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癫痫。作者手稿；PMC 2014年7月11日发布。
以最终编辑形式发布为：
癫痫。2012年6月；53(0 1): 26–34.
数字对象标识：10.1111/j.1528-1167.2012.03472.x
预防性维修识别码：项目经理4093790
美国国立卫生研究院：美国国立卫生研究院597476
PMID：22612806

你是进来还是出去？白细胞、离子和神经递质穿过癫痫血脑屏障的通透性

达米尔·贾尼戈
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

总结

这个信条癫痫发作只能由“癫痫”神经元引发的说法最近受到质疑。对关键星形胶质细胞-神经元通信的识别，以及星形胶质细胞和脑内皮细胞之间的密切相互作用和串扰，已将注意力转移到血脑屏障（BBB）和“神经血管单元”上。因此，目前，对癫痫发作和癫痫发生机制的研究包括对脑血流和脑微血管通透性的研究。例如，BBB处的白细胞粘附分子被认为是毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态的始动因子，并且已使用具有强烈BBB病因的病毒感染模型来研究癫痫发生。最后，事实上，在非癫痫受试者中，BBB中断可引发癫痫发作，加上服用强效抗炎“BBB修复”药物所产生的抗凝血作用，增加了人们对神经炎症的兴趣；循环白细胞和常驻小胶质细胞都在这方面进行了研究。本综述的双重范围如下：（1）概述BBB损伤和免疫细胞激活在癫痫发作中的拟议作用；（2）解释脑血管通透性增加如何导致神经元缺火暂时的将癫痫发作与外周炎症和血脑屏障功能障碍联系起来的序列仍有待澄清。例如，癫痫发作是否会引起全身炎症或反之亦然，仍有争议。这个地形癫痫发作的基本触发因素的定位也仍然存在争议：癫痫发作是否需要脑特异性免疫机制，或者系统性免疫激活是否足以改变神经元的兴奋性？最后使役的“BBB泄漏”的作用仍然是一个很大程度上尚未解决的问题。

关键词：炎症、多发性硬化、TNF-α、神经免疫学、细胞贩运、膜片钳、离子敏感电极

这篇综述的重点是癫痫和导致癫痫发作的机制。在以下段落中，术语“癫痫”和“癫痫发作”有时被用作同义词，尽管很明显存在显著区别，癫痫发作是癫痫的症状，而不是疾病本身。癫痫发作的发生并不总是导致癫痫的诊断，癫痫发作并不仅仅发生在癫痫的情况下。在一生中，5-10%的人口将至少有一次癫痫发作，但没有癫痫诊断。虽然癫痫发作和癫痫发作之间的区别在临床上已经很清楚了，但将其转换为基础科学家实验室则存在更多问题。癫痫研究有时未能考虑癫痫病的多方面临床现实；这有时导致对疾病及其机制的建模过于简单。临床现实和研究模型之间的差距如果得到填补，将为研究新的治疗方法开辟一个空间。考虑到这种疾病的许多新的和令人兴奋的细胞类型和机制，本手稿的目标之一是激发对癫痫病及其症状采取更“整体”的方法。

当提及血脑屏障（BBB）通透性增加时，可以对术语“渗漏”和“开放”的使用做出类似的免责声明。这些术语是描述构成BBB的内皮细胞通透性增加的有用术语。当然，这些条款没有给出“泄漏”地点的具体信息；例如，细胞周围（紧密连接）、跨细胞（胞饮作用和/或囊泡释放）的离子分子通过增加，或者由于许多机制的普遍失效导致选择性跨BBB渗透。根据目前的正统观念，公认的术语是“BBB中断”或“失败”。这些术语更优雅，但信息量不大。事实似乎更复杂，很难简化为几个语义术语。紧密连接本身就是复杂的“门”，以与离子通道相同的方式随机打开和关闭。当使用组胺等药剂增加渗透性时，单个紧密连接处于开放（允许）状态的概率增加。相反，当应用“收紧”BBB的代理时，出现许可状态的概率会降低。在这篇综述中经常提到的“渗透性血液-脑屏障破坏”案例中，数据几乎不存在，但共识是内皮细胞的收缩会导致连接复合体的机械混乱。这不太可能由任何特定规则控制，而是由于细胞形态的剧烈但可逆的变化导致了连接的空间重组。

血脑屏障与神经疾病

BBB是中枢神经系统（CNS）最重要的血管屏障。BBB保护大脑免受血液中循环的有害物质的伤害，同时也为大脑提供正常大脑功能所需的营养。对缺乏血脑屏障的大脑有毒的分子有心脏活性药物和青霉素。BBB同样严格管制免疫系统细胞的贩运；它还阻止了趋化因子和细胞因子从血液自由进入大脑，反之亦然。最近的研究表明，神经血管功能障碍是许多神经系统疾病的组成部分(Krizanac-Bengez等人，2004年;兹洛科维奇，2008;Neuwelt等人，2011年)，包括癫痫(Marchi等人，2010年b). 在BBB受损的疾病中，神经元的微环境发生改变，细胞、离子或分子在大脑中的浸润可能会启动、放大、延迟、修复或破坏CNS反应。

BBB的失败与多种病理事件有关，如中风、多发性硬化（MS）和癫痫。越来越多的证据表明，BBB损伤往往伴随着异常的神经元活动。因此，除了癫痫之外，MS患者还会出现癫痫发作(豪泽，2008)中风后(Asconape&Penry，1991年)或全身或局部炎症期间(豪泽，2008)，所有与泄漏BBB相关的条件。此外，临床和动物模型研究结果表明，由“机械”手段（例如渗透性休克破坏内皮细胞之间的紧密连接）诱导的血脑屏障急性衰竭是急性癫痫发作的机制(Marchi等人，2007a). 最近的实验和临床证据表明，无论采用何种方法诱导血脑屏障衰竭，血脑屏障的衰竭都会导致癫痫发作(Seiffert等人，2004年;巴甫洛夫斯基等人，2005年;Oby等人，2006年;Marchi等人，2007a;Fabene等人，2008年;Ransohoff，2009年;Ivens等人，2010年). 尚未回答的问题仍然是：为什么BBB中断（BBBD）会导致癫痫发作？将BBBD与异常神经元放电联系起来的候选机制包括钾、白蛋白或免疫系统细胞的外渗（参见表1和图2) (Seiffert等人，2004年;Fabene等人，2008年;David等人，2009年a). 其他研究表明，癫痫发作只会引起大脑的促炎性变化，但在这些研究中，外周血白细胞的激活尚未被测量，因此不能排除其作用(Vezzani&Granata，2005年). 毫无疑问，胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞都能够通过产生细胞因子和粘附分子（例如(Librizzi等人，2007年). 最近，类收费受体（如TLR-4）与持续发作有关(Maroso等人，2010年). 这些受体在髓细胞中广泛表达，因此尚不清楚是否涉及外周反应。

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预测BBBD后突触兴奋性和突触变化。图中描绘了谷氨酸能突触，但很可能所有神经递质释放机制都受到去极化的类似影响。在这些示例中，左侧面板显示正常的突触传递，其中NMDA受体被内部镁阻断，突触传递仅限于激活2-氨基-3-（5-甲基-3-氧代-1,2-恶唑-4-基）丙酸（AMPA）受体。在细胞去极化神经递质释放增加后，NMDA受体的阻滞被解除，并预测突触超兴奋性。星形胶质细胞（未显示）的变化可能是血脑屏障破坏后最好的记录。谷氨酸摄取和钾缓冲都被未知的机制所减少，可能涉及白蛋白。这些，再加上右图所示的变化，将协同增加神经元细胞的兴奋性和同步性。

表1

BBB中断后可能影响神经元行为的机制概述

机制或分子BBB在机制中的作用证据证据证明
细胞外K+血清[K]>脑[K](Davson&Segal，1995年)K（K）红外敲除小鼠表现出低发作阈值(Djukic等人，2007年)
细胞外钾增加兴奋性(Janigro等人，1997年;Emmi等人，2000年;Hinterkeuser等人，2000年;Schroder等人，2000年;Kofuji和Newman，2004年;Tate&Sisodiya，2007年;Olsen&Sontheimer，2008年;Zhang&Verkman，2008年;Steinhauser&Seifert，2010年;Stewart等人，2010年;Pardini等人，2011年)		大鼠渗透性BBBD未引起[K+]外面的(Somjen等人，1991年)
BBB的K+渗透率可忽略不计(Stanness等人，1996年)直接施用钾会导致癫痫发作(Traynelis&Dingledine，1988年;Trombin等人，2011年)
癫痫人脑钾稳态的丧失(Bordy和Sontheimer，1998年;Heinemann等人，2002年;Steinhauser&Seifert，2010年)
镁血清[Mg]<大脑[Mg]低镁导致癫痫样活动；高血清镁具有神经保护作用(Amtorp&Sorensen，1974年;Zhang等人，1995年)
星形胶质细胞中的血清白蛋白白蛋白商数（血清>大脑）TGF公司-β受体介导的白蛋白摄取在新皮质癫痫发生中的作用(Ivens等人，2007年;Cacheaux等人，2009年;David等人，2009年b)人类癫痫患者神经胶质细胞中的神经元较少(Marchi等人，2010b,c（c）)
谷氨酸盐血清水平<大脑水平(史密斯，2000)与TGF链接-β和白蛋白(Ivens等人，2007年;Cacheaux等人，2009年;David等人，2009年b)
导致癫痫发作并在癫痫患者的大脑中升高

如果BBB损伤是中枢神经系统疾病病因的关键因素，那么BBB保护剂或改善BBB功能的药物应阻止影响神经元的下游级联反应。当BBB受到薄壁组织中启动的事件的影响时，这些保护剂也可以使用；因此，这类疗法可能对治疗由脑或血传触发物引起的中枢神经系统疾病有价值。用于修复BBB的药物从类固醇到膜封闭剂不等(Marchi等人，2009年，2011年a）。“BBB疾病假说”的一个重要关联是减少了药物进入大脑的问题，这通常被认为是中枢神经系统治疗的主要障碍，如果不是不可逾越的话(Loscher&Potschka，2005年).

血脑屏障破坏后神经元变化的早期机制

哺乳动物神经网络的功能稳定性和可靠性得益于严格控制的脑内稳态。中枢神经系统的细胞内和细胞外环境由代谢、离子和转录机制调节，包括缓冲细胞外离子（如钾）、控制pH和ATP水平（参见表1和图1)以及维持细胞结构完整性的酶、蛋白质和磷脂的持续合成。即使这些机制的轻微失调也会导致神经元功能的改变，进而可能影响行为。

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BBB的定量梯度及其对神经元兴奋性的预测影响。图左侧所示的分子和离子的大小大致与其反BBB浓度成正比。箭头所示的大脑浓度变化是显示BBB中断后预期结果的半定量方法。还显示了对神经元兴奋性的预测效果。不同持续时间和程度的BBB“开放”以及发生在大脑不同区域的BBB可能具有明显不同的效果。

根据现有数据，血脑屏障破坏致黄疸后遗症的主要候选者大致可分为三类：（1）离子，如钾和离子通道调节剂（如白蛋白(Ivens等人，2007年;David等人，2009年a,b); （2） 神经递质（腺苷、谷氨酸和ATP）；和（3）代谢产物（再次是腺苷、葡萄糖、pH、CO2). 以下各段概述了其中几个候选人可能发挥的作用。

钾离子对所有可兴奋组织中正常动作电位的产生至关重要。因此，在心肌细胞、神经元、血管平滑肌和视网膜效应细胞中，细胞外钾浓度（[K+]外面的)是静息膜电位和复极的关键调节器。大多数可兴奋细胞的生物物理特性旨在适应特定范围的钾浓度。因此，心脏动作电位特性非常适合于相对广泛的[K+]外面的而神经元的耐受性要差得多，需要更严格的钾稳态。在大脑中，钾的水平保持在显著低于血液中的水平(图2和表1)而中枢神经系统神经元典型的快速动作电位的产生需要同样快速的复极钾电流。此外，与其他可兴奋组织相比，大脑细胞外空间的大小减小了(Nicholson&Sykova，1998年). 这夸大了跨膜通量后离子变化的幅度。最后，此外，神经元放电的频率远远超过心率；因此，需要迅速恢复单个神经元动作电位后细胞外钾的变化(Ransom等人，1992年;Pappas&Ransom，1994年). 所有这些因素导致了一个高度专业化的神经胶质细胞系统的发展，以缓冲细胞外钾(Kofuji和Newman，2004年).

在保持BBB完整性的条件下，局部维持离子稳态足以维持[K+]外面的在狭窄范围内。然而，当脑血管事件改变血脑屏障完整性时，从血液到大脑的钾离子激增将克服胶质细胞钾缓冲。此外，钾离子调节脑血流量(Nguyen等人，2000年). 虽然[K的变化不大+]外面的（高达12 mM）导致动脉扩张，K水平升高+导致大量、潜在的缺血血流减少。这可能通过减少神经元和胶质细胞的代谢支持（脑缺氧）进一步影响体内平衡。

对钾离子的考虑可以扩展到维持大脑pH，但质子引起的变化程度及其对神经元放电的影响是不同的。与血液相比，大脑呈微酸性，质子对钠电流有抑制作用；pH值负移会降低兴奋性(Benitah等人，1997年). 癫痫发作伴随着pH值的大幅下降，这可能最终导致癫痫发作的终止。此外，低pH值是大脑用于将神经元活动与脑血流耦合的血管舒张机制(Aaslid，2006年). 当血脑屏障被破坏时，这些平衡就会丧失，内在的活动控制器也会受损，导致神经元放电增加。

腺苷和谷氨酸对大脑整体活动有相反的影响(Dunwiddie&Fredholm，1989年). 谷氨酸在血液中的浓度更高，导致BBB中断后神经元放电和兴奋毒性电位增加。腺苷由于酶的活性而寿命短，但其代谢产物是另一种有效的神经血管控制机制。当BBB被破坏时，腺苷的复杂协同作用(帕金森等人，2003年)和谷氨酸(史密斯，2000;Grant等人，2003年)转运体和催化酶发生改变，导致可用于抑制神经元放电和谷氨酸增加的腺苷总量下降；结果是神经元兴奋性协同增加。与钾和质子（pH）一样，腺苷也是大脑血流的有力控制器(Ko等人，1990年); 中枢神经系统腺苷水平降低将损害自身调节，并加剧BB中断的后果。

这些例子说明了BBB的破坏如何改变控制神经元兴奋性的内在机制。对细胞代谢、静息膜电位或膜电导的直接影响可能与涉及脑血流的间接影响并行发生。有趣的是，急性渗透性血脑屏障开放后癫痫发展的滞后时间与快速离子（或神经递质）变化一致。因此，BBB中断后，癫痫发作会在事件发生后几分钟内发生(Marchi等人，2007a,2009,2011年b)这表明转录或其他分子机制并不参与。这是否也适用于自发性癫痫发作尚不清楚。

血脑屏障破坏的长期机制和后果

癫痫是一种慢性疾病。因此，尽管迄今为止所描述的机制可以解释血脑屏障中断如何导致个体癫痫发作，但这些机制并不能解决癫痫发生过程和/或癫痫病理的维持。弗里德曼和考弗(Ivens等人，2007年;David等人，2009年a,b)提出白蛋白通过“漏出的”血脑屏障外渗可能产生长期效应，特别是针对星形细胞空间缓冲钾+和谷氨酸转运体(David等人，2009年a). 这一过程似乎取决于转化生长因子α（TGF-β)受体。该模型可以解释外伤后癫痫，即癫痫发作在脑损伤时血脑屏障破裂的同一区域以可变的延迟发生(Korn等人，2005年). 导致癫痫发作的其他慢性BBB相关事件是葡萄糖转运蛋白1（GLUT-1）缺乏(DeVivo等人，1991年)以及，尽管是间接的，对抗癫痫药物的多重耐药性(Dombrowski等人，2001年;Loscher和Potschka，2005年). 后者已在其他地方讨论过(Ghosh等人，2010年;Marchi等人，2010a;Ghosh等人，2011年a,b).

由于人们普遍认为“癫痫发作会导致癫痫发作”，而血脑屏障的破坏会在人类和动物模型中导致长期的全身性癫痫发作，因此血脑屏障“开放”引起的癫痫发作可能会导致脑渗透性改变，从而鼓励未来的发作事件。此外，急性发作、激发性发作或慢性发作中癫痫诱导的BBB通透性变化的定量和定性形态学或放射学特征尚不清楚。比较急性（甘露醇、啮齿动物大脑）或慢性（啮齿动物、人类）癫痫发作时血脑屏障破坏的形态学方面的数据显示出惊人的相似性(Marchi等人，2010b,c（c）,2011年b,c（c）). 这两种疾病的特征都是毛细血管或小静脉局部、片状或弥漫性渗漏，并伴有免疫球蛋白G（IgG）或渗出白蛋白的血管周积聚。在这两种情况下，人类(Marchi等人，2011年b,c（c）)，猪(Marchi等人，2007a,2010年c)或啮齿动物大脑(Marchi等人，2007b,2009,2011年c)除一份报告使用死后组织外，脑实质中是否发现白细胞(Fabene等人，2008年). 然而，当癫痫发作是由直接注射到海马体（红藻氨酸）的化学惊厥剂引起时，可以看到白细胞的大量募集(Zattoni等人，2011年). 这些发现的临床意义尚不清楚，但中枢神经系统的细胞浸润似乎对癫痫发作的发生没有必要(Marchi等人，2011年c). 在使用切除组织进行人体研究时，一个重要的警告是，这些样本几乎总是被慢性记录设备（格栅、电极等）“点燃”。记录电极可能会引起与癫痫发作无关的反应性变化，而癫痫发作可视为伪影。

神经疾病、白细胞和BBB

前几段总结了BBB功能障碍对神经元行为的影响。大多数数据都是从实验模型中获得的，即使使用人体组织，也存在方法上的混淆（见上文）。要将科学转化为治疗，真正的问题是了解癫痫患者是否发生类似的脑血管损伤，以及BBB泄漏是否会积极导致现实生活中的癫痫发作。特别是，白细胞的参与（在前面的文本中简要讨论）对于治疗翻译非常重要。

循环白细胞对人类癫痫有贡献的直接证据需要专门设计的研究；最近的一项研究提供了间接证据(Marchi等人，2011年b)表明抗炎药能有效降低癫痫发作负担。白细胞在这类疾病的非专利代中的作用的神经解剖相关性很重要：（1）如果全身炎症是治疗癫痫的靶点，那么这些抗癫痫药物不需要穿透血脑屏障；（2） 相反，如果关键靶点是小胶质细胞或渗出的白细胞，那么中枢神经系统的渗透问题仍然令人担忧。

促进癫痫发作的病理性白细胞–BBB相互作用与MS患者并无不同(Fabene等人，2008年,2010;Sotgiu等人，2010年)或缺血性中风(Hurn等人，2007年;Subramanian等人，2009年). 然而，癫痫和公认的炎症性脑疾病之间的程度和分子或病理生理重叠仍有待确定。例如，尽管活化的白细胞-BBB和相关的BBB损伤之间的相互作用有助于癫痫发作，但白细胞脑外渗的发生及其相关性仍存在争议(Fabene等人，2008年;拉维扎等人，2008年;Marchi等人，2010b). 免疫细胞的脑侵袭是特定形式癫痫的标志，如West综合征或病毒感染引发的癫痫(Vezzani&Granata，2005年); 然而，在大多数癫痫患者中，坦率的大脑免疫反应尚未得到证实。这表明，在造成血脑屏障损伤后，白细胞可能会耗尽其作用，从而突显血脑屏障受损作为一种致痫因子的作用(Fabene等人，2008年,2010).

毒蕈碱对T细胞功能的调节

为什么全身炎症在发作前变得活跃以及如何变得活跃尚不清楚。由于使用了受体特异性抽搐剂，如毒蕈碱类药物毛果芸香碱，基础科学研究在这里提供了一些线索。Kainate作用于谷氨酸能突触的一个亚类也被使用。除了已知的对神经元的作用外，这些分子还通过对T或B细胞的作用来激活先天免疫系统(Marchi等人，2007a,2010年b,2011年c;Sturgill等人，2011年). 因为我们的大部分知识都来自毛果芸香碱，所以我们在这里主要关注这种药物的作用。

与人们普遍认为的情况相反，毛果芸香碱不会迅速通过血脑屏障；然而，匹罗卡品的癫痫发作效力取决于血脑屏障的破坏（见下文）。在癫痫发作时或癫痫发作前在动物体内测量匹罗卡品水平的研究表明，匹罗卡平的渗透性与蔗糖相当，尽管匹罗卡碱具有良好的油水分配系数(Marchi等人，2007b). 此外，引起癫痫发作所需的毛果芸香碱水平与药物对其受体的高亲和力不一致(Dehaye等人，1984年). 最后，锂的综合作用（在低剂量匹罗卡品之前给予）被证明是由于锂的炎症作用(Marchi等人，2009年). 研究还表明，毛果芸香碱的作用至少部分是通过大量激活白细胞，其作用方式与锂相当。事实上，毛果芸香碱和锂无论给药顺序如何，也无论这两种药物的暴露间隔如何，都会引起癫痫发作。其他人随后证明，毛果芸香碱对白细胞与内皮细胞的粘附具有深远的影响(Fabene等人，2008年).

毛果芸香碱作用于表达胆碱能烟碱和毒蕈碱受体的白细胞。虽然烟碱受体的激活抑制免疫/炎症反应(Rosas-Ballina&Tracey，2009年)毒蕈碱受体在免疫中的作用尚不清楚。毒蕈碱受体在CD8的产生中发挥作用+溶细胞的T淋巴细胞。对每个已知毒蕈碱受体（M1–M5）靶向缺失的小鼠的分析表明，CD8+M1受体缺陷小鼠的T细胞分化为溶细胞T淋巴细胞的能力存在缺陷(Razani-Boroujerdi等人，2008年). 这些发现与毛果芸香碱诱发癫痫与CD8相关的结果一致+脾脏T细胞活化和动员(Marchi等人，2011年c). 胆碱能激动剂导致癫痫发作的作用顺序如下：（1）全身注射毛果芸香碱，激活T细胞获得细胞毒性（CD8）+)表型；（2） 这些发生在脾脏中或在脾脏内被放大的事件转化为炎症反应，其机制尚不清楚，导致高度致痫区域（边缘系统）的BBB泄漏；一些报道描述了匹罗卡品诱发癫痫持续状态发生前BBBD的模式；（3） 除T细胞外，还涉及其他细胞类型（见下文和桑德伯格，1994年). 与其炎症作用一致，毛果芸香碱诱导的癫痫可通过白细胞介素1拮抗剂预防β（白介素-1β)或类固醇(Marchi等人，2009年,2011年b).

除了T细胞外，其他类型的细胞也参与了惊厥剂诱导的白细胞增多症。穿孔素是一种仅存在于CD8颗粒中的细胞溶解蛋白+T细胞和自然杀伤（NK）细胞。脱颗粒后，穿孔素插入靶细胞的质膜，形成一个孔。穿孔素基因缺陷的小鼠免疫缺陷严重，对病毒和肿瘤的防御能力受损，因为穿孔素需要将颗粒酶传递到靶细胞的胞浆中(Bischofberger等人，2009年;Voskoboinik等人，2010年). 最近发表的结果表明，缺乏穿孔素的小鼠对毛果芸香碱诱导的癫痫发作的敏感性大大降低(Marchi等人，2011年c). 然而，NK细胞利用的免疫效应蛋白如何促进CNS血管通透性尚不清楚(隋丹等人，2008). 例如，尚不清楚（1）穿孔素是否直接作用于内皮细胞膜，导致血脑屏障破坏；（2） 穿孔素对神经元兴奋性有直接影响；或者如果（3）涉及神经元释放的血管内皮生长因子（VEGF）等其他因素。

如果证实癫痫发作之前T细胞活化，与NK细胞共同作用导致BBB中断，这些数据可能会提供一个新的治疗场所。最近的一份报告显示，受到耐多药癫痫发作影响的儿童患者从抗炎治疗中获益，即类固醇(Marchi等人，2011年b). 这些治疗干预的积极效果与BBB功能的改善相关，这表明，正如毛果芸香碱癫痫发作一样，人类癫痫具有病因性脑血管成分。最近的一份报告列出了这些治疗癫痫持续状态的抗炎方法(Beghi&Shorvon，2011年和评注）；我们的数据表明，类固醇治疗可以作为一种附加疗法用于更广泛的癫痫(Marchi等人，2011年b).

神经疾病中的脾切除术

免疫系统参与脑部疾病是一个公认的事实，几种旨在维持正常免疫反应的疗法已被证明对MS和其他神经免疫疾病有效。这些概念最近被扩展到包括癫痫和中风。脾脏是免疫功能的主要控制者，特别是它决定CD8的命运+如前所述，T细胞参与毛果芸香碱癫痫发作(Marchi等人，2009年,2011年c). 中风研究人员表明，脾切除术对缺血后功能有深刻的改善作用(Ajmo等人，2008年;Lee等人，2008年)毛果芸香碱诱发的癫痫也有同样的报道(Marchi等人，2011年c). 所有这些疾病都有一个共同点，即血脑屏障漏出和神经元功能或凋亡异常。综上所述，这些结果强烈支持脾脏介导的T细胞活化在实验性癫痫发作中的作用。

当将BBBD诱发的癫痫与公认的BBB成分的疾病进行比较时，据报道，在癫痫患者的大脑中或在匹罗卡品诱发癫痫持续状态时，MS患者的大脑几乎没有常见的细胞外渗。不同动物模型的实验证实，漏出的BBB并不总是转化为实质性白细胞的存在(Marchi等人，2007a,b,2009,2010年b,2011年c). 因此，在血脑屏障受损的动物、毛果芸香碱诱发的癫痫发作后或慢性癫痫患者的实质中，白细胞外渗是罕见的事件。淋巴细胞仅渗出到Virchow-Robin间隙或硬膜下间隙。然而，血脑屏障的广泛渗漏与白细胞与血管壁的粘附增加有关。在相同区域未观察到外渗。因此，活化CD8的粘附+NK细胞释放的T细胞或穿孔素本身足以破坏局部BBB的完整性，而不会造成细胞外渗。

结论

研究神经系统疾病的模型和策略不断适应用于探测中枢神经系统的新假设和工具。显微解剖与电生理学的结合是演示神经解剖细节如何发挥作用的重要步骤。研究大脑的新方法和仪器已经开发出来，但了解细胞过程的解剖学细节仍然很重要。例如，白细胞进入大脑对癫痫发作是否重要，可能需要仔细的解剖学研究来回答。临床神经科学中神经影像学的不断发展证明，基础研究中的准确实验设计仍然需要强大的神经解剖成分。

致谢

本期癫痫向我们这个时代最有影响力的中枢神经解剖学家之一致敬。我很幸运能有幸与于尔根·温泽尔博士共事一段短暂而富有成效的时间。当时，温泽尔博士正在应用电子显微镜研究海马的兴奋性和功能。与其他许多神经解剖学研究不同，尤根的工作是动态的，因为他所描述的大多数细胞或组织最初都具有电生理学特征。这种方法使研究人员能够更好地了解神经元的真正功能，因为单独使用的任何一种技术（电生理学和形态学）都无法说明神经元活动的后果。通过对记录过程中标记的细胞使用心脏状态显微镜技术，发现了主细胞和中间神经元之间的许多新联系。这项开创性的工作至今仍被研究中间神经元或海马回路的人所引用。在与Wenzel及其同事共同撰写的一篇文章中，我们证明，与神经元类似，星形胶质细胞在不同的海马区域被拓扑隔离(D'Ambrosio等人，1998年). 尤根运用前所未有的方法学严谨性和坚韧性，揭示了这些不同海马星形胶质细胞群体的神经解剖学中意料之外的复杂性。在他的一项出色的免疫检测研究中，他描述了BBB和海马星形细胞过程之间的关系(Emmi等人，2000年). 这一脑血管界面意外触发了许多神经系统疾病，也是这篇简短综述的重点。

脚注

披露

作者没有利益冲突需要披露。

我确认我已经阅读了《华尔街日报》关于道德出版物所涉及问题的立场，并确认本报告符合这些准则。

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