生物化学杂志。 2012年3月15日； 442（第3部分）：453-464。
反应性脂类的细胞信号传递：新概念和分子机制 , , 1 , , 和 2
阿什利·希格顿 美国阿拉巴马州伯明翰阿拉巴马大学自由基生物学中心病理学系，邮编35294。
安妮·R。 迪尔斯 美国阿拉巴马州伯明翰阿拉巴马大学自由基生物学中心病理学系，邮编35294。
Joo Yeun噢 美国阿拉巴马州伯明翰阿拉巴马大学自由基生物学中心病理学系，邮编35294。
艾梅·兰德尔 美国阿拉巴马州伯明翰阿拉巴马大学自由基生物学中心病理学系，邮编35294。
维克多·M。 达利-美国 美国阿拉巴马州伯明翰阿拉巴马大学自由基生物学中心病理学系，邮编35294。
美国阿拉巴马州伯明翰阿拉巴马大学自由基生物学中心病理学系，邮编35294。
1 现住址：美国威斯康星州密尔沃基市威斯康星医学院氧化还原生物项目生物物理系，邮编：53226。
2011年9月30日收到； 2011年12月12日修订； 2011年12月13日接受。
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摘要 脂质过氧化过程在生物学中广泛存在，并通过酶和非酶途径介导。 很大一部分氧化脂质产物在性质上是亲电的，即RLS（反应性脂类），并与细胞亲核试剂（如氨基酸半胱氨酸、赖氨酸和组氨酸）反应。 电泳的细胞信号似乎仅限于蛋白质中半胱氨酸残基的修饰，而非特异性毒性作用涉及其他亲核试剂的修饰。 研究发现，RLS参与多种生理途径，包括消炎、细胞死亡和通过修饰特定信号蛋白诱导细胞抗氧化剂。 蛋白质的共价修饰赋予了这种信号机制一些独特的特征，我们称之为“共价优势”。 例如，信号蛋白的共价修饰允许信号随时间积累。 电泳物对细胞信号通路的激活是分层次的，取决于各种因素的复杂相互作用，如电泳物的固有化学反应性、电泳物所接触的细胞内域和空间因素。 这引入了亲电信号结构域的概念，其中脂质亲电试剂的产生与含硫醇的信号蛋白非常接近。 此外，我们提出谷胱甘肽和相关酶的作用是使信号结构域免受不受控制的亲电应激。 信号的持续性反过来由蛋白酶体途径调节，蛋白酶体途径本身可能受到RLS的氧化还原调节。RLS介导的细胞死亡与生物能量功能障碍有关，受损的蛋白质可能通过溶酶体-自噬途径被清除。
关键词： 电泳反应蛋白质组、类Kelch ECH-associated protein 1（Keap1）、脂质过氧化、核因子-红细胞体2相关因子（Nrf2）、蛋白质修饰、反应性脂质物种（RLS）
缩写： 白三烯B受体； 环氧化酶； 半胱氨酸白三烯受体； 15d-前列腺素J 2 ，15-脱氧前列腺素J 2 ; EpRE，亲电响应元件； 谷胱甘肽转移酶； HNE，4-羟基壬醛； 血红素氧化酶-1； HSF，热冲击系数； 热休克蛋白； Keap1，Kelch-like ECH-associated protein 1； 脂氧合酶； LT，白三烯； 核因子-红细胞生成素2相关因子； 前列腺素； PPARγ，过氧化物酶体增殖物激活受体γ； PUFA，多不饱和脂肪酸； RLS，反应性脂类； RNS，活性氮物种； 活性氧
简介 PUFA（多不饱和脂肪酸）的氧化，如花生四烯酸，会产生广泛的氧化产物，历史上一直被用作氧化应激的标志物[ 1 , 2 ]. 例如，被称为异前列腺素的非特异性氧化产物的独特结构属性允许开发精确的高通量分析，用于在复杂生物系统中进行测量[ 三 ]. 使用一系列技术在人类和动物模型的血液、血浆、尿液和组织样品中检测到脂质过氧化产物，在许多情况下，其水平在病理条件下升高[ 4 —— 7 ]. 这些分析技术的应用导致了RLS（反应性脂类）是多种病理生理条件的介质，而不仅仅是副产品的概念[ 8 —— 11 ]. RLS介导的细胞信号具有一些独特的生化特性。 重要的是，许多脂质过氧化产物也是亲电的，这使它们能够与蛋白质上的亲核残基形成稳定的共价加合物[ 12 —— 14 ]. 这一点很重要，因为人们现在已经认识到半胱氨酸残基上的硫醇基团作为氧化还原开关控制细胞信号和代谢[ 15 —— 17 ]. 半胱氨酸硫醇基团的用途特别广泛，不同的硫醇反应信号分子可以选择性地调节蛋白质功能[ 16 ]. 已证明可以改变氧化还原细胞信号的特定机制包括S-亚硝化、S-谷氨酰化和生物活性电泳的Michael加成[ 15 , 18 , 19 ]. 最初认为，过氧化氢或脂质过氧化物介导的其他氧化机制可形成亚硫酸或亚硫酸，是氧化损伤的标志。 然而，之前的一项研究表明，它们也可能在细胞信号传递中发挥作用[ 20 ]. 有趣的是，虽然早期的研究表明脂质过氧化总是导致损伤，但对这一过程的更精细的观点已经形成，并表明氧化脂质可以引起不同的细胞效应，这取决于存在的物种、其浓度及其与蛋白质靶点的反应性[ 14 , 21 —— 23 ].
氧化脂质可以通过两种不同的机制调节生物反应：经典的可逆结合和受体的不可逆共价修饰[ 15 , 22 , 24 —— 26 ]. 一些氧化脂质是特定受体的配体[例如PG（前列腺素）受体]，并通过可逆的受体-配体相互作用介导生物效应[ 27 , 28 ]. 对于酶促产生的PG和LT（白三烯）来说，这一点最为清楚[ 29 ]. 相反，一些脂质过氧化产物通过蛋白质上亲核氨基酸残基的不可逆共价修饰来调节细胞活性[ 15 , 30 ]. 这一概念最初与细胞信号传递的经典范式相冲突，因为要“关闭”信号，蛋白质必须选择性降解。 然而，通过蛋白质共价修饰的信号现在被许多定义明确的蛋白质-脂质相互作用所接受，选择性降解是通过蛋白酶体介导的[ 31 , 32 ]. 有趣的是，通过蛋白质共价修饰发出信号改变了配体浓度（在这种情况下是氧化脂质）与生成信号之间的关系[ 33 ]. 由于蛋白质的不可逆共价修饰可以随着时间积累并放大信号[ 33 ]，即使是低水平的氧化脂质也会启动信号传递。 我们将这一概念称为“共价优势”[ 22 ].
在本综述中，我们将讨论：（i）通过非酶和酶过程形成RLS； （ii）通过经典受体介导途径和蛋白质靶点共价修饰氧化脂质信号； 以及（iii）硫醇对RLS修饰的敏感性。然后，我们将这些概念与氧化脂质触发适应性和破坏性生物效应的能力联系起来，重点关注亚细胞定位的作用。
RLS的形成 许多早期对脂质过氧化机制的研究是由食品工业的科学家进行的。 众所周知，异味和风味可归因于脂质氧化，抑制这一过程会导致产品保质期更长[ 34 ]. 随着该领域的发展，人们认识到脂质过氧化是生物体内源性的，并根据氧化的部位和机制具有多种功能。 例如，如所示 （A） 脂质过氧化的酶源产生重要的炎症生物介质，如来自COX的PG（环氧化酶）和来自LOX的LT（脂氧化酶）[ 35 , 36 ]. 重要的是，PUFA的非酶和酶氧化都会导致亲电RLS的形成( B） ●●●●。 花生四烯酸是脂质过氧化反应的主要底物，它的氧化导致几种产物的形成( A） ●●●●。 这些脂质过氧化产物( A） ，一个子集在性质上是亲电的，并且两种结构上不同的物种都是由非酶或酶脂质过氧化反应产生的( B） ●●●●。 非酶脂类氧化的亲电产物的示例包括醛，例如HNE（4-羟基壬醛）、丙二醛和丙烯醛以及J系列和A系列异前列腺素。 其他RLS包括异酮，这是由异前列腺素途径内过氧化物中间体的重排引起的，有可能与蛋白质和脂质反应[ 37 ]. RLS研究方法主要集中在定义候选分子的反应性和生物效应。 因此，我们对HNE，15d-PGJ的行为了解很多 2 （15-脱氧前列腺素J 2 )和硝基烷烃[ 21 , 38 —— 44 ]. 从这些研究中，发现了两个关键事实：（i）所有RLS的作用取决于暴露于细胞的量，在较低浓度范围内，许多RLS表现出抗炎或细胞保护作用； 和（ii）RLS的生物效应因特定RLS和靶细胞而异[ 33 , 45 ]. 这些发现的含义是，每个RLS与一个特定的蛋白质家族反应，我们称之为电泳反应蛋白质组[ 12 , 22 ]. 在本次审查中，将更深入地探讨这一概念。
通过非酶和酶脂质过氧化形成脂质电泳 ( A类 )花生四烯酸可以通过酶和非酶脂质过氧化转化为多种产品。 自由基催化和酶控制氧化都会产生亲电产物的子集。 5-HPETE，5-氢过氧二十碳四烯酸； LOOH，亚油酸过氧化氢。 ( B类 )由花生四烯酸产生的RLS的实例及其结构。 为了简单起见，没有说明立体化学。 德克萨斯州 2 ，血栓素A2* 活性位点。
非酶脂质过氧化 花生四烯酸和亚油酸等多不饱和脂肪酸是脂质过氧化的靶点。 非特异性脂质过氧化通过三个主要步骤组成的连锁反应进行：起始、增殖和终止。 在酶促脂质过氧化中，起始受到控制，并且不会发生立体特异性和繁殖。 特定脂质氧化信号分子的产生由酶途径控制，非酶结合自由基中间体的释放最小化。 由于它们的不饱和双键，PUFA中的烯丙基氢原子很容易被起始物种提取，例如铁自由基、过氧亚硝酸盐（ONOO − )，氢过氧化物自由基（HO 2 • )和羟基自由基（OH • ). 这会导致脂质自由基的形成，如果有氧的话，脂质自由基会与氧发生反应。 形成的产物多种多样，取决于被氧化的底物（例如花生四烯酸与亚油酸相比）和氧化机制（非酶或酶）。 一旦脂质过氧化开始，脂质烷氧基（LO • )和脂质过氧化物（LOO • )自由基能够从另一脂肪酸分子中提取氢原子，从而促进脂质过氧化的传播[ 46 ]. 在生物膜中，蛋白质的存在可导致脂质自由基转移到蛋白质侧链并形成加合物[ 47 , 48 ]. 在这种情况下，蛋白质成为脂质过氧化反应传播的积极参与者。 分子氧（O 2 )在繁殖阶段是必需的，因此，当氧气浓度较高时，脂质过氧化以较高的速率进行[ 46 ]. 脂质过氧化可通过与其他脂质自由基物种或蛋白质自由基的自由基反应而终止。 通过脂质自由基与一氧化氮自由基（NO）的自由基反应也可以终止 • ) [ 49 ].
心血管疾病是一种主要发生非特异性脂质过氧化的病理状态 体内 例如，在动脉粥样硬化病变中，发现的脂质过氧化产物大多缺乏立体特异性，这是非酶途径的特征[ 50 ]. 然而，炎症的增加确实导致动脉粥样硬化中产生低水平的立体定向酶促脂质氧化产物[ 51 , 52 ]. 一些因素可能通过非酶反应促进脂质过氧化 体内 [ 53 ]. 例如，炎症中ROS（活性氧物种）和RNS（活性氮物种）的产生可能导致含铁或含铜蛋白质的损伤，并导致金属从可控制自由基反应的蛋白质环境中释放出来。 这可能与肌红蛋白和血红蛋白一起发生[ 54 , 55 ]. 然后，血红素蛋白通过分解脂质过氧化氢和促进繁殖期，在脂质过氧化中发挥重要作用[ 56 ]. 然而，与游离血红素不同，血红素蛋白也能引发脂质过氧化[ 57 ]. 过氧化氢与高铁肌红蛋白或高铁血红蛋白的相互作用导致与卟啉阳离子自由基（P + −铁 4+ =O）[ 58 ]. 这种铁氧自由基是脂质过氧化的引发剂，而不是羟基自由基[ 57 ]. 由于过氧化氢能够将这些血红素蛋白“激活”为起始物种，肌红蛋白和血红蛋白介导的脂质过氧化反应可能对催化过氧化氢升高的生物系统中的脂质过氧化很重要[ 56 , 59 ].
过亚硝酸根（ONOO − )，由NO的快速反应形成 • 超氧化物也被证明可以促进脂质过氧化[ 38 , 60 , 61 ]可能是由于分解产物羟基自由基和二氧化氮（NO）的反应性 2 • ). 这些自由基物种能够从不饱和脂肪酸中提取氢原子，这一过程与铁有关[ 60 ]. iNOS（诱导型一氧化氮合酶）和NADPH氧化酶是NO的细胞来源 • 和超氧化物，它们的表达在几种病理中同时增加，并可形成ONOO − [ 62 , 63 ]. ONOO引发的脂质过氧化反应 − 产生异前列腺素、醛类和氧甾醇，但独特的RLS，如硝化脂类，只有在这种氧化机制下才会发生[ 64 —— 66 ]. 脂质自由基与RNS（如二氧化氮或亚硝酸盐）的相互作用导致了一个亲电RLS家族，即硝基烯烃[ 38 , 39 , 67 ].
酶促脂质过氧化 有几种酶有助于PUFA的受控过氧化和多种生物途径的激活[ 36 , 68 ]. COX是研究得最好的酶之一，它负责花生四烯酸形成PGs( ). 由于环氧合酶主要作用于游离脂肪酸，在许多情况下，前列腺素的产生依赖于磷脂酶A 2 [ 69 ]. COX包含两个活性位点，包括COX结构域和过氧化物酶结构域[ 70 ]. COX位点负责氧化花生四烯酸形成过氧化氢PGG 2 .过氧化物酶位点降低PGG 2 酒精PGH 2 COX的最终产品。 细胞中有两种COX亚型[ 70 ]. COX-1在所有组织中组成性表达； 然而，COX-2通常只在炎症活跃的组织中检测到，而在肾脏和大脑中COX-2是组成性表达的[ 71 ]. COX-2的蛋白表达受多种与炎症相关的转录因子调节，包括NF-κB（核因子κB）、NF-IL-6（白细胞介素-6表达的核因子）和CREB（cAMP-反应元件结合蛋白）[ 72 , 73 ]. 一旦表达，COX的活性也可以以转录依赖的方式调节[ 74 , 75 ]. 已知几种活性氧通过调节激活所需的脂质过氧化物色调水平来调节COX-2活性[ 75 —— 77 ]. COX-1和COX-2的主要产品是PGH 2 ，然后可通过PGD、PGE、PGF和PGI合成酶的作用代谢为其他PG[ 78 —— 83 ]. 职业高尔夫球协会 2 ，PGJ公司 2 和15d-PGJ 2 是亲电PG的示例。
COX酶从花生四烯酸（例如环戊烯酮）以及ω-3脂肪酸的产物[例如DHA（二十二碳六烯酸）和EPA（二十碳五烯酸）]中生成若干抗炎亲电RLS[ 40 , 84 ]. COX-2衍生的后一种产物被证明是重要的抗炎介质[ 84 , 85 ]. 有趣的是，其中一个子集是亲电的，称为EFOX（ω−3脂肪酸的亲电氧代衍生物）[ 84 ]. 这些酶促生成的RLS可能对ω-3补充剂提供的保护很重要。
酶促脂质过氧化产物的另一个重要来源是通过LOX的作用。 LT和脂蛋白是这一途径的产物，在免疫学领域已被广泛研究[ 29 , 86 , 87 ]. 有三种LOX亚型，分别在白细胞、血小板和内皮细胞中表达5-、12-和15-LOX[ 29 , 88 ]. LOX的活性位点含有对酶活性至关重要的非血红素铁[ 89 , 90 ]. 与COX一样，活性氧也通过调节酶的过氧化物张力来调节LOX活性[ 91 , 92 ]. 在LOX中，5-LOX在心血管疾病方面的研究最为深入[ 68 ]. 最初发现它有助于哮喘的发生，并以开发的抑制剂为靶点，以减少气道炎症[ 86 ]. 现在已经明确，5-LOX产品也有助于其他炎症过程，包括冠状动脉疾病的发展[ 51 , 93 ]. 如所示 ，下一代LTA 4 来自LOX，产品LTB 4 由水合作用形成，而半胱氨酸LTs，LTC 4 ，有限公司 4 和LTE 4 由一种特殊的GST（谷胱甘肽转移酶）酶LTC产生 4 合成酶[ 94 , 95 ]. 除了已知的LT的受体介导效应外，已知一个LT能够通过共价修饰产生受体依赖性效应。 因为LTA 4 由于其环氧基团而具有独特的亲电性，能够与亲核氨基酸和DNA碱基加合[ 96 , 97 ]. LTA对5-LOX的亲核攻击 4 导致酶的共价修饰和失活[ 98 ].
氧化脂质的可逆受体介导信号 众所周知，包括PG和LT在内的氧化脂质可以通过与细胞受体的可逆结合发挥作用[ 27 , 99 ] ( ). 信号反应取决于形成的氧化脂质的光谱、其浓度以及与配体结合的受体。 如所示 （A） ，可逆的受体-配体相互作用产生的信号取决于形成的特定脂质过氧化产物的浓度，通常是短暂的和可饱和的。 因此，除非产品的浓度接近受体的结合亲和力，否则它将不是有效的激动剂。 在许多情况下，PG的生物寿命也非常短，这会产生瞬态信号。
经典受体介导信号与共价修饰信号的比较 ( A类 )经典的受体介导信号仅在配体浓度超过亲和常数时发生( K（K） 米 ). 这种结合是可逆的，当配体浓度降至所需阈值以下时，这种结合会迅速消失。 ( B类 )通过共价修饰的信号传递可以在低浓度和高浓度的配体中发生。 随着时间的推移，低浓度的电泳液积累，导致信号持续。 较高浓度的电泳液可能导致更多不同的蛋白质靶点的修饰，从而改变细胞反应。
许多COX产品通过G蛋白偶联受体发挥作用，包括PGE的EP受体（人类EP1、EP2、EP3和EP4） 2 PGD的DP受体和CRTH2（在T辅助型2细胞上表达的趋化受体同源分子） 2 及其代谢产物，PGF的FP受体 2 和PGI的IP受体 2 [ 100 ]. 相反，亲电PG也可以通过共价修饰受体参与细胞信号传递[ 22 , 33 ]，一种信号机制，将在下文中进一步讨论[ 23 , 101 ]. 与PG一样，通过LOX形成的LTS通过特定受体发挥作用[ 102 ]. BLT（LTB受体）1和BLT2介导LTB的促炎效应 4 [ 103 ]. 半胱氨酸LTs（LTC 4 ，有限公司 4 和LTE 4 )通过CysLT（半胱氨酸LT受体）1和CysLT2发挥作用[ 104 ]. CysLT1在支气管平滑肌中高表达，激动剂结合诱导平滑肌收缩[ 105 ]. CysLT1也在脾脏和血小板中表达[ 105 , 106 ]. CysLT2在心脏、肾上腺、胎盘、外周白细胞、脾脏、淋巴结和中枢神经系统中表达[ 107 ].
除了通过特定的G蛋白偶联受体外，一些脂质过氧化产物还被建议通过PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）发挥作用。 这种受体很有趣，因为它似乎可以通过与受体的可逆和不可逆结合发挥作用。 例如，反应性PG（例如15d-PGJ 2 )，亲电脂肪酸，包括硝化脂类，如硝基吖啶酸和硝基油酸，也被证明与该受体共价结合[ 39 ]. 与PPARγ结合被认为对许多RLS的抗炎作用很重要[ 39 , 41 , 108 ]. 与PPARγ结合后，参与代谢、细胞分化和炎症的基因上调。 PPARγ激活具有抗炎作用，该蛋白在血管系统中的多种细胞类型上表达，包括内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞[ 109 ].
低浓度RLS积累细胞信号效应：共同优势 受体和RLS之间能否形成共价键( B） 引起生物反应 体内 ? 这是一个需要解决的特别重要的问题，因为生物系统中RLS的“自由”水平通常在纳米摩尔范围内，但 在体外 通常需要微摩尔范围来激发细胞信号[ 11 , 40 , 42 , 43 , 55 , 56 , 110 ]. 例如，PPARγ活化可能是某些亲电脂质的信号基础[ 39 ]，但有人认为，它们的浓度不足以结合并激活该受体[ 111 —— 113 ]. 然而，这些RLS可以与受体配体结合域上的半胱氨酸残基共价结合[ 114 , 115 ]. 此外，RLS的定量估计与α，β-不饱和酮基团的反应性相混淆，因为大量的脂质将与蛋白质结合。
RLS可以与蛋白质形成共价键，这一事实可能允许信号随时间累积。 这取决于几个因素。 激活率取决于激活电泳液和受体靶的浓度。 然而，净激活量将取决于受体靶标随时间暴露的激活电泳的量( B） ●●●●。 例如，在暴露于相同体积的细胞中，用10 pmol的电泳剂实现的信号通路激活将是用20 pmol实现的信号途径激活的一半。 利用细胞培养模型系统和15d-PGJ共价加合物的形成 2 以Keap1（Kelch-like ECH-associated protein 1）为模型电泳受体，我们实验证明了15d-PGJ对Keap1的共价修饰 2 随时间累积[ 33 ]. 因此，即使浓度较低，亲电RLS的低通量也会导致受体完全激活( B） ●●●●。 因此，部分特异性可归因于产生低通量的脂质电泳，这有利于与半胱氨酸残基和控制亲核氨基酸残基可用性的空间因子发生反应。 信号的可逆性随后通过信号通路与蛋白酶体的整合来控制，这将在后面的章节中讨论。
因此，共价优势信号范式的关键特征是半胱氨酸修饰以特定方式发生。 因此，有几个因素可以调节对硫醇修饰的敏感性。 虽然半胱氨酸存在于大多数蛋白质中，但只有一小部分半胱氨酸残基易被修饰[ 116 ]这将在下一节中讨论。
RLS对蛋白质的翻译后修饰：蛋白质损伤与细胞信号传导的比较 与RLS的蛋白质加合物可以通过与亲核中心反应而发生，例如在 （A）[ 117 ]. 本图所示RLS已被广泛研究，包括亲电脂质氧化产物，如丙烯醛和HNE，以及亲电环戊烯酮PGs和异前列腺素。 丙烯醛和HNE具有醛官能团和α，β-不饱和羰基官能团，可以分别通过希夫碱形成和迈克尔加成反应。 环戊烯酮结构仅通过Michael加成反应。 Michael加成反应是通过电泳剂和亲核氨基酸半胱氨酸、赖氨酸和组氨酸反应发生的( A） ●●●●。
RLS与特定氨基酸的反应性不同 ( A类 )亲电脂质和环戊烯酮的基本结构。 α，β-不饱和羰基的β-碳是亲电的，使该化合物与亲核氨基酸半胱氨酸、赖氨酸和组氨酸反应。 ( B类 )脂质电泳的特异性和反应性因相对硬度而异。 尽管软电泳剂如环戊烯酮15d-PGJ 2 和异前列腺素J 2 主要与半胱氨酸残基反应，包括异酮在内的较硬的电泳显示出较少的特异性，并与许多其他亲核靶点反应。
将电泳物暴露于生物系统会修改蛋白质子集（称为电泳反应蛋白质组），而蛋白质子集协调了生物反应。 这些蛋白质组由电泳和蛋白质靶点的一些相互关联的属性决定。 病理相关的亲核试剂和亲核试剂的化学反应性已被深入研究[ 118 ]. 如所示 （B） ，决定哪些亲核氨基酸被电泳剂修饰的一个重要性质是由硬/软酸碱原理决定的[ 118 —— 120 ]. ‘ 硬“电泳物包括许多诱变化合物，通常与嘌呤和嘧啶碱中的“硬”亲核中心反应。 另一方面，“软”电泳包括许多RLS[ 119 ]并容易与GSH和蛋白质半胱氨酸硫醇等“软”亲核试剂反应[ 119 , 121 ]. 与环戊烯酮脂质电泳相比，α，β-不饱和醛（包括丙烯醛和异酮）相对较硬[ 122 ]使其能够与更硬的亲核细胞加合，包括DNA和赖氨酸和脂质上的氨基。 相对柔软的电泳剂的一个例子是15-PGJ 2 ，与半胱氨酸上的巯基反应，但不修饰其他亲核氨基酸[ 123 —— 125 ]. 与软脂电泳的反应主要是通过修饰半胱氨酸残基以更具反应性的硫代阴离子形式发生的[ 23 , 126 , 127 ]. 这些修饰具有生物学意义，因为硫醇残基是“氧化还原传感器”，在细胞信号传递中很重要。 除了RLS的修饰外，信号也可以通过其他一些硫依赖的翻译后修饰来启动，包括S-亚硝化、S-谷氨酰化、硫和亚硫酸的形成以及二硫化物的形成[ 128 —— 133 ]. 重要的是，当地的蛋白质环境可以影响p K（K） 一 候选硫醇的价值影响其与亲电脂质以及其他氧化剂的反应性，将在下文中进行更详细的讨论[ 126 —— 128 ].
软硬电泳反应性的差异可以部分解释RLS的不同细胞效应。例如，环戊烯酮与半胱氨酸残基上的硫醇基团特异性反应，而丙烯醛可以与其他氨基酸反应。 当考虑RLS修饰蛋白质从而改变其功能和细胞反应的能力时，这一点很重要。 现在人们认识到半胱氨酸残基的位点特异性修饰有助于通过富含半胱氨酸的蛋白质（如Keap1）传递细胞信号，而赖氨酸残基的修饰与毒性有关[ 21 , 122 , 134 —— 137 ].
脂质和电泳标记技术的发展在鉴定几个关键的代谢和信号蛋白方面至关重要，这些蛋白在反应性半胱氨酸残基处被RLS共价修饰[ 138 —— 140 ]. 已知会被RLS修饰的一些选定蛋白质及其细胞效应见 可以看出，由亲电加合物形成调节的信号通路在其细胞位置和在病理生理学中的作用上都是不同的。 这些数据表明，对于亲电脂质和蛋白质靶标，RLS信号传导具有特异性。 这一概念在 蛋白质上的氨基酸残基可以赋予与脂质电泳反应的特异性，而脂质电泳又对确定形成的脂质过氧化产物是否引发细胞信号反应或导致损伤起着重要作用[ 37 , 124 , 136 , 141 ].
表1 RLS的选定蛋白质靶点 腺嘌呤核苷酸转运体； NF-κB，核因子κB。
蛋白质 功能性变更 参考 NF-κB的p50亚单位 抑制NF-κB DNA结合 [ 183 ] H-、N-、K-Ras 激活H-、N-、K-Ras [ 124 , 184 ] 基亚1 Nrf2的发布 [ 136 ] 硫氧还蛋白 用作氧化应激传感器 [ 185 ] 硫氧还蛋白还原酶 肿瘤抑制蛋白p53构象的破坏 [ 186 ] c-6月 抑制AP1 DNA结合 [ 187 ] β-肌动蛋白 灯丝断裂 [ 188 , 189 ] GSTP1-1标准 GSTP1-1失活 [ 30 ] 26S蛋白酶体 蛋白酶体的抑制和蛋白酶体组装的损伤 [ 190 ] 热休克蛋白70 释放HSF1上调热休克反应 [ 42 , 43 ] 热休克蛋白90 释放HSF1上调热休克反应 [ 42 , 43 ] PPARγ 受体激活； 消炎药 [ 123 , 191 ] ANT公司 线粒体膜通透性 [ 140 , 192 ] ATP合成酶 抑制ATP合成 [ 140 , 193 ] 细胞色素 c（c） 氧化酶 被抑制的氧化酶活性 [ 194 —— 196 ]
蛋白质硫醇反应性作为RLS信号调节器 氧化还原信号发生的主要机制是通过氧化还原敏感蛋白中关键半胱氨酸残基（硫醇）的翻译后修饰。 这种修饰可以改变修饰蛋白的结构和/或功能，并改变下游信号传导[ 16 ]. 有多条证据表明，氧化还原信号以一种受调控的特定方式发生，而不仅仅代表非特异性的氧化损伤。 保守的半胱氨酸残基存在于几乎所有种类的蛋白质中，在许多情况下，对蛋白质功能很重要[ 142 —— 144 ]. 例如，氧化还原传感器Keap1中有25个半胱氨酸残基被活性物种选择性修饰[ 145 ]. 正是由于这个原因，硫醇准备调节多种刺激的不同氧化还原信号反应。
在 ，我们整合了调节RLS对硫醇修饰敏感性的因素。半胱氨酸残基对定义的RLS修饰的敏感性由包括p K（K） 一 硫醇和细胞内隔间的局部pH值( A） ●●●●。 有趣的是，电池内的pH值范围可能会对硫醇反应性产生重大影响。 例如，线粒体内的高pH值可能是线粒体蛋白硫醇特别容易被修饰并在细胞信号传导中发挥关键作用的原因之一[ 146 , 147 ]. 其他因素包括巯基在蛋白质结构中的可及性、亚细胞定位和巯基修饰剂的反应性。 p K（K） 一 特定硫醇的pH值定义为50%的硫醇将脱质子化。 因此，硫醇具有p K（K） 一 7.4将在生理pH下50%脱质子。由于脱质子硫醇（硫代酸盐）在性质上更亲核，因此p K（K） 一 硫醇在生理pH值下更容易脱质子，因此在与脂质电泳反应时更受欢迎[ 148 ]. 然而，仅此因素还不足以解释为什么电泳可以激活不依赖于谷胱甘肽的细胞信号通路。
决定硫醇修饰敏感性和细胞硫醇靶点的因素 硫醇残基对硫醇反应剂的改性有不同的敏感性。 一个重要的因素是可及性（在细胞内就像在蛋白质内一样）和p K（K） 一 硫醇靶值。 ( A类 )环境的pH值不同，这取决于亚细胞的位置。 如图所示，线粒体基质的平均pH值为8-8.5，而溶酶体的酸性更强，平均pH值小于5.5。 pH值以及硫醇p K（K） 一 该值确定硫醇是否脱质子化以形成硫代阴离子。 ( B类 )局部蛋白质环境是硫醇反应性的一个非常重要的决定因素。 例如，无法访问的高p K（K） 一 硫醇蛋白被认为是最不容易被修饰的。 然而，低p K（K） 一 易得的硫醇将是一个高度敏感的目标。
硫醇残基的定位，无论是在蛋白质内还是在细胞内，在决定它们对修饰的相对敏感性方面似乎也很重要； 然而，这些因素的特征不太明确。 如所示 （B） ，其中最易接近的硫醇残留物比不易接近的更容易被修饰。 有证据表明，两种不同的RLS对单个蛋白质内半胱氨酸残基进行了位点选择性修饰[ 124 ]尽管迄今为止尚未对更大的蛋白质子集的这种调节的特征进行研究。 如所示 （B） ，它是一个低p的组合属性 K（K） 一 巯基和可及性是由亲电信号激活的蛋白质最一致的特征。
立体和生物化学因素的结合导致细胞接触电泳物时激活细胞信号通路的功能层次。 首先反应的途径是那些最接近亲电试剂的形成或暴露位点，并且对所讨论的特定亲电试剂具有最具反应性的蛋白硫醇的途径。 这些因素的功能结果是，“亲电暴露的第一反应者”不一定是最丰富的含硫醇蛋白质。 例如，肌动蛋白具有几个活性巯基，但被15d-PGJ修饰 2 浓度高于修饰Keap1所需的浓度，Keap1是一种比肌动蛋白丰度低的蛋白质[ 149 ]. 细胞信号传导的结果是，RLS依赖的信号传导途径根据形成部位、特定化学、可用信号蛋白和特定电泳物的特征依次激活。
谷胱甘肽及其相关酶作为电泳信号域的绝缘体 除了蛋白质硫醇外，谷胱甘肽是一种丰富的低分子量硫醇 K（K） 一 值8.3，该值存在于电池内的微摩尔水平。 有趣的是，亲电试剂如15d PGJ 2 在无法检测到GSH反应的浓度下激活Keap1途径[ 150 ]. 这种GSH途径在电泳信号中缺乏参与可能有两个原因。 第一个与GSH与亲电试剂的直接反应有关，因为它的高p K（K） 一 值是缓慢的，即使它存在于微摩尔范围内的电池中。 虽然这似乎是一种高浓度，但在许多情况下，它可能低于蛋白质硫醇水平，这一点通常不被理解。 例如，线粒体内蛋白巯基水平已被证明是谷胱甘肽的26倍[ 151 ]. 另一个重要因素是，细胞内隔间的pH值会调节活性巯基的数量，如图所示，细胞隔间之间存在很大的差异 （A） ●●●●。 在pH升高的隔间中，如线粒体，与信号蛋白上的反应蛋白巯基形成亲电加合物比与游离GSH反应更有利。
GSH与亲电试剂反应的主要途径是由GST催化的。 这个 K（K） 米 电泳物的GST值通常在微摩尔范围内，这表明如果RLS浓度为纳米摩尔范围，则RLS通过GSH–GST途径的代谢将最小[ 152 ]. 此外，获得GST将受到空间因素的限制。 这一点很重要，因为脂电泳可能发生在水溶性GSH或GST无法达到的疏水环境中。 目前正在出现的证据表明，电泳形成的潜在位点与亲核氧化还原传感器非常接近。 例如，Keap1亚群已被证明与线粒体有关，可能是线粒体调节Keap1/Nrf2（核因子-红细胞体2相关因子）系统的机制[ 153 ]. 如果是这样，GSH–GST系统在细胞中的作用是什么？ 我们认为，以不受控制的方式形成的反应性电泳的结合对内源性低水平信号有害，GSH系统对可能导致细胞损伤的高水平电泳产生“隔离”。
巯基修饰剂本身的反应性对将被修饰的蛋白质子集（或子蛋白质组）施加了重要的选择压力。 同样，电泳物的来源往往决定其潜在的蛋白质靶点，因为生成位点可能促进亚细胞微域内的修饰。 事实上，现在越来越清楚的是，细胞内隔间的氧化还原特性并不等同，并且在关键的生化特性上差异很大。 如上所述，线粒体已成为RLS介导信号的关键部位和RLS依赖性损伤的靶点。 由于线粒体基质中的基本微环境，线粒体蛋白巯基通常以硫代形式存在，对修饰特别敏感[ 151 ]. 在低水平电泳时，与线粒体的相互作用可能导致适应性细胞信号。 例如，阻断线粒体巯基已被证明可以减弱脂质电泳对HO-1（血红素氧化酶-1）的诱导，这表明线粒体在这一信号通路中起着关键的许可作用[ 125 ]. 这就增加了线粒体中局部ROS的产生可能会诱导参与细胞信号传递的反应性电泳的形成。 外源性亲电脂类也被证明定位于线粒体并修饰亚细胞室中的蛋白质[ 154 ]. 在高浓度下，这可能通过诱导通透性转变来促进细胞凋亡[ 140 , 155 ]. 细胞特定区域的亲电信号局部效应的一些最有力证据来自于15d-PGJ的一系列实验 2 如下文所述，该电泳剂激活细胞质中的Keap1/Nrf2系统，但也以线粒体为靶点并诱导线粒体活性氧[ 154 ]. 如果15d-PGJ的线粒体衍生物 2 使用时，胞质信号传导基本上被抑制，主要作用是线粒体功能障碍，随后细胞凋亡[ 156 ]. 其他研究表明，线粒体中的心磷脂（二磷脂酰甘油）氧化有助于细胞色素的释放 c（c） 从细胞器和细胞凋亡的启动[ 157 ]. 这是线粒体脂质过氧化与细胞信号传导相关的最直接的例子之一。
脂质电解质与氧化应激的适应性反应 介导适应性反应的亲电脂质的一个重要蛋白质靶点是Keap1，一种通常与转录因子Nrf2结合的衔接蛋白。 用亲电脂类（包括15d-PGJ）修饰Keap1 2 和HNE，导致Nrf2的释放和转录因子向细胞核的移位( A） ●●●●。 在细胞核中，Nrf2与EpRE（亲电反应元件）结合，负责抗氧化蛋白HO-1和GCL（谷氨酸-半胱氨酸连接酶）的基因被转录。 EpRE也被称为ARE（抗氧化反应元件）。 据认为，饮食电泳的许多保护作用，如萝卜硫烷和白藜芦醇，可能是间接的，在于它们通过EpRE上调内源性细胞抗氧化剂的能力[ 158 , 159 ].
适应性反应中蛋白质靶点的修饰 ( A类 )Keap1的修饰导致转录因子Nrf2的释放及其向细胞核的移位。 与EpRE结合后，几个基因上调，包括 HO-1型 , GCL公司 （谷氨酸-半胱氨酸连接酶）， 消费税 和 NQO1号机组 （NADPH-醌氧化还原酶）。 ( B类 )热休克反应也由RLS调节。HSF1通常以单体形式存在并与Hsp70或Hsp90结合，在接触几种亲电脂质后发生三聚反应，并通过与热休克元件（HSE）结合上调Hsps的表达。 Ub，泛素。
亲电脂类也被证明通过上调热休克蛋白（Hsps），特别是HSF（热休克因子）1的表达来增强保护作用[ 42 , 160 ]. 如所示 （B） HSF1被氧化应激激活是通过Hsp70和Hsp90的共价修饰介导的[ 42 ]. 这些伴侣蛋白通常维持细胞溶质中的HSF1[ 42 , 161 —— 163 ]. 一旦HSF1转位到细胞核，它就负责上调Hsp110、Hsp90、Hsp70和Hsp40，所有这些都对有毒应激源具有细胞保护作用[ 164 ]. 一些氧化应激因素，包括过氧化氢、臭氧和金属毒性，已被证明会增加热休克反应[ 165 —— 167 ]. 其中一些前氧化剂很可能通过RLS的二次生成来调节其影响。
适应性保护反应激活的一个重要例子是心脏缺血预处理。 这描述了短时间（~5分钟）缺血和再灌注保护心脏免受长时间缺血的情况[ 168 , 169 ]. 重要的是，假设在缺血预处理过程中起作用的氧化剂也可能导致脂质过氧化[ 170 , 171 ]. 很明显，尽管EpRE和HSF-调节基因（例如HO-1或Hsp70）增加，缺血预处理提供的一些保护作用仍然存在[ 172 —— 179 ]新兴文献表明亲电硝基烷烃可以诱导这些保护机制[ 160 ]. 了解RLS对蛋白质靶点的修饰是否有助于预处理，可能有助于指导缺血/再灌注损伤治疗药物的开发。
未来发展方向 在我们对RLS如何调节细胞功能的理解中，还有许多重要的问题有待解决。 用于鉴定脂质体的复杂质谱技术的发展将使氧化脂质体（脂质体的一个重要亚类）的完整表征成为可能。 监测特定脂蛋白加合物以确定特定RLS的电泳响应蛋白质组的技术的发展将是进一步研究作为细胞信号机制的共价修饰范式的必要组成部分。 将浓度依赖性生物反应与电泳蛋白及其修饰的蛋白质组的固有生化特性联系起来是一个重要的研究问题。 环戊烯酮15d PGJ最有效地证明了这一点 2 [ 23 , 149 , 156 , 180 ].
作为生理学和病理生理学反应的标志物，异丙肾上腺素作为人类受试者氧化应激的指标特别成功[ 7 ]. 也许令人惊讶的是，现在很清楚RLS与一个离散的电泳响应蛋白质组反应，这是对结构域敏感的[ 23 , 124 , 156 ]. 虽然包括Hsps和Keap1在内的细胞溶质靶点驱动适应性反应，但线粒体靶点控制细胞凋亡、活性氧生成和细胞呼吸，并参与适应性反应( ). 例如，靶向线粒体的电泳蛋白抑制Keap1/Nrf2通路的激活并促进线粒体依赖性细胞死亡[ 156 ]. 线粒体在细胞信号传递中的这种作用现在变得更加突出，因为它是ROS受控形成的场所，并且在HO-1的转录调控中起着重要作用[ 125 ]. 线粒体发挥如此重要作用的原因可能与线粒体内膜内与电子传递链中氧化还原活性过渡金属相邻的广泛脂质环境有关。 线粒体是细胞信号内源性低水平RLS的来源吗？ 我们提出线粒体可以转导过氧化氢，形成一种反应性亲电脂质氧化产物[ 154 , 181 ]. 理解RLS的病理效应与其细胞信号之间的接口是一项挑战。 在本综述中，我们没有深入讨论的一个方面是自噬和有丝分裂在RLS生物学效应中的作用，这一方面正在成为一个重要领域[ 182 ].
蛋白质靶点的亚细胞定位控制RLS的生物反应 亲电脂类的多种生物效应部分归因于其亚细胞靶点。 在左侧，随着Keap1和Hsp70/Hsp90等蛋白质的修饰，细胞溶质靶点占主导地位，导致适应性反应增加。 右侧，线粒体靶点控制反应，导致细胞呼吸变化和凋亡细胞死亡。 此外，RLS可能介导自噬和/或有丝分裂，导致蛋白酶体依赖性降解加合蛋白。 电子传输链； HSE，热冲击元件。
总之，目前的研究范式是，低水平RLS可以随着时间积累，并特异性地修饰半胱氨酸硫醇以调节保护性细胞信号通路。 相反，高水平的RLS可以以不太特异的方式修饰其他亲核残基，导致蛋白质损伤和GST介导的GSH结合活化。 未能降低RLS水平并随后修复或消除损伤可能会对细胞和病理发展造成有害后果。 随着分析技术允许识别RLS在生理学和病理学中的特定细胞靶点，这些概念在未来几年将如何发展，这将是一件有趣的事情。
基金 本审查中描述的工作得到了国家卫生研究院的支持[拨款数量 ES10167标准 ;, AA13395型 ;, 075867丹麦 ; （对V.D.U）， HL096638型 ; （对A.L.）和 HL007918型 （对A.R.D.）]。
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