结合新型药效学和功能成像生物标记物对晚期实体瘤患者AKT抑制剂MK-2206的两种方案进行调查

摘要

简介

丝氨酸-苏氨酸激酶AKT是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT信号的核心成分，对细胞生长、存活和增殖至关重要[1]. 该途径的过度激活被认为是多种癌症的关键驱动因素，包括前列腺癌和晚期卵巢肿瘤[2]. 许多去势耐受性前列腺癌（CRPC）沿着PI3K-AKT途径有基因组异常，经常通过丢失PTEN公司，支持雄激素依赖性肿瘤生长[三,4]. PTEN缺失CRPC肿瘤中AKT的靶向性得到小鼠模型的支持，表明AKT1型损失显著降低前列腺癌发病率[5]. PI3K-AKT通路在卵巢癌中也经常紊乱[6]. 遗传扩增和突变皮克3卡分别约有40%和12%的卵巢癌[7,8]. 同样，AKT扩增也经常发生在卵巢癌中，尽管AKT突变很少见[9,10]. 有鉴于此，针对AKT制定了不同的战略[2,11].

我们之前已经描述了强效口服变构AKT抑制剂MK-2206的开发（默克公司，美国新泽西州怀特豪斯站）[12,13]. 观察临床前抗肿瘤活性后，对33例晚期实体瘤患者进行了MK-2206的一期剂量递增研究，确定了隔日最大耐受剂量（MTD）为60mg（QOD）并证明MK-2206可安全地在肿瘤和毛囊中诱导显著的AKT通路阻断，初步证明其具有临床活性[14].

AKT阻断的PD评估包括评估正常组织中的磷酸化信号，例如富含血小板血浆（PRP）和肿瘤活检中pSer473 AKT和下游底物的磷酸化。功能成像也可用于评估药物PD，包括动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）、扩散加权成像（DWI）、质子磁共振波谱(¹H-MRS）和固有敏感性加权MR（ISW-MRI）[15]. DCE-MRI是一种公认的用于表征肿瘤血管生成和量化药物对肿瘤血管通透性和灌注影响的工具[16-19]. DWI也正在成为肿瘤坏死和/或凋亡的生物标志物[20,21]. 此外，¹H-MRS可以检测到PI3K/AKT阻断后磷酸胆碱含量的降低[22,23]. ISW-MRI成像参数的变化（R₂*)化疗后的乳腺癌已有报道，但还没有研究用AKT抑制剂等抗肿瘤靶向药物测量抗肿瘤变化[24]. 利用这些功能成像技术，可以在第一阶段研究中表征新型分子靶向药物的PD。

不同分子靶向治疗方案的研究对于其最佳应用至关重要，但在随机II期试验中并不经常进行[25]. 因此，另一种策略是在第一阶段临床试验的扩展阶段进行。在本研究中，对CRPC患者、晚期卵巢癌患者和接受多参数MRI研究的患者进行60mg QOD的MK-2206治疗。鉴于观察到的半衰期为60h-80h[14]此外，还对MK-2206的QW计划进行了评估，以确定MK-2206的安全和最大耐受剂量（MTD）/推荐II期剂量（RP2D），并与QOD剂量进行了比较。此外，利用电化学发光分析与药代动力学（PK）研究平行，对MK-2206在系列肿瘤和PRP标本中的PD效应进行量化和比较。

患者和方法

这是一项关于MK-2206持续QOD和QW口服治疗的开放式、剂量递增的第一阶段研究，在三个中心进行（英国皇家马斯登NHS基金会信托、德克萨斯州南德克萨斯州加速研究治疗[START]和佛罗里达州H.Lee Moffitt癌症中心和研究所）。该研究是根据《赫尔辛基宣言》和《国际协调良好临床实践指南会议》进行的，并得到了相关监管和独立伦理委员会的批准。

结果

在2009年4月至2011年1月期间，71名患者参与了这项研究，所有患者都被纳入了安全性分析(表1和​和2）。2). 33名患者接受了升级剂量的MK-2206，QW剂量为90毫克（n=3）、135毫克（n=5）、200毫克（n=17）、300毫克（n=2），中间剂量为250毫克（n/3）和150毫克（nx2）。38名患者在三个60mg QOD MTD扩展队列中接受了MK-2206，这三个队列包括CRPC、卵巢癌和多参数MRI队列。

MK-2206的药代动力学

每周（QW）计划药代动力学

在QW方案中给药后，MK-2206以中位时间达到最大浓度（T_最大值)4h-6h。当胃排空在1h-2h内发生时_最大值4h-6h表明MK-2206的吸收可能发生在小肠和胃中。服用90mg、135mg、200mg、250mg和300mg QW后，MK-2206血浆浓度以单指数方式下降(图1A). MK-2206的吸收和分布与其相对较低的溶解度一致，但在生理pH范围内具有较高的渗透性。

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图1

QW计划中MK-2206的药代动力学特征

答：第一次给药周期1后的平均血浆MK-2206浓度（nM）。

B类：MK-2206血浆AUC_0-168小时（nM*hr）。

抄送：MK-2206血浆C_最大值（nM）。

MK-2206血浆浓度表现出较高的患者间变异性，浓度-时间曲线下面积的变异系数（CV）和最大浓度（C_最大值)从12%到71%不等。AUC和C_最大值在90mg至300mg QW的剂量范围内以剂量比例方式增加。考虑到受试者之间的高度可变性，没有证据表明偏离了剂量比例(图1B和1C).

表3总结了循环1 QW给药的第一次和最后一次给药后MK-2206的PK参数。平均末端消除半衰期（t_½)给药90mg、135mg和200mg剂量后分别为71.6h、88.9h和75.1h，支持在QW和QOD给药方案中使用MK-2206。MK-2206的累积比率表示为几何平均比率AUC_最后一天：AUC_第一天或Cmax_最后一天：C最大值_第一天分别为1.54和1.33，与最终半衰期一致，表明在QW给药200mg MK-2206（n=17）后，MK-2208的消除没有改变。QW给药135mg MK-2206后，累积比率稍高（分别为1.91和1.95）；这可能是由于135mg队列中的患者数量较少（n=4）。

表3

MK-2206方案002初步结果：男性和女性肿瘤患者服用90、135、150、200、250和300mg MK-2206QW后的PK参数值总结

QW剂量（mg）	N（第1天，最后一天）	AUC公司0-168小时（nmol×h/L）平均值±SD（%CV）			Cmax（nmol/L）平均值±SD（%CV）			C48h（nmol/L）平均值±SD			T最大值（h）一		视在端子t1/2（h）b条
		第1天	最后一天	最后一天/第1天比率c（c）	第1天	最后一天	最后一天/第1天比率c（c）	第1天	最后一天	最后一天/第1天比率c（c）	第1天	最后一天	最后一天
90	3, 3	6510 ± 3810 (59%)	10600 ± 7520 (71%)	--d日	81.7 ± 42.4 (52%)	153 ± 98.0 (64%)	--d日	50.9 ± 38.2	79.3 ± 33.7	1.61	6.0 (4.0-10.0)	4.0 (4.0-4.0)	71.6 ± 12.2
135	5, 4	12000 ± 4610 (38%)	20700 ± 8780 (42%)	1.91	199 ± 98.9 (50%)	352 ± 210 (60%)	1.95	90.3 ± 25.1	158±59.2	1.86	4.0 (4.0-10.0)	5.0 (4.0-24.0)	88.9 ± 26.9
150	2, 1	20700	22600	--d日	337	346	--d日	155	185	--d日	(4.0-10.0)	4	64.4
200	17, 13	16400 ± 5470 (33%)	23500±14700（63%）	1.54	264 ± 75.8 (29%)	345 ± 199 (58%)	1.33	121 ± 47.4	187±113	1.49	6.0 (4.0-10.0)	6.0 (4.0-24.0)	75.1 ± 14.7
250	3, 1	14000 ± 2950 (21%)	10700	--d日	231 ± 39.1 (17%)	169	--d日	103 ± 19.6	74.8	--d日	6.0 (4.0-6.0)	4	53.7
300	3, 0	27700 ± 3320 (12%)	--d日	--d日	466 ± 123 (26%)	--d日	--d日	253	--d日	--d日	4.0 (4.0-6.0)	--d日	--d日

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^一中位数（最小值-最大值）

^b条谐波平均值±伪SD

^c（c）几何平均值

^d日由于数据不足，未提供汇总统计信息

缩写：AUC，浓度-时间曲线下的面积；C_最大值：最大测量血浆浓度；C_48小时，给药后48小时的血浆浓度（谷浓度）；T型_最大值，从给药到最大血浆浓度的时间；t吨_1/2，半衰期；SD，标准偏差

在第1周期QW给药后，在90mg、150mg或250mg剂量组中只有1名患者可评估多剂量PK，而在300mg QW剂量组中没有患者可评估。平均值C_最大值90mg至250mg多次QW给药（153至245nM）后的水平低于平均C_最大值狗的未观察到的不良反应水平（NOAEL）剂量为365nM，而平均C_最大值在300mg队列中首次给药后（466nM）高于C组_最大值狗的NOAEL剂量。多次给药90mg至300mg QW MK-2206后48小时（波谷）的平均血浆浓度超过了预先规定的56.8nM PK目标值，即70%抑制pAKT。QW 90mg、135mg和200mg给药后，平均C_48小时数值分别为79.3nM、158nM和187nM。

交替日（QOD）计划药代动力学

MK-2206的峰值血浆浓度出现在中位数T_最大值在扩展队列中服用60mg MK-2206 QOD后4小时，t½为64小时，这与剂量递增队列中患者的PK值相当(补充表2；补充图1) [14]. MK-2206的累积比率，评估为AUC_最后一天：AUC_第一天比值为3.3，与消除t½一致，表明与单次给药相比，多次给药后MK-2206的PK没有变化。在剂量递增队列中观察到类似的累积比率[14].

每周（QW）与隔日（QOD）药代动力学

全身暴露（AUC_最后一天)当标准化为3.3倍的剂量差异（或3.5倍的短给药间隔）时，60mg QOD方案下的MK-2206与200mg QW方案后的暴露相当，而C_最大值与60mg QOD方案相比，200mg QW方案高出约2倍。QOD和QW方案的最终消除半衰期相似，而多次200mg QW给药后的谷浓度低于多次60mg QOD给药后谷浓度，缓解了MK-2206 QW方案治疗期间的药物暴露。

药效学生物标志物分析

每周（QW）计划药效学

5例服用200mg QW的MK-2206患者的配对肿瘤活检结果分析(图2A1)与成对预处理样品相比，pSer473 AKT显著抑制。总的来说，在MK-2206治疗中，pSer473 AKT信号降至基线水平的50.0%（范围37.5-60.3%；p=0.0003），证实了靶向调制。

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图2A

QW计划中MK-2206在肿瘤和富含血小板血浆（PRP）中的药效学特征

5例服用200mg QW的MK-2206患者的配对肿瘤活检结果分析（图2A1）与配对预处理样品相比，pSer473 AKT显著抑制。总的来说，在MK-2206治疗中，pSer473 AKT信号降至基线水平的50.0%（范围37.5-60.3%；p=0.0003），证实了靶向调制。在多个时间点的PRP标本中，也依次评估了MK-2206治疗对200mg MTD时pSer473 AKT（n=11）和pSer9 GSK3β（n=1）磷酸化的PD效应（图2A2–2A3）MK-2206后24小时pSer473 AKT信号平均值为基线水平的19.8%（p<0.0001），48小时为30.6%（p<00001），96小时为51.7%（p=0.0015），168小时为97.4%（p=0.92）（图2A2），而pSer9 GSK3β信号在24小时时为基线水平的65.0%（p＜0.0001），48小时时为82.3%（p＝0.012），96小时时为91.4%（p＝0.56），168小时时为117.2%（p＝0.37）（图2A3）.*p<0.05**p<0.01***p<0.001与基线相比的配对t检验。点表示PD生物标记物的水平，以单个患者基线水平的百分比表示，橙色线表示该时间点所有患者的平均值。

在多个时间点的PRP标本中，也依次评估了MK-2206治疗对200mg MTD时pSer473 AKT（n=11）和pSer9 GSK3β（n=1）磷酸化的PD效应(图2A2-2A3). MK-2206后24小时pSer473 AKT信号的平均值为基线水平的19.8%（p<0.0001），48小时为30.6%（p<00001），96小时为51.7%（p=0.0015），168小时为97.4%（p=0.92）(图2A2)，而pSer9 GSK3β信号在24小时时为基线水平的65.0%（p＜0.0001），48小时时为82.3%（p＝0.012），96小时时为91.4%（p＝0.56），168小时时为117.2%（p＝0.37）(图2A3).

交替日（QOD）计划药效学

通过MSD电化学发光分析，对3名服用60mg QOD MK-2206的患者进行配对肿瘤活检，以进行生物标记物分析(图2B1). 与配对的治疗前样本相比，所有3名患者的pSer473 AKT均显著抑制。MK-2206治疗后，pSer473 AKT平均水平降至基线水平的50.1%（范围45.3-56.2%；p=0.004），证实了靶向调节。

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图2B

QOD时间表中MK-2206在富含血小板血浆（PRP）和肿瘤中的药效学特征

配对肿瘤活检也通过MSD进行生物标记物分析^®对3名服用60mg QOD MK-2206的患者进行电化学发光分析。与配对的治疗前样本相比，所有3名患者的pSer473 AKT均显著抑制（图2B1）在MK-2206治疗中，pSer473 AKT平均水平降至基线水平的50.1%（范围45.3-56.2%；p=0.004），证实了靶向调节。此外，还对29名接受60毫克MK-2206 QOD MTD的患者在多个时间点的PRP中的PD效应进行了连续评估（图2B1-2B4）pSer473 AKT信号在第3小时显著降低至基线水平的平均值36.3%（p<0.0001）、第6小时27.9%（p<00001）、第24小时44.0%（p<0001）和第48小时70.6%（p=0.045）（图2B2）pSer473 AKT的抑制与下游底物pSer9 GSK3β的磷酸化显著降低相关，3h时平均水平为76.8%（p=0.009），6h时为67.5%（p=0.0051），24h时为102.9%（p=0.87），48h时为9116.1%（p=0.51）（图2B3）; 和pThr246 PRAS40的平均水平分别为基线水平的79.8%（p=0.005）、79.7%（p=0.059）、86.9%（p=0.030）和91.4%（p=0.42）（图2B4）.*p<0.05**p<0.01***p<0.001与基线相比的配对t检验。点表示PD生物标记物的水平，以单个患者基线水平的百分比表示，橙色线表示该时间点所有患者的平均值。

此外，还对29名接受60毫克MK-2206 QOD MTD的患者在多个时间点的PRP中的PD效应进行了连续评估(图2B2-2B4). pSer473 AKT信号在第3小时显著降低至基线水平的平均值36.3%（p<0.0001）、第6小时27.9%（p<00001）、第24小时44.0%（p<0001）和第48小时70.6%（p=0.045）(图2B2). 总体而言，pSer473 AKT水平显著下降，平均下降55.3%，在MK-2206后6小时达到最大抑制。下一次给药时，这种抑制持续了48小时。

pSer473 AKT的这种抑制与下游底物pSer9 GSK3β的磷酸化显著降低相关，在第3小时的平均水平为76.8%（p=0.009），第6小时为67.5%（p=0.0051），第24小时为102.9%（p=0.87），第48小时为116.1%（p=0.51）(图2B3); 和pThr246 PRAS40的平均水平分别为基线水平的79.8%（p=0.005）、79.7%（p=0.059）、86.9%（p=0.030）和91.4%（p=0.42）(图2B4). 对于pSer9 GSK3β底物和pThr246 PRAS40，在MK-2206后6小时时也有最大抑制。根据Grubbs异常值检验（α=0.01），将一名患者作为异常值剔除，结果是48小时时pSer473 AKT平均水平为60.1%（p=0.0004），pThr246 PRAS40平均水平为81.9%（p=0.0019）。这证实了其余28名QOD给药患者的pSer473 AKT抑制及其下游靶点PRAS40显著持续至48小时。

功能成像队列

16名患者被纳入多参数MRI队列，包括DCE-MRI、DWI、，¹H-MRS和ISW-MRI扫描超过4个时间点(补充表3-7). 每个患者的每个多参数MRI方案持续45-50分钟。两次基线扫描平均间隔7.4天。13名患者分别进行了2项基线研究，因此纳入了再现性分析。在纳入该功能成像队列的16名患者中，有4名患者因临床恶化而未接受MK-2206(补充表3). 在剩下的12名患者中，1名患者有非强化病变，因此未进行DCE-MRI分析；1名患者没有检测到胆碱，因此¹未进行H-MRS分析；5例患者在ISW-MRI上有明显伪影，因此未进行分析。因此，最终可评估的成像数据集包括11名DCE-MRI患者、12名DWI患者、11名¹H-MRS和7例患者ISW-MRI分析(补充表4-7).

总的来说，治疗后所有MRI参数变化的程度都在重复性队列分析确定的数据可变性范围内(补充图2). 然而，在第7天，四名患者的平均肿瘤ADC在统计学上显著增加。其中两名患者在第21天ADC持续增加。这两名患者的基线成像测量结果表明，在MK-2206治疗有效之前，肿瘤细胞数量增加，血管程度不同。其中一名患者（基线平均ADC=100×10⁻⁵毫米²秒⁻¹和中间值K^反式=0.08分钟⁻¹)，这种反应与钾的适度降低有关^反式20%，治疗6个月后重新扫描CT图像，肿瘤的大小略有缩小(补充图3). 另一名患者的血管肿瘤较多（基线平均ADC=97.4×10⁻⁵毫米²秒⁻¹和中间值K^反式=1.14分钟⁻¹)ADC值显著增加，与肿瘤强化区和细胞边缘内的坏死区一致，而肿瘤的中央坏死区保持不变。在治疗的第8周，通过重新启动的CT上的RECIST测量，这种恶性病变是稳定的(补充图4).

抗肿瘤活性

QW计划中接受MK-2206的患者的中位治疗时间为8.1周（范围：1.1至24.0周），而QOD队列中的患者为13.1周（范围为8.7至28.0周）。据报道，一名43岁女性的ER/PR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌具有抗肿瘤活性(图3). 证明了其他分子特征皮克3卡循环核酸分析中第20外显子突变和Ki67低增殖。她之前接受过环磷酰胺、阿霉素和放射治疗。在使用MK-2206 150mg QW治疗8周后，发现肝损伤、腹腔轴和主动脉旁淋巴结靶病变的RECIST测量值减少了22%。治疗后MRI显示肝内坏死和骨转移。此外，观察到CA15-3大约减少36%，患者总共接受了24周的治疗。除此患者外，两名CRPC患者的RECIST SD持续时间>6个月（范围6.5-7.5个月）。

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图3

最佳响应者

一名43岁女性，ER/PR阳性，HER2阴性转移性乳腺癌，接受150mg的MK-2206 QW治疗。PD研究表明，pSer473 AKT及其底物pSer9 GSK3β在24小时时受到最大抑制，随后从48小时起PRP中磷酸化信号逐渐恢复。点表示PD生物标记物的水平，作为基线水平的百分比（A）循环核酸的分子特征表明皮克3卡外显子20突变和低Ki67增殖。患者之前接受过环磷酰胺、阿霉素和放射治疗。在接受MK-2206 150mg QW治疗8周后，她的肝转移癌、腹腔轴和主动脉旁淋巴结靶病变的RECIST测量值减少了22%（B-C）治疗后MRI显示肝脏和骨病变中存在瘤内坏死，解剖T2加权像上的高信号就是证据（D）DWI-MRI上的高ADC值（总淋巴结质量ADC为170×10⁻⁵毫米²/s；坏死区的平均ADC大于200×10⁻⁵毫米²/s）（E）与这些发现一致，CA15-3水平下降了36%（6853U/ml至4399U/ml），患者在疾病进展前接受了总共24周的治疗。

讨论

如前所述，60mg MK-2206的QOD MTD/RP2D在晚期癌症患者中普遍具有良好的耐受性[14]. 观察250mg和300mg QW剂量水平MK-2206皮疹的DLT后，确定200mg剂量MK-2206QW的MTD/RP2D。皮疹的DLT与之前关于MK-2206和其他PI3K-AKT途径抑制剂抑制AKT的报道一致[14,35,36]. 总的来说，MK-2206 QW计划的MTD/RP2D似乎与QOD剂量耐受性相似(表2；补充表1和8) [14]. MK-2206的脉冲QW给药导致AKT和下游底物的间歇性而非持续性阻滞，因此可能允许正常细胞功能的恢复。

PK数据显示，200mg QW给药后的谷浓度较60mg QOD给药低，从而缓解了QW计划期间一段时间内的持续药物压力，这支持了MK-2206的间歇性给药。在第1次循环中服用90mg-300mg MK-2206 QW后的PK参数表明，没有如以下预测的那样，MK-2206代谢酶的自诱导作用在体外PK研究。重要的是，MK-2206的终端半衰期（70h-90h）支持QW给药计划和C_最大值高达250mg的数值低于临床前毒理学研究中获得的NOAEL，同时保持C48h值高于临床单药PK目标值，pSer473 AKT抑制率为70%。剂量至少为60mg QOD和C时MK-2206的平均稳态谷浓度_48小时至少90mg QW剂量的MK-2206的浓度平均高于全血中70%抑制pSer473 AKT所需的浓度（57 nmol/L），这一水平在临床前模型中被确定为与连续和间歇给药方案的抗肿瘤活性相关。

在这项研究中，在MK-2206两种方案的配对肿瘤活检和PRP标本中，证明了显著的AKT抑制作用。据我们所知，这是首次使用定量电化学发光分析（MSD）在第一阶段试验设置中证明“实时”连续PRP采样的可行性^®)和ELISA分析（EnVision™技术平台），以监测对新型分子治疗（如MK-2206）作出反应的多种磷蛋白变化。我们之前已经证明了使用毛囊作为替代组织来测量pThr246 PRAS40 PD效应，这证实了MK-2206对AKT通路的阻断[14].

此外，在连续PRP取样中，QOD和QW剂量的MK-2206之间观察到不同的PD效应，特别是pSer473 AKT和下游底物pSer9 GSK3β和pThr246 PRAS40的磷酸化水平(图2). 例如，虽然在MK-2206的QOD MTD观察到pSer473 AKT的持续阻断，但在QW MTD中，磷酸化信号的初始抑制至少持续了96小时，然后在下一个QW给药时间点之前168小时部分恢复。这种脉动QW-MTD的建立使MK-2206能够以间歇而非连续的时间表进行组合研究。该计划将潜在的MK-2206毒性降至最低，并为联合开发不同的联合方案提供了更大的治疗窗口。这一点尤其重要，因为MK-2206单药疗法和其他PI3K-AKT途径抑制剂的抗肿瘤效果适中，尽管在本研究和其他研究中观察到了患者受益的轶事实例(图3) [14,36-38].

在两种给药方案中，大多数患者都观察到MK-2206相关的高血糖和C肽水平升高，这与AKT靶点和途径的PD抑制一致[36]. 这些血糖升高主要是轻微和短暂的，这表明通过增加胰腺胰岛素/C肽的释放来有效地进行稳态补偿，以应对AKT抑制导致的葡萄糖转运和代谢减少[36]. 虽然MK-2206诱导高血糖的确切机制尚未完全阐明，但用其他类似的小分子靶向抑制剂阻断PI3K通路似乎与外周胰岛素抵抗、糖异生增加和/或肝糖原分解有关[39].

尽管在MK-2206的两个时间表的MTD时，肿瘤和正常组织中都显示了具有统计学意义的AKT阻断，但在本研究中观察到MK-2208的适度抗肿瘤作用。然而，通过pSer9 GSK3β和pThr246 PRAS40的信号传导被抑制的程度较低，这表明没有实现有效的下游AKT途径抑制和生物效应(图2). PRP PD数据表明，缺乏RECIST抗肿瘤反应也可能是由于MK-2206治疗期间AKT通路信号的间歇性恢复所致(图2). 然而，磷酸化蛋白信号向基线水平的这种脉动正常化对于暂时恢复正常细胞功能和最小化MK-2206相关毒性可能很重要。最终，确定最佳抗肿瘤效益和可接受的治疗窗口所需的靶点和信号通路抑制的范围和持续时间至关重要。

此外，观察到的有限抗肿瘤活性可能是由于MK-2206单药治疗后的信号通路串扰和/或反馈回路中断，从而证明该药物在分子定义的患者群体中的开发以及与其他抗肿瘤药物的联合研究是合理的[25,40]. 因此，AKT抑制剂的未来发展可能涉及与靶向药物的组合策略，以对抗其他合理靶点，包括MEK、ER、AR和蛋白酶体，以及用于治疗实体瘤的化学疗法。间歇性使用MK-2206可以提高耐受性，并拓宽联合方案的治疗窗口。脉冲给药MK-2206也将允许更高程度的靶向阻滞，尽管持续时间更短，这可能会最大限度地减少肿瘤细胞的适应性和最终的继发耐药性[25].

目前已对MK-2206与MEK抑制剂selumetinib（阿斯利康；AZD6244）联合治疗晚期实体瘤患者（包括RAS突变癌患者）进行了评估[41]. 关键的是，与连续QOD给药相比，MK-2206的脉动QW给药方案提高了该组合的耐受性，并使RP2D得以建立。重要的是，在晚期患者中观察到了客观的抗肿瘤反应KRAS公司这种新型药物组合治疗后的突变型非小细胞肺癌和卵巢癌。

功能成像研究首次证明了DCE-MRI、DWI和ISW-MRI的联合应用&¹H-MRS协议可以在45-50分钟的合理扫描时间内在第一阶段试验中有效实施。我们研究中使用的成像协议还成功地将DCE-MRI、DWI和ISW-MRI数据采集通过相同肿瘤体积在同一平面上进行组合，允许在不同的模式中使用共同的ROI。这种方法不仅可能减少数据分析所需的时间，而且还提供了使用多参数分析和多分段方法探索肿瘤异质性的机会。在我们的研究中，与DCE-MRI相比，DWI参数（<10%）测量的再现性更好，¹H-MRS和ISW-MRI参数（均>30%），可能反映了所测肿瘤特征和所用成像技术范围的差异。

记录DWI和DCE-MRI响应的个别示例(补充图3-4); 然而，图像衍生参数K的队列变化具有统计学意义^反式服用MK-2206后，未观察到ADC或tCho/水比率(补充图2). 这些观察结果可能主要是由于MK-2206的60mg QOD剂量不足以导致血管通透性肿瘤细胞以及总胆碱和R的改变₂*在所进行的功能成像中可检测到的水平；可能需要更高的MK-2206 200mg QW MTD才能实现这一点。因此，在正在进行的评估MK-2206的剂量和时间表的II期试验中，应考虑此类成像研究。成像参数基线测量的可变性也可能意味着样本大小不足以检测到微小变化。此外，在研究期间，MRI评估所选的大多数病灶的总体大小缓慢增加，表明MK-2206单药治疗缺乏抗肿瘤反应，并表明可能没有实现生物学意义上的AKT抑制。

总之，我们使用了详细的安全性、PK和PD研究来确定QW计划中MK-2206的MTD/RP2D，这导致了显著的肿瘤细胞靶点和通路阻断，同时证明了不同联合方案的耐受性。虽然我们在PD研究中证实了令人印象深刻的AKT阻断，但我们几乎没有看到抗肿瘤活性的证据。MK-2206的这一时间表现已被推进到I/II期试验中，该试验涉及特定患者群体中广泛癌症的单一治疗和联合治疗[42].

补充材料

致谢

脚注

参考文献