在萌发囊泡的成熟过程中起关键作用(17). RhoC，参与细胞外基质组装、细胞骨架重组和细胞迁移(75,76)，在胞浆中表达，但不参与ESV的形成(18). 如图所示图1永生化正常上皮细胞（hTERT-HPNE）通过DLS、flotillin-2和肌动蛋白染色检测到几乎无法检测到的MVs水平。此外，根据RhoC只存在于全细胞裂解物（WCL）而不存在于ESV裂解物（ESVL）这一事实，ESV制剂没有细胞溶质污染。

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免疫印迹分析。裂解血清饥饿的hTERT-HPNE、PANC-1和BxPC-3细胞，并分离和裂解细胞释放到培养基中的ESV。用抗ESV标记物flotillin-2、胞浆特异性标记物RhoC和负载控制肌动蛋白的抗体对全细胞裂解物（WCL）和ESV裂解物（ESVLs）进行western blot分析。两个空白通道将WCL和ESVL分开。

为了探讨MV与致癌过程相关的推测，我们询问在癌症中显著上调的谷氨酰胺代谢是否对癌细胞生成MV的能力很重要。癌症上皮细胞系PANC-1和BxPC-3都严重依赖谷氨酰胺维持生存(67,77)产生的ESV明显多于正常上皮细胞系hTERT-HPNE。PANC-1细胞产生的ESV大约是BxPC-3细胞的两倍。将谷氨酰胺酶抑制剂化合物968添加到模型胰腺系中，并通过DLS测定其对ESV生成的影响。我们发现用化合物968处理细胞显著改变了ESV的大小分布，如图3以及微泡生成减少，如图所示图3和图4。暴露于化合物968后，癌细胞的总计算ESV体积显著降低，但正常胰腺细胞的ESV体积没有显著影响。与未治疗的病例相比，使用化合物968治疗后，PANC-1囊泡总体积减少了96.00±30.97%，BxPC-3囊泡总容积减少了97.61±28.49%，hTERT-HPNE囊泡总容量无统计学意义的变化，参见图4.

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动态光散射测量表明，用化合物968治疗癌细胞可显著减少大直径微泡的产生。（a）未经处理的PANC-1中的ESV大小分布(⚫) 和968处理的PANC-1（○）细胞。（b）BxPC-3中的ESV尺寸分布(◾) 和968处理的BxPC-3（□）细胞。（c）hTERT-HPNE（▴）和968-处理hTERT-HPNE（△）细胞中ESV的大小分布。

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总囊泡体积分析表明，用化合物968处理癌细胞显著减少了癌细胞中的囊泡产生（PANC-1，*第页= 0.0006; BxPC-3，**第页=0.0002），对正常上皮细胞（hTERT-HPNE，第页= 0.7).

4.讨论

我们使用动态光散射来识别不同的癌细胞衍生ESV亚群。DLS具有以可重复的方式提取粒径分布的优点，是表征粒径（包括血液中的胞外体群）的一种成熟、有效的工具(36,43,78). 与其他测量方法相比，DLS测量ESV时不需要样本造粒或脱水，这可能会损坏ESV并改变其几何参数(73,79)，但不直接报告绝对颗粒浓度、数量或体积(38). 总ESV体积的相对测量值可以通过积分后向散射光体积百分比与ESV体积之积来计算。计算出的总体积与可输送至受体细胞的总囊泡体积（货物）成正比。细胞处理或修饰引起的囊泡总体积的变化，例如暴露于化合物968，提供了对治疗引起的ESV总生成变化的了解。

我们已经证明在癌细胞衍生的囊泡中存在两个不同的亚群。如其他报告所建议(1,5,34,38,80)癌细胞分泌的囊泡大小约为20 nm至1μm以上；我们的发现，对于乳腺、大脑和胰腺细胞，如图1，与此报告范围一致。对于本文检测的每个癌细胞系，通过非线性最小二乘回归拟合多个4参数偏态正态分布来量化双峰ESV分布的峰值位置、偏度和面积。鉴于每个癌细胞衍生ESV亚群的峰值位置和大小范围都很窄，这些数据表明，控制小直径和大直径囊泡产生ESV的过程可能在不同的癌症类型中受到严格的调控和保护(22,73). 尽管不同癌症类型之间ESV大小分布相似，但表达致癌KRAS的PANC-1细胞产生的ESV明显多于表达野生型KRAS基因的BxPC-3细胞(81). 癌上皮细胞系中存在的小直径和大直径细胞群表明，两种独特的机制可能控制每个独特亚群的生物发生(2,22). 虽然尚待确定，但小直径群体可能代表正常的细胞外体特征，而大直径小泡则代表异常的癌相关微泡特征。胃癌和肝癌患者的小队列研究证据(82,83)进一步支持了这一说法。

我们确定，在细胞系中，大直径ESV（微泡）是与谷氨酰胺代谢失调相关的癌症特异性标志。癌症激活、上调、修饰或产生特定的信号级联，这些信号级联是正常情况下不表达的宿主通路的失调版本(18,63,84,85). 谷氨酰胺代谢在胰腺癌中的作用(54,58-60,67,68)，我们探讨了谷氨酰胺酶抑制剂化合物968对微泡生成的影响。化合物968已被证明能抑制癌症生长，但对正常细胞的增殖没有影响(71,86,87). 我们发现用这种谷氨酰胺酶抑制剂处理细胞的结果包括优先减少大直径囊泡的数量，参见图3和总囊泡产生的急剧减少，如图3和图4。这一结果与假设相符，即大直径ESV（微泡）具有癌症特异性，因为谷氨酰胺酶抑制剂的引入显著干扰了其在癌细胞中的生成，但对正常上皮细胞的影响有限，参见图3这些数据还表明，用谷氨酰胺酶抑制剂治疗癌细胞不仅可以优先使癌细胞挨饿，甚至可能消除癌细胞(71,88)，但也作为限制其MV生产的一种方式，这可能会降低其准备转移生态位的能力(7,28,78,89). 需要更多的工作来适当地询问和描述谷氨酰胺酶抑制剂在癌症中产生ESV中的作用。

5.结论

了解ESV产生的机制及其货物和特性至关重要。这一点尤其重要，因为ESV可能会诱导受体细胞和原发性和转移性肿瘤形成和生长的主要局部环境发生状态变化。因为转移导致90%的癌症相关死亡(7,90)，解锁ESVs的制备过程为癌症治疗及其进展的抑制提供了见解。我们发现，抑制模型癌细胞株中的谷氨酰胺代谢会显著损害大直径微泡的产生。这一结果表明，应用代谢抑制剂可以减少癌细胞中的囊泡形成，并表明大直径的群体可能是癌细胞衍生的微泡的代表。我们还描述了原发肿瘤和转移起源的多个模型细胞系以及正常上皮细胞系中ESV的大小分布和总相对体积。我们发现，每个癌细胞群都有双峰分布的囊泡，包括一小群直径小于约200 nm的颗粒和另一大群直径约200 nm至1.10μm的颗粒。大量大直径ESV群仅出现在癌细胞中，而非正常上皮细胞中。ESV亚群的这一特征支持了以下观点：可能有两种机制控制ESV的形成，一种是小直径的外泌体群，另一种是大直径的癌特异性微泡群。需要进一步的研究来明确确定控制ESV形成过程的特定信号级联，因为这可以阐明囊泡形成机制和囊泡在启动转移生态位中的作用。

致谢

这项工作得到了美国国家癌症研究所（编号：U54CA143876）、美国国家科学基金会GK-12计划（编号：0841291）和阿尔弗雷德·斯隆基金会（Alfred P.Sloan Foundation）的支持。hTERT-HPNE细胞由国立卫生物理科学研究院肿瘤网络生物资源核心设施提供。

缩略语列表

ESV公司胞外脱落小泡
MV（多功能车辆）微泡
全球技术伙伴三磷酸鸟苷
个人数字助理胰腺导管腺癌
突变体表皮生长因子受体变异体III
DLS公司动态光散射
ESVL胞外脱落囊泡裂解物
WCL（WCL）全细胞裂解物

工具书类

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