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免疫。作者手稿；PMC 2015年7月17日发布。
以最终编辑形式发布为：
免疫。2014年7月17日；41(1): 14–20.
数字对象标识：2016年10月10日/j.immuni.2014.06.008
预防性维修识别码：项目经理4123412
NIHMSID公司：NIHMS612535
PMID：25035950

巨噬细胞活化和极化：命名和实验指南

彼得·默里，* 朱迪思·艾伦，苏布拉·比斯瓦斯，爱德华·费舍尔，德里克·吉尔罗伊，塞尔吉·戈德，西亚蒙·戈登，约翰·汉密尔顿，莱昂内尔·伊瓦什基夫，托比·劳伦斯，Massimo Locati公司，阿尔贝托·曼托瓦尼，费尔南多·马丁内斯，Jean-Louis梅格，大卫·M·莫瑟，乔亚奇诺·纳托利，杰罗恩·P·赛伊（Jeroen P.Saeij），约阿希姆·舒尔茨，卡里·安·雪莉，安东尼奥·西卡，吉尔·萨特尔斯，伊琳娜·乌达洛娃，乔·范·金德拉赫特，斯蒂芬妮·沃格尔、和托马斯·韦恩
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

总结

巨噬细胞活化的描述目前存在争议和混淆。就像圣经中的巴别塔一样，巨噬细胞激活包含了以不同方式使用的各种描述符。在体外和体内实验中，对巨噬细胞活化的定义缺乏共识，阻碍了多方面的进展，包括许多研究人员仍然认为只有两种类型的活化巨噬细胞（通常称为M1和M2）。在这里，我们描述了该领域的一套标准，包括三个原则：巨噬细胞的来源、激活剂的定义和描述巨噬细胞激活的一致性标记集合，目的是统一不同实验场景的实验标准。总之，我们提出了巨噬细胞激活命名的通用框架。

概述

巨噬细胞的激活已成为免疫学、组织内稳态、疾病发病机制以及消炎和非消炎的关键领域(Biswas和Mantovani，2010年;戈登和马丁内兹，2010年;劳伦斯和纳托利，2011年;Mantovani等人，2008年;Mantovani等人，2005年;Martinez等人，2008年;Murray和Wynn，2011年b;Nathan和Ding，2010年;Wynn等人，2013年). 在过去的几年里，巨噬细胞活化和“极化”被使用了不同的术语，在这些术语中，细胞因子或类toll受体（TLR）激动剂等刺激物会产生不同的基因和蛋白质表达模式。在这里，我们使用术语“激活”表示巨噬细胞与外源性因子在同一静脉中的扰动，许多人使用“极化”。我们还注意到巨噬细胞根据生长因子（例如CSF-1和GM-CSF）和外部线索（例如细胞因子、微生物、微生物产物和其他调节剂，包括核苷酸衍生物、抗体-Fc受体刺激、糖皮质激素、感染、，吞噬作用和可能被巨噬细胞识别的任何其他实体。由于巨噬细胞活化与许多疾病的结果有关，包括代谢性疾病、过敏性疾病（包括气道高反应性）、自身免疫性疾病、癌症以及细菌、寄生虫、真菌和病毒感染，因此我们需要建立一种共同的语言来描述正在研究的巨噬细胞的特性。

问题的背景

我们注意到，巨噬细胞活化至少有四种定义被广泛使用，这些定义结合了M1和M2、替代和经典活化、“调节”巨噬细胞和源自父术语的细分。这些术语起源于20世纪90年代初，当时描述了IL-4与IFN-γ和/或脂多糖（LPS）对巨噬细胞基因表达的差异影响(马丁内斯和戈登，2014年;Stein等人，1992年). 与IFN-γ的作用相比，IL-4被描述为诱导“选择性激活”。应该注意的是，术语“经典”激活最初指用IFN-γ刺激的巨噬细胞，现在可与IFN-γ和TLR刺激互换使用(马丁内斯和戈登，2014年). 第二个定义是几年后Mills提出的M1-M2术语(Mills等人，2000年). Mills的想法来源于C57BL/6和Balb/c小鼠巨噬细胞精氨酸的差异代谢；该效应与同一菌株中Th1和Th2细胞反应的差异相关。Mills及其同事进一步提出，M1–M2二分法是巨噬细胞的一种内在特性，与从炎症到愈合的转变有关，这种转变将在缺乏适应性免疫反应的情况下发生，并在进化早期出现(米尔斯，2012年). 一些证据表明，这一理论需要重新思考。首先，C57BL/6小鼠的Slc7a2系列是巨噬细胞中的关键精氨酸转运蛋白，导致C57BL/6和BALB/c小鼠精氨酸利用率存在巨大差异。米尔斯的假设发表时，菌株之间的这种遗传差异尚不清楚，因此没有考虑在内(Sans-Fons等人，2013年). 第二，虽然Mills关于巨噬细胞激活的“先天性”转变的观点可能是正确的，但大多数免疫学家关注的是淋巴细胞存在时的免疫，淋巴细胞通过细胞因子分泌，深刻影响巨噬细胞的激活状态。第三，虽然表观遗传学和新陈代谢（见下文）的新信息可能提供了一种分析内在巨噬细胞激活状态的方法，但尚未有分子定义解释“先天性”M1到M2的转变。

第三组术语扩展了M1–M2的定义，以解释不同的激活场景（M2a、M2b等），并通过激活存在于光谱上且不容易被归入定义组的想法进行了平衡(Biswas和Mantovani，2010年;Edwards等人，2006年;Mantovani等人，2005年;马丁内斯和戈登，2014年;Stout等人，2005年;Stout and Suttles，2004年). 第四个定义是指生长在GM-CSF-1中的巨噬细胞为M1，CSF-1为M2(Joshi等人，2014年). 值得注意的是，在没有或有外源性干扰的情况下，主要通过使用CSF-1或GM-CSF生成的巨噬细胞群转录本中存在显著差异(Fleetwood等人，2009年)但没有令人信服的证据将CSF-1或GM-CSF来源的巨噬细胞指定为M1或M2。

术语的多样性和描述巨噬细胞活化的标记物的不一致使用在几个方面阻碍了研究。首先，进入该领域的研究人员在使用哪些术语以及哪些标记物代表他们的实验或基于人的系统方面遇到了困惑；许多研究人员可能错误地认为只有两种巨噬细胞其次，该领域的资深研究人员尚未就描述激活的术语或标准达成一致。第三，拨款和手稿作者及其审稿人、资金和监管机构以及期刊编辑可能会对使用的术语的广度感到愤怒。第四，缺乏实验标准阻碍了需要进行比较的研究（例如微阵列和蛋白质组数据集），第五，治疗性巨噬细胞调节剂的部署需要跨学科的可翻译标准，制药和监管机构可以使用这些标准在诊断或疗效指标方面进行有意义的比较。最后一个问题是跨物种巨噬细胞激活的多样性（下面简要讨论）。

为了解决描述巨噬细胞激活和实现实验标准方面的障碍和陷阱，2013年8月，一小群巨噬细胞生物学家在米兰举行的国际免疫学大会上举行了非正式会议。我们讨论了有关术语的问题，并着手提供一组初始术语和实验指南。随后，向活跃在该领域的更广泛的研究人员小组分发了一份信函草稿。我们并没有试图捕捉所有发表过巨噬细胞活化和极化研究的人；相反，这种观点试图就领域内的问题达成共识，并提出解决方案。因此，讨论和修订对于完善巨噬细胞极化的特性和机制至关重要。

建议

  1. 可重复的实验标准：我们的结论是，起点是在可重复的体外实验标准中构建命名系统。来自小鼠骨髓和人类外周血单核细胞的CSF-1培养巨噬细胞仍然是用于生成巨噬细胞的主要体外系统，因此将用作参考(图1A). 其他常用的巨噬细胞来源是来自小鼠的腹膜巨噬细胞（常驻或诱发）和来自小鼠骨髓的GM-CSF培养的巨噬细胞(图1A)，每一种都可能受到干扰，以产生与CSF-1生成的细胞具有重叠基因表达谱的活化巨噬细胞群。在此基础上，生成两个典型体外M1和M2群体的培养条件很简单，即用IFN-γ或IL-4进行分化后刺激。IL-4和IFN-γ通常在很大程度上分别通过转录因子STAT6和STAT1信号传导对巨噬细胞极化产生明显的拮抗作用，并诱导确定和全面研究的巨噬细胞亚群(劳伦斯和纳托利，2011年;米尔斯，2012年;Rutschman等人，2001年;Taub和Cox，1995年;Wynn等人，2013年).
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    描述活化巨噬细胞的框架

    A.广泛使用的巨噬细胞制剂示例。CSF-1培养的小鼠骨髓粘附巨噬细胞或CD14+单核细胞被用作标记物评估和标准化激活条件的样本。巨噬细胞也可以用GMCSF生成，其中CD11c+DC种群也存在，这取决于培养条件。在小鼠中，注射巯基乙酸后进行腹腔灌洗，以产生不同产量和性质的巨噬细胞群，而小鼠和人类的许多器官系统是组织浸润巨噬细胞的来源。

    B.活化巨噬细胞的标记系统。根据现有M1-M2光谱概念刺激小鼠CSF-1巨噬细胞或人类单核细胞衍生的CSF-1噬菌体，显示了功能细分(马丁内斯和戈登，2014年;Mosser和Edwards，2008年;Stout and Suttles，2004年). 刺激条件包括IL-4、免疫复合物（Ic）、IL-10、含有TGFβ的糖皮质激素、单独的糖皮质素、LPS、LPS和IFN-γ以及单独的IFN-γ。标记数据是从作者实验室的大量已发布和未发布数据中提取的，代表了一个初步共识(Edwards等人，2006年;Fleetwood等人，2009年;Gratchev等人，2008年;Gundra等人，2014年;Krausgruber等人，2011年;Lang等人，2002年;Shirey等人，2008年;Shirey等人，2014年;Shirey等人，2010年;薛等，2014). 星号表明通过深度测序证实了人类IL-4基因（KAS和SNV，未发表）。

    C.利用遗传学辅助巨噬细胞活化研究。中的突变Akt1公司和Klf4公司导致M（LPS）和M（IFNγ）相关基因表达的“转换”，而Akt2公司和六氟化钾显示反向表型。中的突变状态6，帕德，Pparg公司，Irf4型和IRF5耗竭与激活的维持和/或幅度有关。

  2. 最低报告标准建议：对巨噬细胞如何分离、刺激和分析的不完整描述与实验室间的复制和再现性价值相悖。为此，从体外和体内系统中分离的巨噬细胞至少需要封装在表1使用这些标准作为指导，可以直接比较不同实验室的体外实验。最后，我们赞成使用纯化的无内毒素重组CSF-1，而不是L细胞条件培养基作为CSF-1的来源，以生成骨髓源性巨噬细胞（BMDM），而不是使用L细胞条件化培养基，因为后者不容易定义，并且可以随批次而变化。例如，L细胞条件培养基含有可变量的I型干扰素，这可能会在随后的激活实验中引起混淆效应(沃伦和沃格尔，1985年).

    表1

    体外实验报告标准

    参数笔记
    小鼠应变骨髓是如何分离和处理的？
    起始细胞数、培养基和补充剂培养基（DMEM与RPMI）对生长速度、发育和激活状态有重大影响
    组织培养条件不同类型的塑料影响巨噬细胞的生长和活化。应记录组织培养条件以确保再现性
    文化时间具体使用了什么条件？培养期间是否补充了细胞因子和/或培养基
    分化细胞因子的来源和浓度CSF-1的来源和浓度
    巨噬细胞产量应记录相对于起始数的产量
    激活条件变量包括激活前巨噬细胞是否休息，以及如何休息，激活培养物中是否存在CSF-1，激活剂的来源和浓度，以及检测时间
    处理和分析细胞是如何处理的，使用了什么标记读数
  3. 定义激活物：一般来说，由于多种介质单独或以各种组合用于生成极化巨噬细胞群，我们建议研究人员描述刺激场景并采用与激活标准相关的命名法，即M（IL-4）、M（Ig）、M(图1B). 这样的系统避免了M2a、M2b等的复杂性，其中一个实验室可能在实验上对活化进行不同的定义，并允许将新的活化条件与这些核心示例进行比较和对比。图1还描述了活化“谱”的概念，以表示通常观察到的活化状态的“状态”(Mosser和Edwards，2008年;Stout等人，2005年;Stout and Suttles，2004年;Xue等人，2014). 当存在歧义或研究人员在上述体外CSF-1模式之外操作时，使用光谱概念非常有用。总之，我们注意到标准的采用需要简单，但同时又不会引起概念上的突然转变。因此，研究人员应考虑利用术语和标记物作为参考标准，用于在特定条件下激活的CSF-1生长的巨噬细胞(薛等，2014). 如果存在歧义，例如在从体内系统中分离出的巨噬细胞群中，研究人员应强调所使用的标记组合，说明谁是光谱中最近的亲属图1（将在下文中讨论）。
  4. 避免使用的术语：我们建议避免使用“调节性”巨噬细胞，因为所有巨噬细胞都具有一定的调节能力。建议使用来自具有特定靶向突变的小鼠的巨噬细胞（例如，通过使用IL-4Rα-或STAT6缺陷的巨噬细胞）来确认特定表型。一些研究人员经常将子集术语M1和M2分别归因于GM-CSF-和CSF-1生成的巨噬细胞：这样的术语应该放弃。当使用CSF-1或GM-CSF生成活化巨噬细胞群时，应明确指出。更复杂的是GM-CSF培养物中含有大量CD11c+具有独特抗原提呈活性的细胞，需要在基因分析或功能分析中加以说明。
  5. 激活标记：CD4定义辅助T细胞。CD4内+细胞，Foxp3定义了调节性T细胞。这只是两个定义细胞谱系的标记的例子。相比之下，巨噬细胞激活与依赖于特定刺激的实质性变化（数百个基因）有关，但没有定义巨噬细胞的亚谱系或激活状态。对于巨噬细胞范围外的研究人员来说，标记物的使用可能会让人感到困惑，因为免疫学家习惯于紧密的标记谱系关联。有问题的标记物使用的一个例子是精氨酸酶-1（Arg1）作为M2或M（IL-4）谱巨噬细胞的“标记物”的表达，这导致了解释问题，因为Arg1也在M1谱巨噬细胞中诱导，在一些常驻巨噬细胞中表达，在受分枝杆菌感染的巨噬细胞中高度诱导，进一步强调需要包含多个标记的标准(El Kasmi等人，2008年). 因此，我们倾向于使用标记组合（或缺乏使用的标记表达）的方法来确定激活结果，如图1B显然，在这里提出的标准化实验框架内，标记分配（如转录因子和细胞表面标记组合）有很大的扩展空间，该框架应作为该领域的起始制图。

转化为体内实验

当从组织中分离巨噬细胞并分析其激活状态时，每个实验室都会面临一个熟悉的问题：我怎么称呼它们？如果存在不同的人群怎么办？我们的建议是获取足够的证据，将特定人群置于图1。一个特定的体内场景似乎不太可能准确地落在图1然而，随着越来越多的巨噬细胞在体外被解剖，将积累更多的信息以了解体内巨噬细胞激活的一般和特殊性质。

巨噬细胞活化的体外表征

每个实验室都有个性化的巨噬细胞分离程序。由于所用条件的广泛性，我们倾向于详细描述巨噬细胞是如何被分离的，从哪些组织和病理或稳态条件中，以及使用哪些标记物组合来确定巨噬细胞的激活。所有作者都强调需要快速分离技术来快速保存潜在表型，而无需额外的体外培养。单个组织和细胞内原位基因表达技术的进展可能会促进对空间巨噬细胞激活的理解。无论采用何种技术，标记的组合都需要应用于所分析的种群，并提供隔离技术的完整描述。例如，免疫联盟有权对免疫细胞的分离和分选条件进行授权，我们赞成它们对离体巨噬细胞的描述严格程度(Gautier等人，2012年). 巨噬细胞活化体外分析的另一个并发症是不同疾病阶段的可塑性。例如，在肥胖研究中，脂肪组织中驻留的巨噬细胞被认为随着脂肪的积累而变得更具促炎性，从而降低到激活谱的M1端(Wynn等人，2013年). 在动脉粥样硬化中，病变的消退与逆转相关：M1谱上的巨噬细胞群转化为谱中的M2部分，而没有证据表明IL-4或IL-13激活了局部STAT6(Moore等人，2013年). 描述体内场景中巨噬细胞激活问题的一个解决方案是，首先明确描述调查中的人群以及他们是如何被隔离的（例如，正如Immgen所定义的那样）。然后可以使用标记来反映他们遇到的扰动。例如，Arg1你好、雷特纳你好，pSTAT6+，pSTAT1负极，可用于加强对从Th2细胞型疾病中分离出的特定肺巨噬细胞群的描述，因此与M（IL-4）细胞有合理的相关性(图1B). 因此，在描述组织和疾病相关巨噬细胞群时，必须报告体外巨噬细胞分离和分析的时间点。

转化为人类巨噬细胞

我们如何定义和分类激活的人类巨噬细胞？这个问题继续困扰着研究人员，部分原因是人类巨噬细胞通常是从血液单核细胞中分离出来的，而不是在小鼠研究中常用的骨髓或组织。这一区别尤其重要，因为新知识表明，许多组织常驻人口并非骨髓来源(Sieweke和Allen，2013年). 许多用于小鼠巨噬细胞的标记物尚未转化为人类巨噬细胞。已经讨论了这些差异的合理原因(Murray和Wynn，2011年a)但值得强调的是，没有一项研究系统地比较了小鼠和人类血液单核细胞来源巨噬细胞的反应。我们预计在巨噬细胞活化方面存在一系列种间差异，反映了不同病原体、饮食、寿命等塑造的不同进化结果。尽管存在这些变量，但实验严格性可以用于寻找有关人类（和任何其他物种）的信息巨噬细胞生物学遵循这里概述的原则和实践。最近，系统研究已经开始探索不同物种的巨噬细胞之间的保守性，包括可以分离出大量不同组织巨噬细胞的猪(Fairbairn等人，2011年;Martinez等人，2013年;Schroder等人，2012年;薛等，2014). 因此，研究人员应该描述它们是如何生成巨噬细胞并随后刺激它们的。当结合微阵列、深度测序和蛋白质组学研究时，我们预计将对人类巨噬细胞的活化形成共识，从而有利于新药的发现。

改变激活状态的遗传学：最近的工作已经确定了产生激活表型变化的基因修饰。例如，转录因子IRF4或KLF6的缺失不能产生M（IL4）巨噬细胞，而M（IL5）状态的振幅需要PPARγ和PPARñ(查拉，2010年;日期等，2014年;伊瓦什基夫，2013). 参与合成代谢生长的蛋白质（如AKT2和PTEN）的消融增强了基因表达与M（IL4）巨噬细胞相关的激活状态，而mTOR抑制剂TSC1的缺失则引起相反的作用(Arranz等人，2012年;Byles等人，2013年;Yue等人，2014年). mTOR途径中的其他突变产生了不同的结果。然而，利用此处描述的原理对mTOR通路突变体进行系统研究可能会解决为什么雷帕霉素处理的巨噬细胞以及来自猛禽、Rictor和TSC1突变体的巨噬细胞具有不同表型的原因(Ai等人，2014;Byles等人，2013年;Festuccia等人，2014年;Weichhart等人，2008年). 其中一些突变体总结于图1C我们认为，这些以及相关的突变体将越来越有助于定义激活状态。最后，重要的是要认识到时间对改变激活状态的影响：几个参数可以随着时间的推移影响激活状态，包括（i）消除刺激，（ii）执行反馈和前馈信号回路，包括细胞因子的自分泌，和（iii）巨噬细胞生命史中的表观遗传和/或发育效应(伊瓦什基夫，2013;Lawrence和Natoli，2011年;Porta等人，2009年). 这将回到米尔斯的概念，激活到愈合过渡。

观点和结论

了解巨噬细胞的行为是解读疾病发病机制的关键。巨噬细胞很容易分离和繁殖，促进了它们与疾病的联系。相比之下，命名和标准化问题阻碍了进展，因为通用语言尚未建立和接受。我们希望我们的努力是解决一些紧迫问题的起点。我们强调，我们的目标是发起对话，而不是充当语言和实验的仲裁人。在这样做的过程中，我们希望新接触巨噬细胞生物学的科学家、成熟的研究人员、制药公司和监管机构能够理解我们领域的历史，以及需要一个可以经常修订的通用框架。

致谢

这项工作得到了NIH拨款AI062921、亚历克斯柠檬水站基金会和哈特维尔基金会、癌症中心核心拨款P30 CA21765以及美国黎巴嫩叙利亚联合慈善机构（PJM）、AI080621（JPS）、HL084312（EAF）、AI18797（KAS，SNV）、NIH校内计划（TAW）的支持。

脚注

出版商免责声明：这是一份未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受出版。作为对客户的服务，我们正在提供这份早期版本的手稿。手稿在以最终可引用的形式出版之前，将经过编辑、排版和校对结果证明。请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，适用于该期刊的所有法律免责声明均适用。

参与者信息

Peter J.Murray，美国田纳西州孟菲斯市圣裘德儿童研究医院传染病与免疫学系，邮编38105。

朱迪思·艾伦，英国爱丁堡大学生物科学学院免疫、感染和进化中心。

Subhra K.Biswas，新加坡免疫网络（SIgN），A*STAR，8A Biomedical Grove，#04 138648，Singapore。

Edward A.Fisher，美国纽约州纽约市第一大道522号Smilow 7号纽约大学医学院心血管疾病预防中心。

德里克·吉尔罗伊，英国伦敦大学学院WC1 6JJ大学街5号雷恩研究所医学部。

Sergij Goerdt，德国曼海姆海德堡大学曼海姆大学医学中心皮肤科。

Siamon Gordon，英国牛津大学威廉·邓恩爵士病理学院。

约翰·汉密尔顿，澳大利亚维多利亚州帕克维尔市皇家墨尔本医院墨尔本大学医学部，邮编3050。

莱昂内尔·伊瓦什基夫，康奈尔大学特殊外科医院和威尔医学院，纽约州纽约市东70街535号，邮编10021。

托比·劳伦斯，法国马赛马赛免疫中心。

Massimo Locati，米兰大学医学院人文临床研究中心，Via Manzoni 56，I-20089 Rozzano，Italy。

阿尔贝托·曼托瓦尼，米兰大学人文临床研究中心，Via Manzoni 56，20089 Rozzano，Italy。

费尔南多·马丁内斯，博特纳研究中心，牛津大学努菲尔德骨科、风湿病学和肌肉骨骼科学系，牛津大学，海丁顿，牛津OX3 7LD，英国。

Jean-Louis Mege，传染病，艾克斯马赛大学，27 Bd J.Moulin，马赛，13285，法国。

David M.Mosser，马里兰州大学细胞生物学系，马里兰州大学帕克分校，邮编：20742。

乔亚奇诺·纳托利，意大利米兰Via Adamello 16，欧洲肿瘤研究所实验肿瘤系。

Jeroen P.Saeij，美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院生物系。

约阿希姆·舒尔茨，基因组学与免疫调节，德国波恩大学LIMES-研究所，波恩，32115。

卡里·安·雪莉，美国马里兰州大学医学院微生物与免疫学系，马里兰州巴尔的摩，邮编21201。

安东尼奥·西卡，人道主义临床和研究中心，Via Manzoni 56，20089意大利米兰罗扎诺，以及东方皮埃蒙特大学药物科学系，“Amedeo Avogadro”，途经意大利诺瓦拉Bovio 6。

吉尔·萨特尔斯，路易斯维尔大学医学院微生物学与免疫学，地址：319 Abraham Flexner Way，Louisville，KY，40292，USA。

伊琳娜·乌达洛娃，英国牛津肯尼迪风湿病研究所。

乔·范·金德拉赫特，布鲁塞尔Vrije Universiteit Brussel细胞和分子免疫学实验室，以及比利时布鲁塞尔B-1050 Pleinlan 2 VIB类髓细胞免疫学实验室。

斯蒂芬妮·沃格尔，美国马里兰州大学医学院微生物与免疫学系，马里兰州巴尔的摩，邮编21201。

托马斯·韦恩，美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所寄生虫病实验室，邮编：20892。

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