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Endocr版本。2011年6月；32(3): 387–403.
2010年12月20日在线发布。 数字对象标识：2010-0018年10月21日
预防性维修识别码：项目经理3365795
PMID：21173384

转化生长因子-β超家族在调节脂肪和能量消耗中的新作用

纳德·扎马尼和切斯特·布朗通讯作者
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

本文综述了TGF-β领域的最新发现，这些发现与脂肪细胞分化和功能的控制以及动物模型中对肥胖的影响有关，并强调了这些发现在人类中的临床相关性。在介绍本主题之后，简要回顾了TGF-β信号转导以及超家族信号转导在脂肪生成、成熟脂肪细胞功能和肥胖中的具体作用。这些研究拓宽了我们对TGF-β超家族信号传导的认识，它是瘦肉体重的重要调节器，也是治疗人类肥胖和其他影响身体成分的疾病的可能靶点。

摘要

TGF-β超家族成员调节发育的许多方面，包括脂肪生成。细胞和动物模型研究表明，超家族信号对脂肪细胞发育、肥胖和能量消耗的影响。虽然骨形态发生蛋白（BMP）4通常被认为是促进白色脂肪细胞分化的蛋白质，但BMP7已成为棕色脂肪生成的选择性调节器。相反，TGF-β和激活素A抑制脂肪细胞的发育，Smads 6和Smads 7对TGF-。其他超家族成员根据细胞培养条件、表达时间和细胞类型对脂肪生成具有混合作用，其中许多作用是通过改变控制脂肪生成级联反应的蛋白质的表达或活性而发生的，包括CCAAT/增强子结合蛋白家族成员和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ。BMP7、生长分化因子（GDF）8和GDF3的作用机制多种多样，改变它们的正常表达特征对肥胖有显著影响体内除了在脂肪生成中的作用外，激活素和BMP7还通过影响线粒体生物发生和功能相关基因的表达来调节能量消耗。GDF8在脂肪生成过程中通过自身受体发出信号，同时拮抗BMP7，这是来自超家族一个主要分支的配体调节另一个分支的例子。TGF-β超家族信号转导具有最终影响肥胖的复杂关系，有望成为治疗人类肥胖及其共病的靶点。

  1. 介绍
  2. TGF-β信号转导
    1. 配体
    2. 受体
    3. 信号通路
  3. 超家族信号转导在脂肪生成和脂肪细胞功能中的作用
    1. 脂肪细胞分化
    2. 对脂肪生成具有单向影响的成员
    3. 对脂肪生成有混合影响的成员
  4. TGF-β超家族信号传导在脂肪调节中的作用
    1. BMP有助于脂肪细胞分化和能量消耗
    2. GDF3影响饮食诱导肥胖的易感性
    3. 激活素影响线粒体的生物发生和功能
    4. GDF8通过多种机制影响肥胖
    5. 卵泡抑制素和卵泡抑素样表达与肥胖和脂肪生成相关
    6. 肥胖患者TGF-β增加，但过度表达阻碍脂肪生成
  5. 临床协会
    1. 激活素、GDF8和瘦/胖体重
    2. TGF-β与体重指数
    3. BMP受体1a与肥胖相关性状
  6. 前景和未来方向

一、简介

超重、肥胖及其对全球健康的影响已被广泛认为是主要的医疗问题。仅在美国，据20世纪90年代的估计，就有30多万人死于这种疾病，超过10%的医疗支出用于治疗和相关疾病(1–5). 以2002年美元计算，超重和肥胖导致的医疗支出直接成本估计每年高达926亿美元，占美国医疗支出的9.1%(6). 自20世纪70年代以来，肥胖流行趋势令人担忧，从1975年到2004年翻了一番多，最近的数据表明，2009年肥胖问题继续恶化，预计国内生产总值的17.6%用于医疗支出(7,8). 对影响肥胖的生物过程的研究揭示了神经激素轴、配体受体信号通路、能量稳态调节器、细胞分化和经典代谢途径的作用(9–12)然而，目前几乎所有的抗肥胖药物在大脑中都起着抑制食欲的作用。然而，这些药物的疗效有限，并且可能产生各种不良副作用(13–15). 这篇综述集中于TGF-β领域的最新发现，这些发现与动物模型中脂肪细胞分化和功能的控制以及对肥胖的影响有关，并强调了这方面在人类中的临床相关性。这些研究拓宽了我们对TGF-β超家族信号传导的认识，它是调节瘦素分泌的重要因素与。并将其作为治疗人类肥胖的可能靶点。

二、。TGF-β信号转导

众所周知，TGF-β超家族信号传导是许多生物过程的关键调节因子。哺乳动物超家族的33个成员使用许多相同的中间体对靶细胞和组织产生一系列生物效应。在典型途径中，TGF-β配体与受体结合，最终激活Smad蛋白，参与转录调控(图1). 该过程在多个层次上进行调节，以在各种生理网络中有效发挥作用。最近的优秀评论和文献详细介绍了典型和非经典TGF-β超家族信号转导，并强调了其下游效应的多样性(16–19).

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为zef0031127760001.jpg

TGF-β超家族信号转导。A、 一个超家族二聚体与I型和II型受体相关，然后是受体自身磷酸化(对角线箭头). 随后，R-Smad（Smads 1/5/8用于BMP信号传导，Smads 2/3用于TGF-β/activin/GDF8信号传导）被磷酸化并与Smad4（Co-Smad，所有Smad复合物通用）结合。受体信号诱导Smad复合物向细胞核的平衡转移，从而直接影响多达数百个靶基因的表达。抑制性Smads（I-Smads，Smads 6/7）阻断R-Smads与辅酶Smads或靶配体/受体复合物的结合以进行降解，从而拮抗下游信号传导。B、 许多超家族成员参与脂肪生成或成熟脂肪细胞功能。BMP7被激活素A和GDF8拮抗，后者与BMP7竞争ActRIIB。p38 MAPK被非Smad介导的（非经典的）BMP7信号激活，并参与棕色脂肪的生成，诱导对线粒体生物发生和功能重要的几个基因的转录。BMP4信号传导通过降低Ucp1单位同时支持白色脂肪细胞分化。在成熟脂肪细胞中，GDF3信号可能由Alk7、ActRIIB和EGF-CFC共同受体Cripto介导，并增强PPAR-γ的表达。GDF8和TGF-β在白色脂肪生成过程中的抑制作用由Smad3介导，并由Smads 6和7的作用补充。这个虚线表示未显示所有中间产物的信号事件。

A.配体

TGF-β超家族配体包括激活素、抑制素、骨形态发生蛋白（BMPs）、Nodal、生长分化因子（GDFs）、左旋体、TGF-α亚型和抗苗勒氏激素(20). 配体合成为由氨基末端信号肽、最终裂解的前肽和成熟肽组成的大的前肽。成熟肽的同源或异源二聚通常导致产生严格调控的信号分子，并从细胞中释放出来。有些进入循环，可以以内分泌、自分泌或旁分泌的方式发挥作用(17,21). 在几乎所有成熟配体中发现的七个保守半胱氨酸残基中的第四个残基通过相互作用形成分子间二硫键而发生二聚反应(22–24). 然而，有五个成员缺少这种残基：BMP15、GDF3、GDF9、Lefty1和Lefty2。

在功能上，配体通常根据与其相互作用的受体和介导其信号的Smad蛋白分为两个主要分支。一般来说，TGF-β/activin/Nodal分支通过激活Smads 2/3启动转录，而BMP分支激活Smads1/5/8。许多剩余超家族配体的特定受体相互作用尚未确定。虽然有用，但这种分类并没有完全捕捉到组合信号的复杂性，配体可以通过一个以上的受体组合发出信号，有时在不同的细胞环境中激活不同的Smad。

B.受体

受体是跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶糖蛋白，分为两组：在激酶结构域之前含有独特GS结构域的I型受体和II型受体(25). 虽然TGF-β家族信号转导的两个分支都需要I型和II型受体来启动信号转导，但它们的启动顺序不同。使用通过Smads 2/3（TGF-β/activin/Nodal）发出信号的分支的配体必须首先结合II型受体，II型受体随后通过磷酸化招募并激活适当的I型受体。然后，该三元络合物可以激活Smad2或Smad3。相反，一些BMP最初可以与I型或II型受体结合，但三元复合物的形成对于激活适当的下游调控Smads[R-Smads，指Smads 1/2/3/5/8(16)].

TGF-β超家族配体的一个重要特征是能够结合多个受体组合，每个受体具有不同的结合域(26,27). 这种混杂现象同样存在于II型和I型受体的结合中，允许5个II型和7个I型受体介导相对较大的配体组的信号传导。

C.信号通路

一旦适当的R-Smad被激活的I型受体磷酸化，它就会与常见的Smad，Smad4（Co-Smad）结合。这种复合物将其平衡从细胞质转移到细胞核，以驱动或抑制下游靶基因的转录(28) (图1). 核内R-Smad-Smad4复合物的积累在一定程度上受到TAZ的调节，TAZ是一种重要的核转运蛋白(29). 转录后，信号被核磷酸酶终止，包括PPM1a，这些核磷酸酶使R-Smads去磷酸化，随后导致异聚转录复合物的分离，使Smads再循环到细胞质中(30).

超家族信号的调控发生在几个层面。细胞外蛋白（卵泡抑素、卵泡抑素类家族成员等）具有竞争受体或直接与TGF-β配体结合的能力，还描述了多种细胞内调节蛋白(31–35). 细胞内的抑制性Smad也能拮抗超家族信号传导。例如，Smad6抑制BMP信号(36)而Smad7可以通过与I型受体的胞内结构域相互作用来抑制这两个分支(37).

除Smad外，TGF-β超家族信号也可激活其他非经典信号通路。I型和II型受体的激活与Wnt信号通路的激活有关(38)，呃(39)、JNK(40)和p38 MAPK(41)表明超家族信号可能对生长和能量代谢有直接影响。

三、 超家族信号转导在脂肪生成和脂肪细胞功能中的作用

A.脂肪细胞分化

脂肪组织通常有两种类型，它们具有共同和不同的功能特征。根据能量平衡和即时生理需求，白色脂肪组织（WAT）专门用于能量储存和动员。WAT内各种细胞类型产生的瘦素和其他脂肪因子也有助于调节食物摄入、能量底物代谢和代谢率，这是能量平衡的三个重要方面（参考文献。42). 相反，棕色脂肪组织（BAT）储存的脂质较少，并且含有高密度的线粒体。BAT中的线粒体含有高水平的解偶联蛋白1（UCP1），这是一种线粒体膜蛋白，可将质子梯度作为热量进行消散。因此，棕色脂肪细胞的主要功能是基础和适应性产热以及能量消耗。

脂肪细胞发育在体外其特点是一个多步骤的过程，即多潜能间充质干细胞（MSCs）逐渐被确定，然后转化为脂肪细胞谱系，最终分化为成熟脂肪细胞（参考文献。43). 未分化MSC有能力发育成几种中胚层细胞类型：成骨细胞、软骨细胞、成肌细胞和脂肪细胞(44–46). 对于终末分化脂肪细胞的发育，MSC必须首先进展到前脂肪细胞阶段，这一过程可能受到BMP信号的强烈影响(47–49)，推测为谱系特异性基因的低甲基化(45)、和单元格形状(50). 前脂肪细胞群增殖汇合，导致生长停滞和随后的有丝分裂克隆扩增，随后是第二个生长停滞阶段和最终脂肪细胞分化。

在脂肪细胞分化过程中，需要时间精确的转录事件（参考文献。43). 当激素刺激CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBP）-β和-δ（由增强子结合蛋白和Cebpd公司）(51). 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ的后续表达(Pparg公司)和C/EBP-α(Cebpa公司)结束有丝分裂克隆扩增，然后是第二次生长停滞和终末分化，其特征是FABP4/aP2（以下简称FABP4）、瘦素和其他一些标记物的表达(52–55). FoxO1的激活标志着从有丝分裂克隆扩增到最终脂肪细胞分化的过渡(56)，然后激活细胞周期抑制剂p21(57)并导致第二个生长停滞期，允许终末分化。

尽管尚未解决所有方面的问题，但在理解棕色和白色脂肪细胞的发育起源方面已经取得了很大进展。很明显，MSC具有产生这两种细胞类型的能力，最近的模型表明WAT中的白色和棕色脂肪细胞与常见的Myf5分化−前体细胞，而BAT内的棕色脂肪细胞来源于一种独特的肌源性/脂肪源性Myf5+祖细胞(58–60) (图2). 与WAT中常见的祖细胞模型相一致的是，aP2-FoxC2转基因在小鼠脂肪组织中过度表达导致白棕色表型转换，脂肪细胞分化标记的表达相应增加，Pparg公司和Cebpa公司，以及在棕色脂肪细胞中特征性表达的几种标志物(61). 然而，WAT内脂肪细胞的形态和数量对冷暴露或药理学β3肾上腺素能刺激的反应表明，成熟的白色和棕色脂肪细胞可能能够转分化(62–64). 考虑到这一发育系统的复杂性，在各种实验条件下，许多TGF-β配体对脂肪生成具有混合作用就不足为奇了(表1).

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TGF-β超家族成员对脂肪生成的既定贡献。MSC具有分化为不同细胞类型的能力，包括脂肪细胞和心肌细胞。在正常情况下，WAT主要包含白色脂肪细胞和相对少量的棕色脂肪细胞。WAT中的棕色脂肪细胞(左边)可能与Myf5不同−前体，尽管WAT中存在这种细胞类型（具有分化为白色或棕色脂肪细胞的能力）尚未明确确定。此外，成熟的白色脂肪细胞可能具有可逆转分化为具有棕色脂肪细胞许多特征的细胞的能力。尽管BMP3已被证明可以刺激MSCs和前脂肪细胞的增殖，但TGF-β和激活素A可以促进脂肪细胞前体的增殖，同时也抑制其随后的分化。BMP2和BMP4主要支持白色脂肪细胞分化，而BMP7已成为促进棕色脂肪生成的因素，尽管在某些情况下的确切机制尚未解决。MSC也可以产生Myf5+能够分化为肌细胞或棕色脂肪细胞的祖细胞(正确的). 来自Myf5的棕色脂肪细胞+祖细胞主要位于棕色脂肪库。超家族配体增加或减少信号传导（参见图的底部),体内对脂肪和肌肉质量（“组织”）具有刺激或抑制作用（“效应”）。对脂肪细胞分化或功能有积极影响的蛋白质与尖头箭头，而那些具有负面/抑制作用的是钝箭。问号表示有支持证据但尚未明确确定的过程或细胞类型。胚胎干细胞。

表1。

TGF-β超家族成员在调节脂肪生成和肥胖中的直接作用

家庭成员电池类型/型号对脂肪生成或肥胖的影响裁判。
骨形态发生蛋白2C3H10T1/2型通过增加脂肪生成Pparg公司表达96
BMS2系列抑制脂肪生成并诱导阿尔卑斯山表达87
hMSC公司减少瘦素和脂质积累；增加ALP分泌88
主要中小企业诱导完全成脂分化163
3T3-F442A型抑制脂肪细胞发育；促进成骨细胞分化90
3T3-L1型在PPAR-γ激动剂存在下刺激脂肪生成分化95
2T3型通过增加脂肪生成Pparg公司通过BMPR1A（ALK3）表达92
骨形态发生蛋白3c3小时10分1/2秒通过Smad3刺激促进增殖79
3T3-L1型促进增殖79
骨形态发生蛋白4移动电子稳定控制系统促进脂肪生成68
小鸡ESC在来自MyoD表达细胞的条件培养基存在下抑制肌生成164
C3H10T1/2型诱导脂肪细胞谱系承诺47
A33飞机内源性BMP4表达改变赋予前脂肪细胞表型48
棕色前脂肪细胞抑制UcpI公司表达49
骨形态发生蛋白7C3H10T1/2型增加棕色脂肪细胞的分化；提高调节水平Ucp1单位表达49
BMS2系列低浓度刺激脂肪细胞分化71
hMSC公司促进脂肪生成分化FABP4公司和APM1（APM1）表达72
3T3-L1型刺激Smads 1/5/8，但无法诱导分化49
棕色前脂肪细胞增加脂肪生成标志物，增加线粒体生物发生，并抑制脂肪生成抑制剂49
GDF3型第19页抑制BMP4信号109
3T3-L1型增加Pparg公司分化细胞中的表达104
人原代脂肪细胞增加PPARG公司表达104
鼠标模型GDF3腺病毒增强对HFD的敏感性104
KO：增加基础代谢率并保护其免受饮食诱导的肥胖对白色脂肪基因表达的影响107,113
GDF8/肌抑制素C3H10T1/2型促进脂肪生成并抑制肌肉生成97,98
竞争性抑制BMP7信号传导94
hMSC公司抑制转录调节因子和脂肪细胞标记物101
3T3-L1型抑制前脂肪细胞分化103
鼠标模型脂肪组织过度表达：抵抗饮食诱导的肥胖98
雄性小鼠骨骼肌过度表达：降低骨骼肌质量；增加脂肪组织质量131
系统性过度表达：导致严重恶病质和WAT丢失132
KO：增加骨骼肌质量，减少脂肪组织质量99,100
激活素类hMADS公司激活素A促进增殖并抑制Smad2介导的分化84
3T3-L1型激活素A抑制分化反应Pparg公司和Cebpa公司表达85
激活素B抑制脂肪分解146
鼠标模型英赫布插入等位基因英赫巴基因座降低WAT并增加线粒体的生物发生和功能117
转化生长因子-βhMSC公司通过与Wnt信号通路合作防止前脂肪细胞分化82
NIH3T3抑制C/EBP-β和-δ的活性80
3T3-L1型防止分化为成熟脂肪细胞75
3T3-F442A型刺激前脂肪细胞增殖76,77
减少Pparg公司和Cebpa公司表达76
鼠标模型过度表达降低WAT和BAT137
猪脂肪组织减少脂质积聚78

BMS2，小鼠骨髓基质细胞系；人骨髓基质细胞系；小鼠胚胎成纤维细胞；KO，击倒；hMADS，人多能干细胞。

B.对脂肪生成具有单向影响的成员

1.BMP4促进MSC对脂肪细胞谱系的承诺

虽然先前的研究证实了许多BMP（BMP2、-4、-6、-7和-9）在调节脂肪生成和骨生成中的双重作用(65,66)BMP4主要因其促脂肪生成作用而被公认。在小鼠胚胎干细胞中，BMP4可以在缺乏标准脂肪“混合物”的情况下以剂量依赖的方式诱导脂肪细胞形成(67,68). 用外源性BMP4处理多能干C3H10T1/2细胞也证明了其对脂肪细胞谱系的直接作用(47). 通过在早期增殖阶段处理这些细胞，高频率的MSCs最终分化为脂肪细胞，并将这些细胞注射到无胸腺小鼠体内导致脂肪组织的发育(47). BMP4不仅支持白色脂肪生成，而且在棕色脂肪生成中也起作用，减少UcpI公司棕色脂肪细胞的线粒体标记物(49).

通过比较细胞系C3H10T1/2和A33的基因表达谱，进一步证明了BMP4在引导脂肪细胞谱系中的作用，后者是一种来源于C3H10TI/2细胞的前脂肪细胞系，BMP4的峰值表达时间早于正常细胞(48). 在增殖过程中，C3H10T1/2细胞通常具有非常低的英国标准普尔4mRNA水平，随后随着细胞接近汇合点而增加。在标准的成脂条件下，这些细胞分化很差（<10%）。相反，在A33细胞中，英国标准普尔4mRNA和蛋白质水平，以及下游Smads 1/5/8的磷酸化，在增殖早期达到峰值，并随着细胞汇合和生长停滞而显著降低(69). 与母细胞系相比，A33细胞在标准的成脂条件下实现了大约90%的分化。此外，用骨形态发生蛋白抑制剂noggin治疗A33细胞(70)，减少细胞质甘油三酯积累和Pparg公司表达，表明BMP4表达的时间对C3H10T1/2细胞中脂肪细胞谱系的形成很重要(48).

2.BMP7优先支持棕色脂肪生成

BMP7在多种细胞类型和动物模型中参与脂肪生成。在小鼠骨髓基质细胞中，低浓度BMP7刺激脂肪细胞分化(71). BMP7还可在成人MSC的高密度微质量培养中启动脂肪生成，这是一种通常促进软骨生成而非脂肪生成分化的系统(72). 这种促脂肪生成作用包括脂肪细胞标记物的表达增加，FABP4公司和APM1（APM1）BMP7通过抑制runt相关转录因子2的表达，参与支持棕色脂肪生成，同时阻止成骨(运行2) (49). 在C3H/10T1/2细胞中，BMP7预处理导致棕色脂肪生成，脂质积聚和Ucp1单位(49).

虽然BMP7增加了3T3-L1细胞和棕色前脂肪细胞中Smads 1/5/8的磷酸化，但p38 MAPK和ATF2的磷酸化增强，以及参与线粒体生物发生和功能的几个基因的表达增加，仅在棕色前脂肪细胞核中观察到(49). BMP7对脂肪生成级联也有实质性影响，抑制脂肪生成抑制剂连接蛋白、前脂肪细胞因子-1的表达(首选项-1)、和Wnt10a（重量），同时上调Pparg公司,Cebpa公司,工厂4、和项目16棕色脂肪细胞的早期标志物(59). 此外，胰岛素受体底物-1缺陷的棕色前脂肪细胞的分化受损可以通过BMP7治疗来克服，BMP7对抑制首选项-1通过Smad1/4配合物与首选项-1发起人(73). 因此，BMP7促进MSC以及棕色前脂肪细胞的棕色脂肪生成。这提供了一个转录环境，抑制脂肪生成抑制，增加基因表达，促进成熟棕色脂肪细胞的表型特征和功能活性，同时可能提高胰岛素敏感性。

3.TGF-β是脂肪生成的负调节因子

在脂肪生成方面，TGF-β1是研究最广泛的家族成员。与其他具有促脂肪生成作用的配体相比，TGF-β的影响主要是抑制性的。虽然早期对大鼠棕色脂肪细胞的研究表明TGF-β可诱导脂肪酶的表达(74)，其他研究表明，它抑制3T3-L1向成熟脂肪细胞分化的早期阶段，这一特性仅限于分化开始后的前35-40小时(75)因为诱导后TGF-βI型和II型受体的可用性降低(76). TGF-β还增加3T3-F442A前脂肪细胞的增殖(76,77)促进祖细胞数量增加，同时抑制其分化(17). 用猪脂肪组织原代培养物进行的实验进一步表明TGF-β抑制脂质积累(78). 类似地，BMP3增加了MSCs或3T3-L1前脂肪细胞的增殖，但既不增加其分化也不增加其增殖(79).

为了确定TGF-β的作用机制，研究旨在确定TGF--β信号传导的相关下游靶点。虽然Smads 3、6或7的过度表达都能增强TGF-β诱导的3T3-F442A前脂肪细胞的增殖，但只有Smad3的过度表达在没有TGF-？的情况下表现出类似的趋势，这表明Smad3介导TGF-(76). 由于Smads 6和7通常阻断典型的TGF-β超家族信号传导，因此它们可能通过减少其他超家族配体（可能是Smads1/5/8分支的配体）的信号传导来增强TGF-。

通过观察TGF-β对3T3-F442A细胞的抑制表达，进一步阐明了Smad3抑制脂肪生成的机制Pparg公司和Cebpa公司(76)通过功能性抑制上游因素，增强子结合蛋白和Cebpd公司(80). Smads 3/4与两种上游蛋白发生物理相互作用并破坏其功能，从而阻止脂肪生成所必需的下游靶标的后续转录(80).

结缔组织生长因子（CTGF）是许多细胞类型中TGF-β1信号传导的下游介质，其mRNA水平在3T3-L1前脂肪细胞中响应TGF-β而增加(81). 与TGF-β类似，CTGF在这些细胞和原代脂肪细胞中具有抗脂肪生成作用，它也可能是决定细胞命运的重要介质，因为它还促进成骨在体外抑制机制被认为包括对C/EBP-β核定位的影响，从而减少Cebpa公司转录(81). 在人类MSCs中，TGF-β介导的Smad3抑制也涉及Wnt信号通路基因的上调(82)也抑制脂肪细胞分化的级联反应(83). 因此，几个协同作用的过程似乎介导了TGF-β在脂肪生成中的抑制作用。

4.激活素A促进人前脂肪细胞的增殖，但抑制其分化

激活素A在人前脂肪细胞中表达，其水平可通过从WAT分离的巨噬细胞分泌的因子升高或通过地塞米松降低(84). 与TGF-β类似，激活素A在脂肪生成中的作用主要是抑制性的，对人类脂肪细胞前体细胞的增殖有积极影响，但对其随后的分化有负面影响(84). 诱导分化后，激活素A水平迅速下降。这在其他细胞模型中得到了支持，其中激活素A处理3T3-L1细胞抑制分化，反映为Pparg公司和Cebpa公司(85). 然而，与TGF-β相反，激活素A对分化的抑制是由Smad2和C/EBP-β介导的，而不是Smad3(84)表明TGF-β超家族配体对脂肪生成的抑制表现出对R-Smads的选择性，即使在同一信号传导分支中也是如此，类似于最近在发育中的Sertoli细胞中对Smad3选择性的观察(86). 因此，确定激活素A对脂肪生成的抑制作用是否是Smad2独有的，或者Smad3是否也是一种起作用的介质，将是一件有趣的事情。

C.对脂肪生成有混合影响的成员

1.BMP2对脂肪生成的影响取决于细胞类型和培养条件

虽然TGF-β超家族的一些成员明显被认为是促或抗脂肪生成的，但其他成员表现出混合作用。例如，BMP2诱导MSCs分化为成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞(65). 在小鼠和条件永生化人骨髓基质细胞系中，BMP2不仅抑制脂肪细胞分化和成熟，而且促进碱性磷酸酶的表达(阿尔卑斯山)，早期成骨细胞分化的标志物(87,88). BMP2还通过增加Osf2/Cbfa1，成骨细胞标记物(89)，同时降低瘦素(LEP公司)和脂质积累(88). 因此，BMP2将这些未结合的前体细胞导向成骨细胞谱系。同样，BMP2与3T3-F442A前脂肪细胞中的维甲酸协同作用，促进成骨细胞分化，同时抑制脂肪细胞发育(90). 因为BMP2激活BMPR1A（ALK3）和BMPR1B（ALK6）(91)与外源性BMP2治疗类似，激活受体与BMPRII的组成性表达也抑制脂肪细胞分化(90).

相反，一项对2T3细胞的研究得出结论，尽管BMP2具有诱导成骨的能力，但它也可以通过ALK3发出信号，通过增加Pparg公司(92). 与此观察一致，来自A33前脂肪细胞的微阵列数据显示碱性3mRNA与C3H10T1/2细胞相比，而烷基6在细胞中未检测到(48). 尽管这些观察结果与ALK3促进脂肪生成而ALK6与骨生成耦合的模型一致，但BMP诱导的分化似乎依赖于细胞类型。例如，在C3H10T1/2细胞中，ALK3或ALK6的组成性表达在没有BMP2或BMP4的情况下诱导脂肪细胞的结合，这可以通过脂质的积累和工厂4(93).

BMP2也刺激C3H10T1/2和3T3-L1细胞的脂肪生成(94). 虽然最初研究表明，BMP2仅在3T3-L1细胞中存在PPAR-γ激动剂时刺激脂肪生成(95)，其他人已经证明，仅BMP2就足以通过诱导C3H10T1/2细胞中的脂肪生成Pparg公司表达式(96). 在这种情况下，BMP2同时激活Smad1和p38 MAPK信号，进而诱导和上调Pparg公司表达式(96). 尽管BMP2诱导Smads 1/5/8和p38 MAPK的磷酸化，但通过Smad4-directed RNA干扰破坏Smad活性可阻断MSCs向脂肪细胞的转化和分化，而p38 MAPK的敲低仅部分破坏前脂肪细胞表型(93). 因此，在C3H10T1/2细胞中BMP2激活的两种途径中，BMP/Smad信号传导对脂肪细胞谱系的确定具有更大的影响。

2.GDF8影响小鼠的早期承诺，但阻止人类细胞系的分化

GDF8（肌抑制素）也促进C3H10T1/2细胞的脂肪生成，同时抑制肌生成(97,98). 这些发现与Gdf8型-null小鼠，骨骼肌质量显著增加(99,100). 然而，GDF8处理的MSCs中的脂肪细胞比野生型小，基因表达谱与未成熟脂肪细胞一致(98).

相反，GDF8抑制人MSC的分化，在人MSC中GDF8对脂质积累有剂量依赖性的负面影响，下调细胞因子的表达PPARG公司,CEBPA公司,LEP公司、和FABP4公司(101). 因为CEBPB公司表达不受影响，考虑到这是有丝分裂克隆扩增所必需的(102)GDF8对脂肪生成的抑制可能发生在有丝分裂克隆扩增后以及随后的早期分化过程中。这种抑制作用类似于TGF-β(80)是Smad3依赖性的，还涉及Smad3与标准Wnt信号传感器的相互作用(101).

这些在人类细胞中的发现与GDF8对3T3-L1细胞分化的抑制有关(103)，尽管勒普在GDF8处理的3T3-L1培养基中保持不变。这可能表明GDF8在人体内作为能量稳态调节剂的作用比在小鼠中更为显著，也可能表明瘦素反应在不同细胞类型之间存在差异。此外，观察到GDF8可以诱导小鼠MSCs中的脂肪生成，但不能诱导靶向3T3-L1细胞中的脂肪形成，这表明GDF8的作用对脂肪细胞的发育阶段很敏感。

GDF8对其他超家族成员的信号传导有显著影响。通过与MSCs中激活素Ⅱb型受体（ActRIIB）的直接相互作用，GDF8可以与BMP7竞争以阻止脂肪生成和随后的晚期分化标记物的表达(94). 此外，由于GDF8对BMP7的BMP抑制作用似乎是选择性的，GDF8也可能对棕色脂肪的发育起到负调控作用。

3.生长分化因子3（GDF3）

GDF3增加Pparg公司在完全分化的3T3-L1细胞和人脂肪细胞的原代培养物中的表达，而对未分化的前脂肪细胞没有影响(104). GDF3通过使用ALK4或ALK7、ActRIIB和共配体/受体Cripto在激活素/结节样信号通路中发挥作用(105–107)ALK7作为成熟脂肪细胞的I型受体(107,108).Alk7公司-在null小鼠中观察到对饮食诱导肥胖的保护作用和脂肪细胞大小的减少Gdf3型-空鼠标模型（请参见第四节)，表明Alk7是脂肪细胞GDF3的I型受体体内(107). 其他人在其他情况下表明GDF3抑制BMP4在体外，提示GDF3也可能通过抑制Smads 1/5/8介导的BMP信号发挥作用(109,110). 考虑到GDF8在选择性抑制BMPs中的双重作用，同时激活TGF-β信号的Smad 2/3分支，GDF3介导的BMP抑制可能同样被证明是控制脂肪细胞分化和功能的重要机制。

IV、 TGF-β超家族信号传导在脂肪调节中的作用

A.BMP有助于脂肪细胞分化和能量消耗

BMP7作为棕色脂肪生成促进剂的作用与其对能量消耗的影响有关。尾静脉注射表达BMP7的腺病毒可增加BAT，但不影响WAT的质量(49). 虽然BMP7增加了项目16和Ucp1单位在棕色脂肪中，白色脂肪、肌肉或肝脏中参与能量代谢的基因表达没有变化。BAT质量的增加导致能量消耗增加、基础体温升高和体重下降，这些明显将BMP7信号传递与能量平衡联系在一起。此外，将BMP7处理的MSCs植入裸鼠体内会导致异位棕色脂肪形成。相反，Bmp7型-空鼠无法正确开发BAT(49).

BMP2的脂肪生成作用由转录辅激活子Schnurri-2（Shn-2）介导(111). BMP2介导的Smad1激活后，Shn-2被招募到细胞核并在Pparg公司具有Smad1/4复合物的启动子，是高效转录Pparg公司与C/EBP-α合作。与此角色一致，第2页-无效小鼠（BMP2信号减少）的肥胖程度降低，这些小鼠的胚胎成纤维细胞分化为脂肪细胞的能力较差(111).

B.GDF3影响饮食诱导肥胖的易感性

GDF3在脂肪组织中表达(112,113)并且在高脂肪饮食（HFD）条件下，在白色脂肪中选择性上调(113). GDF3腺病毒转移使小鼠更容易受到HFD的成脂作用，但在常规饮食条件下没有影响(104). 相反，Gdf3型-无效小鼠可以避免饮食诱导的肥胖(107,113)，在HFD条件下，与野生型小鼠相比，积累的白色脂肪更少，但在正常饮食的情况下，体重没有显著差异(113). 防止肥胖并不是因为食物摄入减少、吸收不良或体育活动，而是因为基础代谢率较高，而HFD会进一步增加基础代谢率(113). 对应于Gdf3型-无效小鼠，对线粒体生物发生和功能重要的基因在WAT中选择性上调(113). 基因表达谱更让人联想到BAT，表明GDF3是两个谱系之间的潜在介质，并提示GDF3影响肥胖的一种可能机制。由于这些影响仅在HFD条件下观察到，GDF3也可能在营养环境和影响肥胖的下游过程（包括代谢率）之间提供重要联系。

C.激活素影响线粒体的生物发生和功能

激活素亚群由四个哺乳动物超家族成员组成，激活素βA、B、C和E。激活素A、B或AB由两个密切相关的βA或βB亚基组成（由英赫巴和英赫布基因），形成同源或异源二聚体。不同于INHBA公司在诱导脂肪细胞分化过程中下调(84),inhb公司人类脂肪细胞中的水平很高(114,115). 生成的小鼠含有英赫布插入等位基因英赫巴轨迹(116). 指定的英赫巴黑色，该等位基因允许激活素B承担激活素A的时空表达。与野生型相比，英赫巴黑色小鼠的WAT要少得多，WAT含有小而不成熟的脂肪细胞，在内脏堆积物中最为丰富(117). 此外英赫巴黑色小鼠显著升高，参与线粒体生物发生和功能的基因在一些组织中相应上调，线粒体解偶联的基础水平增加(117). 然而，HFD足以将体重恢复到正常水平，而饮食诱导的肥胖和葡萄糖不耐受并没有发展(117). 因此，激活素信号在线粒体能量消耗的调节中起着重要作用，除了对脂肪细胞分化和功能的自分泌/旁分泌作用外，还对肥胖产生间接影响。

D.GDF8通过多种机制影响肥胖

GDF8是骨骼肌生长的负调节因子，因为GDF8缺乏会导致一些物种的肌肉质量增加(118–124). 然而，Gdf8型-与野生型对照组相比，尽管体温正常，食物摄入量正常，代谢率较低，但null小鼠的肥胖症也有所减少，脂肪细胞大小和数量减少(99,100). 这些特征可能表明脂肪组织减少是肌肉肥大的次要后果，这一论点得到了其他肌肉质量增加的小鼠模型的支持(125–127). 支持调节肥胖的间接机制，对含有肌特异性显性负ActRIIB受体的转基因雄性小鼠骨骼肌中GDF8信号的抑制导致了与GDF8基因敲除小鼠相似的表型，而仅在脂肪组织中抑制GDF8的信号并不影响体成分(128). 这表明GDF8缺失模型中肥胖的调节可能是继发于与骨骼肌质量增加相关的代谢变化Gdf8型-null小鼠的糖酵解酶和线粒体蛋白编码基因发生变化，反映出有利于糖酵分解的代谢变化(129). 因此，脂肪积累失败Gdf8型-无效小鼠可能是由于骨骼肌葡萄糖代谢的改变对能量储存的整体影响所致。然而，GDF8在代谢中的作用可能是多方面的，正如过度表达模型所证明的那样。

Gdf8型小鼠脂肪组织中的过度表达不仅降低了脂肪细胞的大小，而且赋予了对饮食诱导的肥胖的抵抗力，这与其抗脂肪作用一致在体外(94,98,130). 相反，Gdf8型骨骼肌过度表达导致附睾脂肪垫变大(131)肌肉特异性失活的交互表型。然而，通过注射GDF8产生的CHO细胞实现的系统性过度表达会导致骨骼肌质量降低和WAT几乎完全丧失(132). 同样，皮下注射GDF8可显著降低肥胖，但不会影响肌肉质量或总体重，这可能是由于两种模型中生物活性蛋白水平的差异所致(132). 虽然通过CHO细胞过度表达可以预测对骨骼肌的影响，但对脂肪的抑制作用不能轻易与上述“糖酵解转变”模型相一致，并表明GDF8对肥胖的影响有多种机制介导。直接（GDF8信号）或间接（BMP抑制）对脂肪细胞分化或功能的影响是与系统性过度表达模型的观察结果一致的潜在机制。

E.卵泡抑素和卵泡抑制素样表达与肥胖和脂肪生成相关

一些激活素和GDF8结合蛋白的特性暗示它们可能参与肥胖的调节。遗传(对象/对象)饮食诱导的肥胖小鼠模型显示sc增加，内脏脂肪中卵泡抑素样3的表达减少(前排3)相对于常规饮食控制(133). 同样，卵泡抑素(前)mRNA显示肥胖女性脂肪库选择性表达特征；然而，与之相反前排3,前sc中的mRNA水平降低，但这些个体的内脏脂肪库中没有降低。卵泡抑素也是人骨髓源性MSCs和sc WAT源性前脂肪细胞中的促脂肪生成因子(134). 相反，卵泡抑素样1（Fstl-1）蛋白在未分化3T3-L1细胞和原代前脂肪细胞中高水平表达，在脂肪细胞分化过程中迅速下降(135).

前排3基因敲除小鼠对肌肉质量没有显著影响，但显示出对内脏脂肪库有选择性的脂肪减少，这可能是由于脂质向其他脂肪库和肝脏的替代分布，因为全身脂肪含量与对照组没有差异(136). 这可能部分归因于突变对胰岛发育的刺激作用以及对胰岛素生成和营养代谢的相应影响。

F.TGF-β在肥胖中增加，但过度表达阻止脂肪生成

尽管它对脂肪生成有抑制作用在体外，相互矛盾的报告描述了TGF-β的作用(Tgfb1型)体内.符合在体外研究，构成性地过度表达活性人类TGFB1型在包括WAT、BAT和循环在内的多个组织中转基因导致小鼠白色和棕色脂肪库的严重减少(137). 转基因在对象/对象老鼠可以预防典型的病态肥胖(137). 然而，Tgfb1型脂肪组织中的mRNA水平增加对象/对象和分贝/分贝小鼠(138)，可能反映了与脂肪量增加相对应的TGF-β产生的生理增加，如瘦素和其他脂肪因子所常见(42,139).

因为TGF-β在不促进其随后分化的情况下扩大了前脂肪细胞的数量(17)肥胖动物模型中TGF-β的高水平也反映了早期在支持高热量环境中未分化人群方面的重要作用，同时也限制了随后的分化。一旦分化过程启动，TGF-β受体的可用性降低(76)，TGF-β对脂肪生成的“制动作用”将降低，并允许脂肪积累增加。相反，转基因模型中TGF-β的药理水平可能会覆盖TGF-α信号的调节机制，从而使所有可用受体饱和，从而对脂肪生成产生相应的抑制作用。

五、临床协会

A.激活素、GDF8和瘦/胖体重

尽管在体外研究表明激活素A比激活素B（包括英赫布在许多情况下，激活素B有助于调节发育和身体组成，尤其是在缺乏激活素A的情况下(140–142). 激活素B信号部分通过与I型受体ALK7的相互作用(143,144). 因为激活素B已被确定为人类主要的激活素(114)和小鼠脂肪(145)考虑到ALK7在脂肪细胞中大量表达(115)据推测，激活素B通过ALK7信号传导，在人类脂肪细胞功能中发挥作用。与这种可能性一致，3T3-L1前脂肪细胞在晚期脂肪细胞分化过程中表达ALK7(108)和激活素B处理完全分化的3T3-L1细胞显著降低参与甘油三酯分解的脂肪酶的表达和活性，从而在激活素B信号传导和脂肪细胞脂肪分解之间建立反向关系(146).

在人类中，INHBB公司和INHBA公司mRNA水平与肥胖呈正相关(84,115)以及总脂肪组织和皮下脂肪组织的数量(114). 此外，INHBB公司在饮食诱导的减肥过程中，转录水平下降，并且与血清胰岛素和胆固醇水平、腰围和体重指数呈正相关(114). 然而，与激活素B和肥胖之间的这些关系相反，肥胖受试者脂肪中ALK7的表达低于正常对照者(115)这表明在调节激活素B和ALK7的表达方面存在复杂的关系，可能表明激活素信号对营养环境的反应具有自动调节机制。

类似于在小鼠模型中观察到的恶病质(132)，人类GDF8的增加与肌肉质量的丧失有关，包括废用性萎缩(147,148)和艾滋病消瘦综合征(149). GDF8水平在急性有氧运动后下降，这与其作为肌肉生长的负调节器的作用一致(150)和萎缩后抵抗力训练(151). 相反，从肥胖女性获得的培养肌肉细胞显示生物活性GDF8分泌增加(152)病态肥胖患者的体重减轻导致GDF8型骨骼肌活检中的表达(153,154).

通过使用可溶性ActRIb-Fc受体阻断GDF8、激活素A和可能的其他超家族配体（如GDF11）的信号传导，从而减少瘦肉和肥胖小鼠的脂肪组织质量(155,156)并预防或逆转小鼠多种癌症模型中的癌卡卡综合征(156,157). 临床上，这些观察结果表明，GDF8和激活素信号很可能参与瘦肉/脂肪体重的正常维持，瘦肉/肥胖体重在多种疾病中受到干扰，包括艾滋病毒/艾滋病、癌症、脓毒症、严重烧伤、肥胖等。因此，通过激活素受体调节GDF8和激活素信号可能被证明是抵消这些条件对人类的影响的有效策略。

B.转化生长因子-β和体重指数

一项针对25名肥胖女性的早期研究表明，肥胖患者的循环转化生长因子-β水平降低(158). 然而，其他研究表明，人类肥胖导致脂肪组织中TGF-β的表达增加(159)，类似于动物模型(138). 脂肪衍生TGF-β的来源是来自白色脂肪基质血管（非脂肪细胞）部分的细胞(160). 循环TGF-β水平也与高血压患者的肥胖、体重指数和瘦素水平呈正相关(161).

C.BMP受体1a与肥胖相关性状

BMP及其受体也与肥胖有关。mRNA水平BMPR1A公司(ALK3公司)超重和肥胖成年人的内脏脂肪和皮下脂肪增加，并与用于测量健康的几个参数呈正相关，包括体脂百分比以及空腹血糖和胰岛素水平。在同一研究中BMPR1A公司被确定为肥胖风险等位基因，在两个独立的队列中显示出与BMI增加有关，也与脂肪增加有关BMPR1A公司mRNA水平(162).

六、 前景和未来方向

很明显，TGF-β超家族配体参与了一个日益复杂的信号网络，该网络在多个水平上受到调节，并由受体、信号中间产物和下游效应器之间的各种相互作用介导。信号转导的净效应高度依赖于这些成分的时空表达。另一个重要的考虑因素是，许多配体存在于循环中，因此，还应仔细考虑超家族的内分泌作用，尤其是对能量代谢的调节。最近的研究已经导致在调节脂肪生成中出现了新的作用在体外和肥胖体内对能源消耗有重大影响。

BMP已成为促进脂肪细胞从多潜能前体发育而来的特异性分化调节因子。虽然BMP2和BMP4促进白色脂肪细胞的分化，但BMP7在MSCs和定向棕色前脂肪细胞中引导棕色脂肪生成。然而，这些促脂肪生成事件可以由其他TGF-β家族成员调节，如TGF-α、GDF8和激活素。其他成员是否也有类似影响尚待确定。

GDF3是一种能抑制BMP4信号传导的脂肪生成因子。考虑到过度表达GDF3的小鼠对HFD影响的敏感性增加，而缺乏GDF3小鼠表现出对饮食诱导肥胖的保护，GDF3显然对肥胖有净积极影响。在这两种情况下，HFD都会产生这些影响，这表明GDF3是营养环境和肥胖下游影响之间的重要中介。GDF3作为促脂肪生成因子和BMP4抑制剂的似乎拮抗作用的假说包括脂肪生成过程中两种配体表达的时空差异；对BMP抑制的选择性作用，如优先抑制BMP7或BMP2而非BMP4；或同时作用于多个超家族信号事件，类似于GDF8抑制BMP7同时激活自身受体的能力。或者，GDF3的主要作用可能是对成熟脂肪细胞，其中TGF-β超家族信号的作用正在探索中。因此，了解GDF3在细胞水平上的作用需要仔细考虑可能相互作用影响脂肪生成和脂肪细胞功能的因素的环境。

随着这些关系的出现，需要更多的工作来阐明TGF-β配体在招募和分化以及成熟脂肪细胞功能方面的作用。临床上，TGF-β家族成员与许多疾病相关，包括恶病质、糖尿病、肥胖及其相关的并发症。因此，关于TGF-β超家族信号转导的信息在未来几年无疑会浮现出来，这对于更全面地了解超家族信号传导影响这些人类疾病的方式至关重要。

通过全面评估脂肪生成期间和用特定配体处理的成熟脂肪细胞中的基因表达，将进一步有助于确定TGF-β超家族信号传导影响脂肪生成和成熟脂肪细胞功能的机制。除了全面概述超家族信号成分的表达特征外，全基因组表达谱和其他方法还可能揭示TGF-β超家族信号与脂肪细胞分化和功能之间的生物网络。

目前对人类肥胖的治疗仅限于行为改变、对饱腹感的中央控制、诱导的肠道吸收不良和各种外科手术，所有这些都具有有限的疗效、不良的副作用和/或未知的长期后果。TGF-β超家族信号传导对瘦体重和脂肪体重的影响表明，这是一种可能的解决问题的新方法，主要关注脂肪和肌肉细胞的代谢活动，对能量消耗产生相应的有益影响。这种方法需要更好地理解外源性激活或抑制特定信号事件的影响体内确定安全性和有效性。它还需要开发特定的抑制剂或模拟剂，以重现在各种实验模型中观察到的效果。为了实现这一目标，可溶性ActRIIB受体（ACE-031）正在人类进行第一阶段临床试验，用于治疗神经肌肉疾病和可能的其他疾病，目的是增加瘦体重。小鼠模型的最新数据无疑表明，这种方法具有巨大的临床益处潜力。下一个十年针对TGF-β超家族信号转导的治疗有望成为一个激动人心的十年。

致谢

本文描述的布朗实验室的工作得到了美国国立卫生研究院的支持丹麦073572;,HD01156型;, 和HD27823型和罗伯特·伍德·约翰逊基金会，部分由研究资助第5年01月482日来自Dimes出生缺陷基金会。C.W.B.在生物医学科学领域获得了Burroughs Wellcome基金职业奖。

披露摘要：作者没有什么要披露的。

脚注

缩写：

ActRIIB公司
激活素Ⅱb型受体
BAT公司
棕色脂肪组织
BMP公司
骨形态发生蛋白
C/EBP公司
CCAAT/增强子结合蛋白
CTGF公司
结缔组织生长因子
全球发展基金
生长分化因子
高频驱动
高脂饮食
移动交换中心
间充质干细胞
PPAR（购电协议）
过氧化物酶体增殖物激活受体
首选项-1
前脂肪细胞因子-1
R-Smad公司
监管Smad
UCP1型
解偶联蛋白1。

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文章来自内分泌学评论由以下人员提供美国内分泌学会