Curr Opin免疫学。作者手稿；PMC 2013年11月10日提供。
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PMCID公司：项目经理3822007
NIHMSID公司：美国国家卫生研究院257232
I型干扰素诱导和抗病毒效应的新进展
美国加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学和分子遗传学系
摘要
I型干扰素是先天免疫系统的细胞因子，在病毒感染时诱导抗病毒蛋白表达。各种蛋白质和途径已被证明能够识别核酸配体，尤其是来自RNA病毒的配体。在这里，我们将回顾最近的发展，包括DNA病毒基因组转录成RNA配体，以及通过TLR2识别病毒以诱导干扰素。诱导的IFN激活了许多干扰素刺激的基因（ISG），这些基因具有直接的抗病毒作用。最近的研究已确定IFITM蛋白是第一个抑制病毒进入过程的ISG，并揭示了已知抗病毒ISG（如ISG15和Viperin）的机制。
介绍
I型干扰素（IFN）是细胞产生的一种关键的先天免疫细胞因子，用于对抗病毒感染。复杂的感觉机制检测入侵病毒并快速触发干扰素的产生。细胞模式识别受体（PRR）将独特的病毒核酸识别为病原体相关分子模式（PAMPs）将导致IFN诱导。虽然RNA病毒识别已经被很好地理解，但新的途径正在不断被阐明，DNA病毒的受体是一个深入研究的课题。本综述的第一部分将讨论在理解病毒感染如何导致IFN产生方面的最新进展。
病毒识别信号传递到细胞后释放干扰素，诱导一组干扰素刺激基因（ISG）的表达，这些基因激活抗病毒过程，包括干扰素信号的扩增、激活适应性免疫的细胞因子的产生以及许多直接抑制病毒的因子。对具有直接抗病毒功能的ISG仍知之甚少，主要是因为它们具有病毒特异性，并且可能具有多种机制。本综述的第二部分将涵盖众所周知的新型ISG，重点介绍其抗病毒功能的最新研究进展。
干扰素诱导的新旧途径
暴露于病毒或病毒粒子成分的细胞如何“知道”释放IFN的机制直到最近才被很好地理解。Toll样受体（Toll like receptors，TLRs）作为细胞外或内吞病毒成分的受体的发现是理解干扰素过程中病毒识别的一大进步1同样，最近发现的RIG-I类RNA螺旋酶作为RNA病毒传感器，阐明了细胞如何检测到活跃的细胞内病毒感染2这些受体下游的信号传导已经得到了很好的研究，尽管在生化水平上仍存在一些问题，但信号传导途径通常集中在磷酸化并激活干扰素调节因子（IRF 3和/或7）的TANK-结合激酶1（TBK1）的激活上().
诱导干扰素的新旧参与者TANK-binding激酶-1（TBK1）是主要的IRF3激活激酶。IRF3被磷酸化激活，然后转位到细胞核并诱导干扰素基因转录。此途径的DNA诱导可能是通过RNA聚合酶III（RNAP3）将丰富的DNA转录成RNA来实现的，RNA可以作为RIG-I底物发挥作用。RIG-I在RNA诱导途径中众所周知，通过CARDIF（TRAF3的线粒体适配器和TBK1的下游）发出信号。此外，DAI被发现可以识别DNA并诱导TBK1下游的信号。进一步的研究可能会发现新的受体是DAI或RNAP3的平行或更主要的DNA受体。然而，最近发现STING是一种内质网相关的多膜蛋白，是这些核酸受体发出信号所必需的，可能是作为信号对接和协调中心。此外，最近发现TLR2通过内吞小室的信号传导，在炎症单核细胞中诱导IRF3激活。最后，最近发现LRRFIP1对细胞质核酸有反应，并发出信号诱导β-连环蛋白磷酸化。磷酸化β-连环蛋白转位到细胞核，并被招募到干扰素启动子中激活CBP/p300，然后诱导乙酰化和激活干扰素的启动子，其重要性仍在探讨中。
此外，对于该途径中的TBK1，通过LRRFIP1介导的途径在暴露于细胞内DNA或RNA的小鼠腹腔巨噬细胞中诱导IFN。LRRFIP1是一种富含亮氨酸的重复结构域的蛋白质，类似于TLR，但定位于细胞质三有趣的是，LRRFIP1对游离核酸的识别诱导IFN-β依赖于β-catenin，一种众所周知的转录辅激活剂4.LRRFIP1对细菌DNA或水泡性口炎病毒（VSV）感染的识别以IRF-3依赖的方式将β-catenin招募到细胞核(). 核β-连环蛋白可以激活CBP/p300，从而增强IFN-β启动子的乙酰化和激活。这些发现显示了一种新的干扰素诱导途径，与经典的TBK1/IRF途径协同工作。事实上，最近在理解干扰素诱导方面取得的大多数进展都强调了对先天免疫结构化范式进行严格检查的必要性。
识别DNA病毒感染的新参与者
在过去几年里，对主要DNA病毒受体的搜索推动了许多研究。从DAI的发现来看，DAI是一种对DNA诱导的干扰素体内发现DAI可能是多余的，许多研究小组已经搜索了“关键”DNA受体或试图了解DNA识别是如何发生的5,6一项重大进展是发现蛋白STING是通过暴露于B-DNA和DNA病毒HSV-1诱导IFN所必需的7,8STING是一种ER-localized的多跨膜结构域蛋白，与IRF-3、TBK1、CARDIF和RIG-I相互作用，似乎协调IFN诱导的信号传导。尽管该蛋白不是DNA受体，但STING缺陷小鼠是首批被所有外源DNA或DNA病毒破坏IFN诱导能力的敲除小鼠之一。
在过去的一年里，DNA受体直接与DNA结合的假设被发现是不够的。两份报告表明，从细胞质DNA转录的RNA可以作为RIG-I诱导的干扰素的配体，而不是DNA识别9在这里，RNA聚合酶III（RNAP3）可以转录丰富的含AT-rich区域的细胞质DNA，RNA转录物被RIG-I途径识别，实际上将病毒DNA转化为RNA PAMP。RNAP3在用B-DNA转染或以高MOI感染HSV-1的细胞中是重要的9EBV也通过RNAP3将病毒DNA中的小RNA转录到RIG-I配体中。病毒DNA的RNAP3转录是否与生理相关仍是一个中心问题。
TLR2作为诱导干扰素的病毒受体
内体Toll样受体（TLR）3、7、8识别细胞外病毒RNA PAMPs，而TLR9识别CpG DNA，激活后可导致IFN的产生。其他TLR被认为主要是炎性细胞因子的诱导剂，其中最重要的是TLR2。
然而，在炎性单核细胞（骨髓的一小部分）中，发现TLR2是痘苗病毒诱导干扰素诱导所必需的10这种细胞类型在标准骨髓来源的巨噬细胞或树突状细胞中不存在，其消融导致对痘苗病毒感染的敏感性增加体内TLR2定位于该细胞类型中的内胚体隔室，在那里可以诱导IFN。这一观察表明TLR2的细胞定位可以改变其下游信号传导潜能。细胞表面的经典细菌配体与TLR2连接，TLR2中有一系列不同的信号适配器诱导炎症基因。然而，定位于内体的信号蛋白可能专一性地从TLR2发出信号以诱导IFN。由于大多数核酸感应TLR（3/7/8/9）定位于内体，该模型与内体系统代表病毒识别和信号传递的主要枢纽的范式一致。
干扰素刺激基因
病毒识别诱导释放干扰素，向周围细胞发出信号，产生“抗病毒状态”，这一点早在最初的干扰素研究中就有描述。表达阵列研究表明，数百个基因是由干扰素诱导的。而一些ISG，如蛋白激酶R（PKR）、2′5-寡腺苷酸合成酶和Mx GTPases，则具有良好的抗病毒功能和机制11-13，大多数ISG的功能特征很差，很少或根本没有机械性的理解。总结了大多数已知的抗病毒ISG。在这里，我们回顾了ISG职能的最新发展。
表1
已知ISG抗病毒功能概述
| 干扰素刺激基因 | 抑制的病毒和研究方法 | 抗病毒机制 |
|---|
| 蛋白激酶R | 野生型而非突变型PKR的过度表达抑制ECMV、痘苗、HIV-135-37
缺失PKR的小鼠易受VSV和流感感染，神经元中HSV-1敏感性增加38,39. | 翻译抑制
结合dsRNA和ssRNA并磷酸化EIF2a，阻止其翻译活性所需的鸟嘌呤核苷酸交换活性12. |
| 2′5-OAS和RNaseL | ssRNA病毒小RNA病毒科、呼肠孤病毒科、多哥病毒科、副粘病毒科、正粘病毒科，黄病毒科和逆转录病毒科13,40,41 | RNA降解
从ATP形成短的寡腺苷酸，激活RNaseL降解病毒RNA12. |
| TRIM5a系列 | 恒河猴TRIM5a在HeLa细胞中的稳定表达抑制HIV-1和SIV42 | 病毒cDNA合成的抑制和核导入43
病毒蛋白降解
靶向HIV衣壳和RT产物蛋白质体降解44. |
| APOBEC3G和APOBEC3F | 抑制HIV-1；APOBEC3G和APOBEC3F缺陷细胞支持缺乏Vif的HIV-145
表达抑制不依赖脱氨酶的细小病毒和反转录转座子45,46 | HIV DNA突变
一种胞苷脱氨酶，将病毒RNA中的胞苷转化为尿嘧啶，随后在逆转录后导致病毒DNA中的T/A超突变47,48.抗病毒功能不需要催化活性49.
抑制HIV-1前病毒的形成
A3G抑制逆转录中的负链到正链步骤50.A3F抑制病毒3′DNA处理51.
抑制病毒组装
A3G与HIV RNA和Gag相互作用并包装成病毒颗粒52. |
| 国际标准化组织15 | 流感、Sinbis、HSV1、MHV6853,54. | 修改许多细胞和病毒靶点的泛素化
ISG15的ISG化可防止IRF3退化17.
间接防止病毒释放.
抑制HIV Gag和Tsg101的泛素化并防止病毒粒子释放53. |
| 国际二十国集团 | 过度表达抑制VSV、EMCV、流感、HIV55,56 | A 3-5核酸外切酶；机制尚不清楚12. |
| IFITM1,2,3 | 过表达可抑制流感、登革热、西尼罗病毒和VSV。IFITM3的敲除增加了体外对流感、西尼罗河病毒和登革热感染的敏感性14. | 抑制病毒进入14
跨膜蛋白。抗病毒机制未知。 |
| Mx GTP酶 | 正粘病毒、副粘病毒、弹状病毒、弓形病毒、包括HBV、流感、柯萨奇病毒在内的布尼亚病毒11,26 | 禁止vRNP贩运
人类MxA靶向病毒核衣壳结构并捕获病毒成分11,26
抑制病毒转录
MxA与流感PB2相关并阻止病毒基因组转录11,26. |
| 毒蛇（Cig5） | Viperin过度表达抑制hCMV57和HCV复制24,58
诱导HeLa细胞中的毒蛇抑制流感出芽22.
Viperin击倒降低TLR3介导的星形胶质细胞HIV-1抑制59. | 抑制萌芽
扰乱脂筏22 |
国际单项体育联合会3
干扰素诱导的跨膜蛋白（IFITM）1、2和3被确定为第一个限制病毒进入的宿主因子14Brass等人表明，IFITM 2和3的过度表达显著抑制了流感、VSV、西尼罗河和登革热病毒14相反，IFITM3的敲除或伊菲姆小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）中的位点增加了细胞对病毒感染的敏感性。IFITM3抑制流感假病毒，但不抑制Machupo假病毒，这表明IFITM2抑制病毒进入过程，因为这些假病毒只在其包膜上不同。伊菲姆缺陷小鼠是可以存活的，但其对病毒感染的敏感性尚不清楚。最近，IFITM3被S-棕榈酰化修饰，这是一种翻译后修饰，可以调节膜相关蛋白的定位和功能。有趣的是，IFITM3上棕榈酰化位点的缺失消除了其对流感的抗病毒作用，表明其具有定位特异性功能15.
IFITM3抗病毒活性的确切机制有待进一步研究。过度表达和敲除研究表明，IFITM1、2和3可能具有非冗余功能，但它们对不同病毒的影响需要进一步阐明。IFITM3如何影响绑定和融合等进入步骤尚不清楚。它是与流感病毒发生物理性相互作用，还是招募复合物来影响病毒进入？IFITM3也可能对组装和出芽有额外的抗病毒作用。
国际标准化组织15
ISG15是一种17kD泛素样蛋白，已被证明可抑制多种病毒的复制，包括流感、辛德比斯、疱疹、HIV、HPV和埃博拉。ISG15修饰（称为ISGylation）发生在100多个细胞蛋白上，并由干扰素诱导的E1、E2和E3泛素连接酶（分别称为UBE1L、UbcH8/Ube2L6和Herc5）的顺序作用催化12,16不同于以蛋白质为降解目标的典型泛素化，ISGylation可以产生不同的效果。例如，IRF-3的ISGylation抑制其降解并导致其转录活性增加17ISGylation通过阻断泛素连接酶Nedd4抑制埃博拉病毒，Nedd4是病毒出芽所必需的18.
ISG15抗病毒机制的最新发现之一是病毒蛋白的ISG化。流感蛋白NS1核定位域的ISG化可防止其与重要α的关联。ISGylation位点的突变使干扰素存在时流感病毒的耐药性增加19,20已发现其他ISGylation位点，但其功能意义尚不清楚。有趣的是，NS1的ISGylation量在不同流感毒株之间发生变化，这就提出了一个问题，即ISGylion倾向是否与毒力相关21虽然许多蛋白质可以被ISG15修饰，但ISGylation似乎可以特异性地修饰新合成的宿主和病毒蛋白质16这种机制可能有助于产生特定的抗病毒效果，而不会导致细胞中的整体蛋白改变。
毒蛇
毒蛇是一种与ER相关的ISG，通过多种机制抑制HCV、HCMV、流感和HIV-1。Wang等人表明，Viperin破坏细胞质膜和脂筏的完整性，并抑制流感病毒的出芽22法尼基二磷酸合成酶（FPPS）是类异戊二烯合成和脂质代谢所需的一种酶，它的过度表达逆转了这种抗病毒作用，表明Viperin通过抑制FPPS阻止病毒出芽22.
毒蛇可能通过不同的机制抑制HCV复制。HCV核心和非结构（NS）蛋白与脂滴、ER相关的细胞器相关，这些细胞器对细胞蛋白和脂质运输至关重要，被认为是HCV在细胞内复制的场所23毒蛇蛋白和NS蛋白都有一个N末端的两亲性α-螺旋结构域，用于定位到脂滴。更重要的是，Viperin的N-末端结构域是抑制HCV所必需的24虽然这些数据表明，Viperin可以抑制脂滴中的HCV，但尚不清楚Viperin是否与HCV蛋白直接相关，或者是否需要两亲性序列来实现其抑制活性。
最近的结构和生物化学研究证实，Viperin是一种S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）酶，它结合Fe-S簇并催化SAM形成5′-脱氧腺苷自由基25C末端催化结构域的意义尚不清楚，可能需要其他细胞抗病毒过程。
干扰素诱导的GTPases
I型和II型干扰素都显著诱导GTP酶Mx、p47和p65家族的表达，这些家族水解GTP，并且众所周知具有对多种病原体的耐药性。Mx蛋白抑制正粘病毒、Thogoto病毒、布尼亚病毒和杆状病毒的复制11,26p47 GTPases家族由Iigp、Lrg47、Irg47、Tgtp、Iigp和Gtpi组成，主要抑制细菌和原生动物的生长27只有Tgtp和Igtp过度表达在体外已经证明可以抑制VSV28和柯萨奇病毒复制29分别为。p65 GTPases家族，也称为鸟苷酸结合蛋白（GBPs），由所有干扰素诱导，干扰素-γ诱导作用更强。过度表达GBP-1和GBP-2抑制VSV和脑心肌炎病毒（EMCV）复制30.GBP-1也减少HCV复制，但复制能力强的HCV表达抑制GBP-1 GTPase活性的NS5B31英镑的功能基本上未知。GBP-2可靶向细胞内小泡32和GBP-1可以形成低聚物，如Mx蛋白33这可能为其抗病毒功能提供线索。抑制EMCV需要GTP结合活性而不是VSV，这一事实证明了可能存在不止一种抗病毒机制34.
结束语
复杂的宿主-病毒相互作用涉及对病毒感染的有效反应，是先天免疫研究的主要方向之一。虽然病毒检测的一般方案已经被解开，但在感染期间的实际配体以及特定受体信号的相对贡献方面仍有待确定。一个特别重要的问题是确定DNA病毒的最终检测途径，并测试通过RNAP3的检测在体内感染。虽然病毒识别仍然是一个重要的研究课题，但ISG对特定病毒难以捉摸的抗病毒功能正受到越来越多的关注。许多研究表明，ISG的抗病毒活性足够，例如GBP-1、，在体外，但不是必要的。下一阶段的研究将是定义此类ISG的生理作用，如IFITM3的情况。了解ISG和特定病毒生命周期过程之间的相互作用将非常有用，但并非微不足道。这里描述的几乎所有ISG都能以多种方式抑制病毒，其中许多ISG可能具有冗余功能。此外，病毒如何进化出逃避抗病毒检测和效应器的方式也同样重要，并为宿主与患者之间的相互作用带来了另一层复杂性。阐明ISG和病毒相互作用可能有助于识别易感性突变，并为病毒治疗提供新方法。
干扰素刺激基因的一般抗病毒机制这里描述了包膜病毒的一般生命周期阶段（浅蓝色字母）。病毒与细胞表面的特定受体结合，通常通过内吞作用进入细胞。病毒遗传物质通过pH依赖性或非依赖性融合释放到细胞质中，随后可能被转运到细胞核。病毒遗传物质的复制伴随着mRNA转录，随后被转运到内质网进行蛋白质翻译。包膜蛋白被运输到细胞表面，而核心病毒蛋白与病毒遗传物质组装。新的病毒粒子从质膜中发芽时被包裹起来。ISG（大写黑体字）可以在病毒生命周期的一个或多个阶段以不同方式抑制病毒，请参阅.
致谢
作者得到了美国国立卫生研究院的资助（R01 AI069120、R01 AI078389和PN2EY018228）。我们还感谢Cheng实验室的成员就这一主题进行了有益的讨论。由于参考文献的限制，我们很抱歉没有承认在I型干扰素诱导和抗病毒功能领域做出重要贡献的作者。
脚注
出版商免责声明：这是一份未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受出版。作为对客户的服务，我们正在提供这份早期版本的手稿。手稿在以最终可引用的形式出版之前，将经过编辑、排版和校对结果证明。请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，适用于该期刊的所有法律免责声明均适用。
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