人体生命周期中线粒体的自然选择促进健康衰老

摘要

适应不良的变异性与适应专门化

Convention认为线粒体基因变异（异质性）对生物体有害（Elliott等人。，2008)，因为单是异质性就导致意外的遗传和行为不稳定性，即使线粒体DNA的变体在核支持不变的情况下表现良好（Lane，2012; Sharpley等人。，2012). 持续的表现是普遍声称mtDNA分子在绝大多数人出生时是相同的（同源性）的原因（Taylor和Turnbull，2005). 真核生物的无性母体遗传维持了同源性（Giles等人。，1980). 最近mtDNA变异性检测分辨率的提高表明，人类mtDNA普遍存在低水平异质性（Payne等人。，2013)，并且一些变异体在老年时克隆性扩展导致疾病（Elliott等人。，2008).

在此，我们提出了相反的观点，即线粒体变异的影响，从更广泛的意义上来说，不仅限于从健康标准下降，导致不健康的衰老和疾病，还可能在遗传和表观遗传水平上，作为积极适应反应的结构，以应对具有挑战性的生物能量事件。线粒体生物发生和动态裂变与融合机制的作用对于维持健康的线粒体种群至关重要，而相应机制的损伤与许多与年龄相关的疾病有关。Twig和Shirihai(2011)科瓦尔德和柯克伍德(2011年a,b条)最近令人信服的是，线粒体的分裂和融合共同提供了一种消除线粒体DNA的机制，而线粒体DNA的损伤会限制呼吸效率（Twig和Shirihai，2011). 然而，从有利潜力的展开来看，这些机制对于理解应激诱导的裂变、随后的恢复诱导的融合和线粒体生物发生的后果具有新颖而广泛的重要性。

我们认为，自然选择不仅有助于使线粒体适应发育过程中的不同组织需求（库兹涅佐夫和玛格丽特，2009)但其机制被描述为有丝分裂检查点（Minocheromji等人。，2012)还可以在衰老过程中恢复线粒体的活力，以维持持续健康衰老所需的呼吸能力。最近，Jose等人(2013)综述了有丝分裂可塑性的适应性生物学作为一种对抗衰老、糖尿病、癌症和神经退行性疾病的保护机制，在此我们将其扩展到特定和定向促进健康衰老。

选择性挑战的多重结果

原始古达尔文主义形式中变异的自然选择与新达尔文主义独特的遗传焦点相对立。线粒体作为细胞器，是动物细胞中独特的单个基因组载体，通过转录因子与普通核基因组（nDNA）相互作用。由于相互作用，线粒体受到复杂的选择，从异质变异体的遗传选择到线粒体经历多代循环的表观遗传环境。表观遗传学允许细胞或网络存储经验的影响并修改基因组的解码。根据单位的不同，表观遗传记忆以甲基化、微RNA改变、核小体位置或染色质改变的形式存储。表观遗传印记可以转移到后代单位，并在真核生物中传递给后代（Grossniklaus等人。，2013)和原核生物（Adam等人。，2008; Ni等人。，2012). 重要的是，表观遗传环境涉及细胞核和线粒体转录（Minocherhomji等人。，2012)原则上，通过选择产生表型变异的高潜力。

细胞单位体细胞寿命内的体细胞选择和特化的显著例子包括免疫系统适应单位对感染的反应中的抗体选择增殖（Jerne，1955)以及童年后大脑皮层连接的修剪（Edelman和Mountcastle，1978; Edelman和Reeke，1982). 事实上，对于线粒体来说，发生了一些胚胎发生的特化，例如线粒体在不同组织中的表型不同（库兹涅佐夫和玛格丽特，2009). 负选择通过自噬有效消除受损线粒体（Feng等人。，2013)线粒体在凋亡中的作用可以解释为对异常活跃的自由基泄漏所施加的选择压力的反应（Hengartner，1998; 黑石和格林，1999).

从进化的观点来看，我们认为，对挑战的复制优势表型反应缺乏积极选择，也会在健康线粒体中构成不对称。为了使任何选择性适应在克隆时从一代线粒体持续到下一代线粒体，适应必须是遗传或表观遗传存在的，并能持续转移到新的克隆中，或者有利于特定选择优势的细胞环境的改变必须持续下去。

按年龄选择

代谢应激是骨骼肌线粒体质量增加的特征性刺激，尤其是通过AMPK/PGC-1a-依赖信号（Gurd等人。，2011). 然而，同样公认的是，增加的新陈代谢会影响氧化还原调节（Chau等人。，2010). 氧化应激被认为是线粒体生物发生的信号（Davies等人。，1982)，但自由基泄漏也与衰老有关，这取决于阈值，这是基于在生命的最后四分之一阶段，广泛的氧化损伤是年龄的函数（Radak等人。，2013).

随着线粒体越来越无法满足细胞的呼吸能量需求，衰老与生物降解能力下降有关（Dresler等人。，2012). 随着年龄的增长，自由基越来越多地破坏线粒体DNA，导致个体细胞中可变异质性的年龄依赖状态，对组织的生物能量产生有害影响（He等人。，2010). 对mtDNA突变小鼠的研究表明，受损mtDNA积累的增加加剧了异质性转化，快速出现健康不稳定是衰老和年龄相关疾病发病的标志。这种异质性变异可以描述为年龄依赖性缺乏选择的结果（Dai等人。，2013).

在大脑中，老化对线粒体健康的影响尤为重要，因为神经元功能关键取决于足够高的氧化磷酸化速率（Bolaños等人。，2009)由长距离运动的线粒体介导，并在持续存在而没有用健康线粒体替代干细胞的神经元上。

通过大脑激活进行选择

大脑能量代谢几乎完全由葡萄糖的氧化所覆盖，氧和葡萄糖的净摄取量之间的摩尔比，即氧-葡萄糖指数（OGI），接近6（Quistorff等人。，2008). 激活后，氧和葡萄糖摄入的相对变化似乎偏离稳态标准，导致OGI下降至2.8（Seifert等人。，2009). 血流量和葡萄糖消耗的增加与相对不变的氧气消耗形成对比。由于缺乏葡萄糖输送的流动模拟和氧气输送的大量流动模拟，这种不匹配的益处尚不确定（Gjedde等人。，2005).

失配后，组织乳酸浓度显著增加，这可能是血流量增加的信号（Bergersen和Gjedde，2012). 神经元树突状棘突触后密度处线粒体的缺失可能解释了刺激开始时的不匹配，随后恢复到平均静息状态，在持续刺激后，棘处线粒体逐渐积累（Li等人。，2004).

我们声称，当线粒体积聚在某些类型的树突棘上，并且OGI再次达到接近5.5的稳态标准时，错配可以刺激具有有利于树突棘持续刺激和增殖的特性的线粒体的选择（Rasmussen等人。，2010年a,b条; Vafaee等人。，2012). 最近在突触后密度发现乳酸受体（Lauritzen等人。，2013)，其中单羧酸转运体2也被定位（Bergersen等人。，2001)提示乳酸信号可能参与脊椎线粒体动力学的调节。另外，乳酸信号也可能反映出存在的氧化和糖酵解途径变化之间的差异，因为大脑始终处于全效运转的次优状态。

饥饿和生酮饮食会降低大脑的葡萄糖消耗，这与循环中酮体的增加和血脑屏障的足够运输能力的诱导有关（Gjedde和Crone，1975; Zhang等人。，2013). 新陈代谢的改变降低了线粒体对应激的敏感性，因为酮体避开了ETC的复合物I（Kang等人。，2013).

表型变异

线粒体的自然终身选择需要变异性，这种变异性要么通过克隆扩张持续存在，要么持续调节线粒体的表观遗传环境。可能的形式包括：

选择性机制

尽管关于线粒体在衰老过程中的生物发生和更新的复杂机制还有很多需要了解（Jose等人。，2013)，这些机制被认为是通过与核基因组的相互作用来调节的，涉及激素调节器、转录因子和共同激活物、sirtuins和线粒体的融合-裂变循环（Lopez-Lluch等人。，2008). 毫不奇怪，调控机制似乎与生物体能量需求和供应的平衡密切相关。线粒体分裂和融合步骤的益处基本上未知，尽管这些机制调节线粒体的数量及其运动（Li等人。，2004; 诺特和博西·威策尔，2008; DuBoff等人。，2013). 科瓦尔德和柯克伍德(2011年a,b条)假设一个统一的框架来决定裂变和融合是如何调节的，以及它们是如何维持线粒体健康的。最近的研究结果表明，线粒体定期融合并加入动态网络，在其中交换蛋白质、线粒体DNA和脂质（Duvezin-Caubet等人。，2006; 诺特和博西·威策尔，2008; Twig等人。，2008; Twig和Shirihai，2011).

当不同的线粒体DNA拷贝在单个线粒体内共存时，或者如果线粒体DNA在融合网络中共享，遗传选择单位可能是由复制速度而不是线粒体复制速度建立的。因此，受DNA复制限制的某些形式的线粒体DNA选择可能发生在网络的线粒体上，这就是所谓的“微小线粒体DNA的存活”假说（Kowald等人。，2005). 该机制可能解释了单个老化细胞中存在克隆扩增的单点突变。

线粒体的融合和网络化被认为是为了增加细胞不同部位单个线粒体的需求与单个细胞核的转录能力之间的协调，以满足不同线粒体的不同需求（Kowald和Kirkwood，2011年b; Twig和Shirihai，2011). 根据这一假设，分裂反过来又通过将线粒体DNA分离成单个线粒体拷贝数较低的单独线粒体来暴露线粒体DNA突变。裂变也有助于增加线粒体运动（DuBoff等人。，2013). 只有当突变与线粒体内膜表型相关，从而可被细胞检测到时，才有可能进行隔离，例如细胞器的无效呼吸能力（Kowald和Kirkwood，2011年a,b条). 这种检测最可能的信号是受损线粒体产生的活性氧增加。精心安排的裂变和融合平衡的破坏可能是线粒体功能障碍的一个原因，线粒体断裂导致的不受控制的分裂通常是细胞损伤的结果，并由氧化和亚硝化应激、DNA损伤和葡萄糖水平升高等因素引起（Knott和Bossy-Wetzel，2008).

从长远来看，裂变、融合和生物发生的顺序机制恰恰提供了选择所需的东西，以使线粒体种群适应一生中不断变化的细胞环境，从而应对间歇性暴露于环境挑战和随后的恢复。如图所示​图1，1裂变有效地创造了一个遗传瓶颈，它只允许适应性最好的线粒体在侮辱或环境变化中存活，同时利用增加的活性氧水平来表示需要补偿线粒体生物生成，其数量足以满足需求。随后的生物发生通过克隆扩张为存活线粒体的选择服务。融合和网络化恢复了线粒体需求多样性和共同核转录之间的协调。

在单独的窗口中打开

图1

线粒体功能和线粒体表观遗传环境变异的细胞。线粒体通过逆行氧化还原信号改变表观遗传环境，相反，表观遗传条件可能有利于某些线粒体。环境或化疗挑战可能会暴露受损的线粒体片段，在随后的恢复后，线粒体质量的克隆扩张将来自更健康的人群。

线粒体终身适应的证据

损伤线粒体的负性自然选择比变体的正性复制适应有更多的证据，部分原因是前者涉及去除异常遗传变异。例如，Sharpley等人(2012)结果表明，组织特异性选择发生在异质性小鼠中，当组织暴露于能量供应不足的情况下，选择特定mtDNA单倍型的组织特异性失败可能是有害的（Lane，2012; Sharpley等人。，2012). 重要的是，组织特异性选择也可能取决于核基因组。因此，Mootha等人(2003)表明线粒体在不同细胞中的蛋白质组含量可能相差50%（Mootha等人。，2003).

单细胞研究表明，衰老细胞往往只有一种线粒体DNA突变，这种突变在细胞之间可能有所不同。具有这种单一线粒体DNA突变的线粒体在很大程度上取代了野生型（wt）线粒体（Khrapko等人。，1999; 曹等人。，2001)作为融合线粒体网络内个体mtDNA分子选择性克隆扩增的标志（Kowald和Kirkwood，2011年b). 然而，单一老化线粒体缺乏多重突变仍然表明通过有丝分裂选择性地消除了低效线粒体。对生物体进行脂肪酸密集型代谢会影响线粒体的生物生成（Lopez-Lluch等人。，2008)如冬眠的生物遗传反应所示，冬眠可以确保冬眠动物拥有更丰富的线粒体，因此不会损失肌肉质量（Harlow等人。，2001; Xu等人。，2013). 生物遗传学反应表明，不同的环境挑战，如有限的碳水化合物可用性，会改变线粒体的功能，从而可能改变选择压力。

细菌的研究结果表明，克隆种群可能会表现出对压力的细胞间变异。最近的研究表明，变异性通过细胞分裂事件持续存在，表观遗传有助于观察到的表型变异的传播（Ni等人。，2012). 由于线粒体被认为是细菌起源的，因此对最适适应线粒体的自然选择可能涉及到类似的表观遗传和遗传。

对线粒体DNA突变基因敲除小鼠（一种因体细胞线粒体损伤而导致过早衰老的模型）的研究表明，5个月的耐力运动可以挽救前进型表型，并诱导显著的系统线粒体再生，包括DNA受损的线粒体更少（Safdar等人。，2011). 这种运动方案可以被视为是应激诱导的最佳适应线粒体自然选择的增强。线粒体DNA突变小鼠的有缺陷的校对基因没有引入许多错误，或者发生的突变没有克隆性扩展并被选择性地删除。无论是哪种情况，该研究都为这种衰老模型中由压力和恢复引起的年轻化提供了有力的证据。本研究中观察到的显著效果证实了先前的发现（Wright等人。，2004)不同的生物现象具有与衰老相关的趋同途径，操纵应激反应机制具有保护多系统疾病的潜力。

结论

这一观点涉及对呼吸挑战和刺激的适应性应激反应驱动线粒体遗传和表观遗传特性的自然选择：

• 当大脑能量转换越来越依赖于酮体或脂肪酸代谢而不是葡萄糖时，保留复合物I和线粒体增殖有利于线粒体的整体健康。
• 另一方面，氧化磷酸化的高糖利用率建立了一种低选择压力状态，增加了损伤的累积。
• ROS生成增加的间歇性非慢性损伤有助于线粒体健康，促进健康衰老，延长寿命。
• 在健康组织中，短暂的非致命性损伤，如化疗、低血糖或缺氧挑战，选择对随后的挑战更有弹性的线粒体。这些线粒体适应性更好，数量更多。
• 活性氧水平升高带来的压力挑战，以及随后的恢复和生物基因促生剂治疗，使线粒体的呼吸能力高于单独使用生物基因促生剂治疗的线粒体。

这些主张具有特定且可测试的含义，其解决方案可以修改对线粒体挑战在健康老化中的作用的一般理解。

致谢

工具书类