雷帕霉素：一药多效

摘要

雷帕霉素简介：历史和作用机制

雷帕霉素最初被发现是由吸水链霉菌从复活节岛（也称为Rapa Nui）的土壤样本中提取。随后，人们发现雷帕霉素在哺乳动物细胞中具有免疫抑制和抗增殖的特性，这激发了人们对确定雷帕霉素作用方式的兴趣。雷帕霉素被证明是S6K1激活的有效抑制剂，S6K1是一种被多种激动剂激活的丝氨酸/苏氨酸激酶(Chung等人，1992年;Kuo等人，1992年;普莱斯等人，1992年)和PI3激酶信号传导的重要介质(Chung等人，1994年). 同时，雷帕霉素（TOR）的靶点在酵母和动物细胞中被确定(拉普兰特和萨巴蒂尼，2012年;Loewith and Hall，2011年). 雷帕霉素与12-kDa FK506结合蛋白（FKBP12）形成一种功能增强复合物，该复合物结合哺乳动物TOR的变构抑制剂（mTOR，也称为机械性TOR）复合物1（mTORC1）并特异性发挥作用。

mTOR的生化和遗传分析表明，它存在于两个功能不同的复合物中。mTORC1的核心成分包括mTOR、哺乳动物用sec-13蛋白8致死的mLST8和TOR的调节相关蛋白（猛禽）。其他成分包括含有DEP-结构域的mTOR相互作用蛋白（DEPTOR）和富含脯氨酸的Akt底物40kDa（PRAS40）。mTOR复合物2（mTORC2）核心由mTOR、mTOR（rictor）的雷帕霉素不敏感伴侣、应激激活蛋白激酶相互作用蛋白1（mSIN1）和mLST8组成。用rictor 1/2（protor 1/2）和DEPTOR观察到的蛋白质是额外的调节成分(Cornu等人，2013年;拉普兰特和萨巴蒂尼，2012年). S6激酶1（S6K1）和真核抑制因子eIF4E结合蛋白1（4E-BP1）是mTORC1的两个特征良好的底物(Ma和Blenis，2009年). 只有mTORC1对雷帕霉素的抑制非常敏感。然而，长期接触雷帕霉素通过隔离新合成的mTOR分子抑制某些细胞类型中的mTORC2(拉普兰特和萨巴蒂尼，2012年).

过去二十年来，在理解mTORC1调控的复杂性及其在疾病中的作用方面取得了重大进展。mTORC1是一种信号集成器，对生长因子、营养物质、能量和氧状态的多种信号作出反应，以控制细胞生长和增殖所需的过程，包括mRNA生物生成、蛋白质、脂质和核苷酸合成、能量代谢和自噬(图1). mTORC1通路的不正确调节经常出现在癌症和一些遗传疾病中。最近的证据表明，mTORC1也是衰老和年龄相关疾病的重要调节剂(约翰逊等人，2013a). 与mTORC1相比，对mTORC2的了解要少得多。mTORC2通过激活Akt和SGK1参与细胞存活。mTORC2还通过激活PKCα、paxillin和小GTPases、Rho和Rac来调节肌动蛋白细胞骨架的组织(拉普兰特和萨巴蒂尼，2012年)

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图1

两个mTOR复合物和关键细胞过程的调节。mTOR存在于两种功能不同的复合物中，称为mTORC1和mTORC2。mTORC1整合来自生长因子、氧气、能量水平和营养物质（如氨基酸）的多种信号，通过激活合成代谢过程（如蛋白质、脂质和核苷酸合成）、刺激能量代谢（如糖酵解和谷氨酰胺解）来促进细胞生长和增殖，以及抑制分解代谢过程，如自噬。与mTORC1不同，mTORC2仅对生长因子作出反应，并通过上述途径调节肌动蛋白/细胞骨架组织和细胞存活。雷帕霉素可急性抑制mTORC1，而长期暴露于雷帕霉素也可抑制mTORC2。

雷帕霉素在癌症中的作用

由于癌基因（即PI3K、AKT或Ras）的功能获得性突变和/或肿瘤抑制因子（即PTEN、LKB1或TSC1/2）的功能丧失性突变，在许多人类癌症中观察到mTORC1的激活增加，而肿瘤抑制因子是mTORCl的上游调节因子。与正常细胞相比，这些突变为癌细胞提供了选择性生长优势(Menon和Manning，2008年). 为了满足高增殖需求，癌细胞通常在营养吸收和能量代谢方面发生根本性改变，这些过程直接由mTORC1途径控制。因此，除了驱动蛋白质合成外，mTORC1的致癌激活还促进参与癌细胞代谢重编程的基因表达程序。mTORC1的激活通过上调低氧诱导因子α（HIF1α）和c-Myc促进糖酵解；通过固醇调节元件结合蛋白1（SREBP-1）刺激脂质生物合成和磷酸戊糖途径(Yecies和Manning，2011年); 并通过SIRT4阻遏积极控制谷氨酰胺代谢(Csibi等人，2013年). 因此，选择性靶向mTORC1的药物，如雷帕霉素，预计会损害癌症代谢，被认为是很有前景的抗癌疗法。

雷帕霉素的溶解度和药代动力学较差，引发了几种雷帕霉素类似物（雷帕洛）的开发。雷帕霉素的两种水溶性衍生物替米罗莫司和埃维莫司分别于2007年和2009年获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，用于治疗晚期肾癌（RCC）。2011年，FDA批准对胰腺源性进行性神经内分泌肿瘤（PNET）患者使用依维莫司。此外，在一些临床试验中对替米罗莫司治疗晚期神经内分泌癌（NEC）、晚期或复发性子宫内膜癌以及复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL，2009年在欧盟批准）进行了评估。此外，在晚期胃癌、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和晚期肝细胞癌患者中进行了一些依维莫司试验。雷帕霉素类似物Ridaforolimus也被用于晚期骨和软组织肉瘤以及各种晚期实体瘤的临床试验(Wander等人，2011年). 然而，总的来说，拉帕洛在临床上对主要实体肿瘤的治疗效果并不理想。rapalogs临床成功率有限的原因尚未确定，但可能与大量mTORC1调节的负反馈回路有关，这些回路抑制上游信号系统，如受体酪氨酸激酶的激活，PI3K-Akt信号转导和Ras-ERK途径，可被雷帕霉素重新激活（下文将进行更广泛的讨论）。为了克服这些局限性，在过去几年中探索了替代战略。例如，已经开发了一些ATP-竞争性mTOR抑制剂，阻断了mTORC1和mTORC2活性。由于mTOR和PI3K之间的高序列同源性，一些最初被鉴定为PI3K抑制剂的化合物后来被证明可以抑制mTOR。与雷帕霉素不同，雷帕霉素是mTORC1的一种特异变构抑制剂，这些ATP-竞争性抑制剂以催化位点为靶点，阻止反馈介导的PI3K/Akt活化（如下所述），因此可能提供更广泛、更有效和持续的mTOR抑制(Benjamin等人，2011年) (图2).

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图2

雷帕霉素在各种疾病中的作用。越来越多的证据表明，雷帕霉素或雷帕洛虽然有限，但对治疗各种疾病有益，包括癌症、糖尿病、结节性硬化症、淋巴管平滑肌瘤病、神经退行性疾病和衰老。描述了FDA批准的案例。

雷帕霉素对淋巴管平滑肌瘤病（LAM）、结节性硬化综合征（TSC）和神经系统疾病的影响

LAM是一种罕见的肺部疾病，其特征是平滑肌样细胞异常增殖。这些细胞通过一种被称为良性转移的神秘机制渗入肺部，可导致抗炎反应、囊肿形成，最终导致呼吸衰竭(Yu和Henske，2010年). LAM几乎只发生在育龄期的妇女中，以孤立性疾病（散发性LAM）或结节性硬化综合征（TSC）的形式出现。TSC是一种遗传性疾病，其特征是涉及多个器官系统的良性错构瘤肿瘤的发展。LAM和TSC都是由TSC公司基因(TSC1类或TSC2系统)其蛋白产物作为复合物抑制mTORC1的活性。因此，过度活跃的mTORC1信号与驱动临床表现的不受调节的细胞生长直接相关。因此，mTORC1抑制剂的使用可能有利于LAM和TSC患者。在过去几年中，进行了几项临床试验，以检查基于雷帕霉素的治疗的疗效和安全性。例如，2011年，McCormack等人报告了一项双盲、随机、安慰剂对照试验，其中89名患有中度肺损伤的LAM患者被分配服用西罗莫司（也称为雷帕霉素）或安慰剂，为期1年，随后是1年的观察期。他们的研究表明，西罗莫司治疗1年可以稳定LAM患者的肺功能并改善其生活质量。然而，一旦患者停止服用西罗莫司，他们的肺功能再次恶化。作者得出结论，需要进行额外的试验来研究西罗莫司的治疗持续时间和长期安全性(McCormack等人，2011年). 大约80%的TSC患者和50%的LAM患者也会发生血管平滑肌脂肪瘤（AML），这是肾脏的良性肿瘤。Bissler等人进行了两项单独的试验，以评估西罗莫司或依维莫司在TSC或LAM中用于AML。他们的结果表明，西罗莫司或依维莫司可降低AML体积(Bissler等人，2013年;Bissler等人，2008年). 然而，当西罗莫司停药后，肿瘤恢复到原来的状态，这突出了雷帕霉素和雷帕洛的细胞抑制作用而非细胞毒作用。由于基于雷帕霉素的治疗抑制免疫功能，并可能导致严重的副作用，如血小板减少和高脂血症、伤口愈合受损、肾毒性和胰岛素敏感性改变，长期使用的安全性仍不确定。

越来越多的证据表明，mTORC1通路也可能参与许多神经系统疾病。例如，TSC患者容易患多种神经系统疾病，如癫痫、神经认知功能障碍和自闭症。因此，抑制mTORC1是一种潜在的治疗选择。在TSC小鼠模型中，雷帕霉素治疗可抑制癫痫，不久后，Muncy等人的研究表明雷帕霉素降低了一名10岁TSC女孩的癫痫发作频率(Muncy等人，2009年). Sato等人最近的一项研究报告称，雷帕霉素可以逆转TSC小鼠模型中与自闭症谱系障碍相关的受损社交互动。他们的数据表明TSC公司-缺陷小鼠与mTOR信号相关的基因和蛋白表达的改变有关(Sato等人，2012年). 2012年，FDA批准使用依维莫司治疗患有室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）的TSC患者，SEGA是TSC的一种神经表现。目前，正在进行一项2期试验，评估依维莫司治疗可能带来的神经认知益处（NCT01289912）。目前正在探索使用ATP-竞争性mTOR抑制剂或与其他药物（如雌激素拮抗剂）联合治疗LAM的未来疗法。

最后，许多研究表明，对mTORC1的药物抑制可以在几种神经退行性疾病的体内模型中提供神经保护，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和脊髓小脑共济失调3型(Bove等人，2011年). 越来越多的证据表明，错误折叠和聚集的蛋白质积累是这些疾病的共同特征，可能是由mTORC1驱动的蛋白质合成和缺陷的自噬降解引起的。因此，雷帕霉素抑制蛋白质合成和诱导自噬可能会阻止或减少蛋白质聚集。此外，最近的一项研究表明，雷帕霉素可以提高小鼠模型的存活率并减缓疾病进展(Ndufs4−/−)Leigh综合征是一种神经系统疾病，其特征是基因缺陷破坏线粒体功能(Johnson等人，2013b). 关于雷帕霉素发挥神经保护作用的分子机制的更详细描述，我们请读者参阅一篇全面的综述(Bove等人，2011年) (图2).

雷帕霉素对寿命和衰老的影响

mTOR信号在寿命调节中起着重要作用。mTOR信号传导的遗传或药理学抑制已被发现可以延长无脊椎动物的寿命，包括酵母、线虫和果蝇(Lamming等人，2013年). 2009年，Harrison等人表明，在9个月或20个月大（1.5–2年）开始治疗时，雷帕霉素延长了雄性和雌性遗传异质小鼠的中位寿命和最大寿命(Harrison等人，2009年)代表了哺乳动物的首次演示。其他小组的后续工作证实了雷帕霉素对不同遗传背景小鼠和其他模型生物的寿命有积极影响(Lamming等人，2013年). 有两类解释可以解释这些观察结果：1）。雷帕霉素通过延缓衰老延长寿命；或2）。雷帕霉素抑制有害的代谢性疾病或致命的肿瘤性疾病，与衰老无关。为了验证雷帕霉素可能延缓小鼠衰老的假设，Wilkinson等人使用了一个遗传异质性小鼠模型，并分析了一些与年龄相关的病理学以及9个月大（持续1年）开始接受雷帕霉素治疗的小鼠的年龄依赖性自发活动。他们的结果表明，雷帕霉素处理的小鼠的年龄依赖性变化发生较慢，包括心脏、肝脏、子宫内膜、肾上腺和肌腱弹性的变化。雷帕霉素还可以减少小鼠自发活动的年龄相关性下降(Wilkinson等人，2012年).

众所周知，雷帕霉素在多种癌症中具有适度的抗增殖特性，因此雷帕霉素也可以通过抑制特定的限制生命的病理（例如癌症）来延长寿命。在最近的一篇文章中Neff等人2013之前关于雷帕霉素延缓衰老作用的报道引发了一些担忧。例如，癌症是导致小鼠死亡的主要原因，包括Wilkinson等人在研究中使用的小鼠菌株。此外，雷帕霉素的抗衰老作用以前没有进行过研究。在研究中Neff等人2013作者在3个不同的治疗期给雄性C57BL/6j小鼠服用雷帕霉素或溶媒对照药，为期1年：青年期（即4个月时）、中年期（即13个月）和晚期（即20–22个月）。完成治疗后，他们对各种细胞类型、组织和器官系统的不同结构和功能老化表型进行了大量评估。有趣的是，虽然雷帕霉素确实延长了小鼠的寿命，但与年龄相关的性状基本上没有受到影响。尽管雷帕霉素能够挽救一部分衰老依赖性表型，如空间学习和记忆障碍，以及探索活动的下降，但在年轻小鼠中也观察到对其中许多属性的类似积极影响，表明其具有与年龄无关的影响。他们推断，研究中使用的不同小鼠模型（遗传背景）或分析中的技术差异可能导致研究结果的差异(Neff等人，2013年)但受到了布拉戈斯克隆尼的挑战(Blagosklonny，2013年). 显然，未来对其他鼠种和性别的研究是有必要的(图2).

雷帕霉素对代谢的影响

在对营养素和生长因子的反应中，mTOR信号作为细胞代谢的关键调节器，协调合成代谢和分解代谢过程之间的平衡。当禁食时，肌肉和肝脏通过糖原分解（糖原分解）和糖异生（葡萄糖合成）产生葡萄糖，脂肪组织通过脂肪分解生成脂肪酸，而在进食时，肌肉与肝脏中的糖原生成（糖原合成）受欢迎，脂肪组织中的脂肪吸收受欢迎。mTOR信号的失调与一些代谢性疾病的发生有关，如糖尿病和肥胖(拉普兰特和萨巴蒂尼，2012年). 雷帕霉素对mTOR通路的抑制已被证明对新陈代谢有有利和有害的影响。例如，急性雷帕霉素治疗通过中断S6K介导的反馈回路（如下所述）提高体内外胰岛素敏感性(Krebs等人，2007年;Tremblay和Marette，2001年). 此外，雷帕霉素治疗抑制体外人脂肪细胞分化(Bell等人，2000年)并保护C57BL/6J小鼠（16周）免受高脂肪饮食诱导的肥胖(Chang等人，2009年a). 如上所述，雷帕霉素似乎能够延长小鼠的寿命并预防许多与年龄相关的疾病的发病，然而，其他研究也报告了与雷帕霉素相关的有害代谢作用。例如，Fradenkel等人发现，在营养依赖型2型糖尿病小鼠模型中，雷帕霉素治疗（2周）加重了高血糖(Fraenkel等人，2008年). 同样，Chang等人的研究表明，服用雷帕霉素（6周）会加剧饮食诱导肥胖KK/HIJ小鼠的葡萄糖不耐受(Chang等人，2009年b). 此外，Houde等人的研究报告称，雷帕霉素治疗（2周）可促进大鼠的胰岛素抵抗和高脂血症(Houde等人，2010年). 目前尚不清楚雷帕霉素是如何产生正面和负面影响的。2012年，Lamming等人发现雷帕霉素通过不同的机制发挥不同的作用。他们发现，虽然减少mTORC1可以延长寿命并维持正常的葡萄糖稳态，但mTORC2的破坏会导致体内胰岛素抵抗(Lamming等人，2012年). 此外，方和同事建议，这些看似有争议的发现可能可以用雷帕霉素治疗的持续时间来解释(Fang等人，2013年). 他们的研究比较了雷帕霉素治疗2周、6周或20周后雄性小鼠的各种代谢效应。雷帕霉素治疗2周后，小鼠的胰腺变小，肝脏变大。然而，经过长期治疗，这些特征恢复到正常水平，同时肥胖、体重（BW）和食物消耗量显著减少。更引人注目的是，不同长度的雷帕霉素治疗改变了胰岛素敏感性。在正常生理条件下，胰岛素抑制肝脏糖异生，同时增加脂肪生成，但在胰岛素敏感性受损的个体中，会分泌过量的胰岛素来补偿胰岛素抵抗。与Houde等人之前的研究结果一致(Houde等人，2010年)雷帕霉素治疗2周后，胰岛素水平升高，治疗组小鼠出现糖耐量和胰岛素抵抗。有趣的是，经过6周的治疗后，小鼠表现出改善胰岛素敏感性的过渡，经过20周的雷帕霉素治疗，胰岛素水平降低，而胰岛素敏感性增加。其他代谢影响，包括脂质状况、耗氧量和酮生成，也会随着治疗时间的延长而改变(Fang等人，2013年). 总之，这些显著的发现可能为研究雷帕霉素的长期治疗如何延长小鼠寿命提供了线索。然而，这些研究将如何转化为人类衰老尚不清楚(图2).

单一疗法的局限性

雷帕霉素的有益作用已在临床前动物模型中得到了大量展示。然而，雷帕霉素的临床成功仅与少数良性和恶性肿瘤相关。几个因素可能有助于在临床上取得适度的结果。1). 雷帕霉素和雷帕洛通常具有细胞抑制作用，而不是细胞毒性。临床试验表明，虽然雷帕霉素治疗可以导致肿瘤退化，但停止治疗后肿瘤会再生(Bissler等人，2008年;Marsh等人，2008年) 2). 雷帕霉素不能完全抑制mTORC1介导的一部分过程，如蛋白质合成和自噬。Choo等人报告称，雷帕霉素对S6K和4E-BP1的调节存在差异。然而，在几种细胞类型中，短期治疗雷帕霉素去磷酸化物4E-BP1，在12小时以上的治疗后4E-BPl的磷酸化重新发生，尽管S6K持续抑制，但导致cap依赖性翻译的恢复(Choo等人，2008年). 此外，虽然已知雷帕霉素能有效激活酵母中的自噬，但在哺乳动物细胞中诱导自噬的作用很小(Thoreen和Sabatini，2009年). 这些部分抑制作用可能为雷帕霉素在临床试验中疗效不佳提供了潜在的解释。然而，令人困惑的是，为什么mTORC1底物对细胞内雷帕霉素治疗有不同的敏感性。在最近的一项研究中，Kang及其同事发现mTORC1磷酸化位点是雷帕霉素不同反应的决定因素之一。结果表明，mTORC1在体外磷酸化特定位点的能力与细胞中相应的雷帕霉素耐药位点有很强的相关性。例如，mTORC1有效地磷酸化了包含4E-BP1（T37）和（T46）的合成肽，这些合成肽具有雷帕霉素抗性。相反，mTORC1弱磷酸化了雷帕霉素敏感的S6K1（T389）。此外，他们的发现表明，mTORC1磷酸化位点的序列组成是决定细胞内底物质量的一个重要因素。最后，Kang等人能够在体外控制mTORC1向底物磷酸化位点的活性，并随后改变底物对雷帕霉素的敏感性、细胞内的营养素和生长因子水平(Kang等人，2013年). 3). rapalogs临床成功率有限的另一个原因是存在与细胞生存反应有关的几个反馈回路。例如，在正常情况下，mTORC1介导的S6K1激活促进胰岛素受体底物（IRS）的降解和随后PI3K信号的下调。雷帕霉素对mTORC1的抑制缓解了这种负反馈回路，从而增加了PI3K信号。同样，通过S6K1介导的mTORC1信号也通过Rictor磷酸化抑制mTORC2。雷帕霉素阻断了这个反馈回路，导致mTORC2介导的AKT激活。此外，mTORC1对生长因子受体结合蛋白10（Grb10）负调控，Grb10是PI3K信号的抑制剂。因此，雷帕霉素释放了mTORC1介导的Grb10抑制作用，导致某些细胞类型中PI3K通路激活(拉普兰特和萨巴蒂尼，2012年) (图3). 4). 最近的研究还表明，抑制PI3K/AKT/mTOR通路可以导致许多受体酪氨酸激酶及其下游信号系统的重新激活(Chandarlapaty等人，2011年) 5). 存在补偿途径，这些途径通常在癌细胞中激活，或在慢性雷帕霉素治疗后上调（如上所述）。例如，其他AGC激酶家族成员可以补偿S6K1抑制，如RSK和Akt(Mendoza等人，2011年). 6). 最后，eIF4E的表达可以随着mTOR的慢性抑制而上调(阿兰等人，2012年). 该领域尚未回答的主要问题之一是，为什么这些不同的补偿机制和负反馈回路在不同的生物体或不同的癌细胞类型中受到不同的调节。充分解决这个问题将有助于更好地理解为什么rapalogs在某些情况下比在其他情况下更好地发挥作用，这将导致在单一治疗或联合治疗中使用mTOR抑制剂改善治疗反应。

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图3

（A） mTOR信号传导中存在许多负反馈回路。当mTORC1激活时，通过多种机制抑制RTK-PI3K信号通路减弱Akt激活，包括mTORC2或S6K1对IRS的抑制性磷酸化事件和S6K1抑制Rictor的磷酸化事件，以及mTORC10刺激抑制性衔接蛋白Grb10。（B） 雷帕霉素缓解负反馈回路并促进PI3K信号的激活。雷帕霉素对mTORC1的抑制减少了mTORC1-驱动的负反馈效应，从而激活PI3K-Akt通路并促进细胞存活。此外，雷帕霉素如4E-BP1对mTORC1底物的部分抑制也可能有助于细胞存活。

雷帕霉素联合治疗

雷帕霉素疗法的温和效果促使研究人员考虑其他治疗方案。雷帕霉素或雷帕洛类药物的联合治疗已成为一种很有前景的方法，因为各种策略通过抑制多个靶点（包括通过消除反馈回路激活的靶点或参与平行通路的靶点），具有提高药物疗效的潜力。此外，联合用药可能会延迟耐药性的出现。

2012年，美国食品和药物管理局批准伊维莫司与依西美坦（芳香化酶抑制剂）联合治疗绝经后晚期激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者，这些患者在单独使用来曲唑或阿那曲唑（芳香酶抑制剂）治疗后复发或进展。此外，多个临床试验目前正在评估拉帕洛与几种化疗药物（包括紫杉醇、阿霉素和卡培他滨）的疗效。此外，临床前和临床数据表明，拉帕洛与靶向治疗有效合作，以增强抗肿瘤活性，如受体酪氨酸激酶（RTK）靶向治疗、激素治疗、血管生成抑制剂和IGF-IR抑制剂。例如，与单药治疗相比，雷帕霉素和erolitinib（表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂）的联合在体外产生协同作用，并显著降低体内肿瘤生长。这可能与通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路激活RTK有关(Chandarlapaty等人，2011年). 此外，一项I期试验检查了在晚期神经内分泌肿瘤患者中，依维莫司与生长抑素类似物帕西罗肽的联合用药。初步数据表明，该组合诱导的抗肿瘤活性和进一步的研究正在进行中(Zaytseva等人，2012年). 此外，通过激活mTOR和低剂量的mTOR催化抑制剂BEZ235（通过激活Akt的反馈回路降低生存率），伊维莫司被证明能有效抑制多种肿瘤类型的生长(Nyfeler等人，2012年). 目前，更多的临床试验正在研究不同的联合方法。预计这些研究将在不久的将来取得令人兴奋的成果。

结论和未来展望

自从偶然发现雷帕霉素以来，在理解作用机制和解开mTOR复杂的信号网络方面取得了相当大的成就。在人类疾病中经常观察到不受控制的mTORC1介导的信号传导。因此，人们认为雷帕霉素对mTOR的药理抑制将具有广泛的临床效果。虽然基于雷帕霉素的治疗对RCC、TSC和LAM相关肿瘤患者有益处，但雷帕霉素单一疗法在广泛的代谢性疾病中的应用，尤其是在治疗癌症方面，由于其疗效有限。这可能是因为雷帕霉素不能完全阻断mTORC1介导的信号事件，存在几个反馈回路，以及促进细胞生存和生长的代偿途径上调。因此，迫切需要进一步定义这些信号传递过程，并开发能够克服这些缺点的新策略。最近出现的雷帕霉素联合治疗可能会进一步提高疗效并绕过生存途径的反馈激活。专注于探索具有最佳剂量的新型药物组合的努力将有很大潜力提高疗效和安全性。此外，在发现新的通路抑制剂以及现有生物活性物质可能直接或间接降低单药或联合用药中的mTORC1和/或mTORC2活性方面仍有很大的希望。

致谢

脚注

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