Am J Respir Crit Care Med.美国急救医学杂志。2011年1月15日；183(2): 152–156.
HIF与肺
低氧诱导因子在肺发育和疾病中的作用
马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学肺和危重病护理医学部；细胞工程研究所和麦库西克-纳桑遗传医学研究所血管项目约翰霍普金斯大学医学院马里兰州巴尔的摩
感知和响应氧气浓度变化的能力是所有生物体生存的基本要求。在整个进化过程中，氧稳态的控制已经发展成为一个复杂的系统，既需要对氧的急性变化进行快速调整，也需要在缺氧刺激延长时进行持久适应。在生理和病理生理条件下，肺部经历局部或全身缺氧的情况很多。人们越来越认识到，适应缺氧需要大量基因的协调调节，而这种集体反应在很大程度上是在转录水平上控制的。特别是，低氧诱导因子（HIF）已被确定为适应缺氧的关键介质。在这篇综述中，我们将描述HIF系统及其在肺部各种发育、生理和致病过程中的作用。
HIF系统
最初被鉴定为一种蛋白质，在低氧条件下，结合到欧洲专利局基因（编码红细胞生成素，控制红细胞生成的激素）(1)低氧诱导因子1（HIF-1）是一种高度保守的转录因子，目前已知存在于几乎所有细胞类型中，受O2并调节数百个基因的表达。HIF-1是一种异二聚体，由HIF-1α和HIF-1β亚单位组成。HIF-1β广泛表达，而HIF-1α在常氧条件下水平很低。在小鼠肺中，HIF-1αmRNA水平在暴露于7%O的30分钟内升高2(2). 在常氧条件下，HIF-1α蛋白被泛素化并受到蛋白酶体降解；然而，肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）或内皮细胞（ECs）急性暴露于缺氧（1%O2)导致HIF-1α蛋白水平和HIF-1 DNA结合活性增加(三). 因此，HIF-1α对缺氧诱导HIF-1转录活性具有敏感性和特异性。
在发现HIF-1α泛素化需要在两个脯氨酸残基处进行羟基化之前，缺氧转化为HIF-1活性增加（从而诱导低氧诱导的基因表达）的机制尚不清楚，这两个脯氨酸残基是人类HIF-1β中的Pro-402和Pro-564(4–7). 在常氧条件下，脯氨酰羟化酶结构域蛋白（PHD）使用分子O催化HIF-1α的羟基化2作为基底(4,5,8). 迄今为止，已鉴定出四种PHD亚型，尽管只有PHD1–3似乎对HIF-1进行羟基化，有证据表明PHD2是负责HIF-1α羟基化的主要亚型体内(9–11).
降低O时2浓度，PHD活性降低(). 因此，脯氨酸残基处的HIF-1α羟基化减少，导致蛋白质稳定。HIF-1α随后转位到细胞核，在那里与HIF-1β结合，并将辅活化蛋白招募到缺氧反应元件内的HIF结合位点，激活各种靶基因的转录。HIF-1α蛋白的增加通常与转录活性的增加相关，尽管HIF-1反式激活是通过抑制因子HIF-1（FIH-1）在C末端反式激活结构域内的天冬酰胺残基处通过HIF-1的羟基化来调节的，它阻断了转录共激活物CBP和p300的结合(12). 由于PHD和FIH-1活动需要O2缺氧会降低这两种酶的活性，导致HIF-1α的稳定和HIF-1靶基因的反式激活。
缺氧对HIF-1的调节。在正常条件下，脯氨酰羟化酶域蛋白（PHD）利用分子氧将HIF-1α羟化，导致与Von Hipple-Lindau（VHL）相互作用，并添加泛素（Ub），以HIF-1 a为靶点进行蛋白质体降解。当氧水平下降时，HIF-1α不是降解的靶点，而是转移到细胞核，在那里与HIF-1β结合，并在缺氧反应元件（HRE）处招募共同激活剂来启动基因转录。
在发现HIF-1α几年后，根据其序列相似性鉴定出一种密切相关的蛋白质，并随后命名为HIF-2α(13,14). 与HIF-1α一样，HIF-2α也受到同样的PHD依赖性降解机制的影响，并与HIF-2β二聚体；然而，与在所有有核细胞中发现的HIF-1α不同，HIF-2α的表达模式更加受限。
HIFS在肺发育中的作用
鉴于发育发生在缺氧环境中，HIF对胚胎发生起重要作用也就不足为奇了。事实上，胎儿肺中HIF mRNA和蛋白水平相当高(15–17)早在人类妊娠8周时，整个HIF系统就已就位(15). 缺氧诱导成人肺中所有细胞类型的培养细胞中HIF-1α蛋白的表达(三)而HIF-2α蛋白的表达仅限于血管内皮细胞和II型肺细胞(18). 在胎儿发育期间，正常胚胎的肺缺氧(19)以及对肺血管最初发育期间人类肺部表达的空间模式的分析表明，HIF-1α蛋白的高水平主要定位于分支上皮(15). HIF-2α蛋白也存在于上皮细胞和间充质结构中，这些结构产生血管内皮(15). 鉴于在发育中的肺中观察到不同的表达模式，HIF-1α和HIF-2α可能在上皮和血管形态发生中发挥不同且特异的功能。HIF-1α和HIF-2α功能丧失模型的研究结果支持这种可能性。HIF-1α或HIF-1β基因缺失导致大约在胚胎第10天的胎儿死亡，并伴有严重的心血管畸形(20–24). 相反，HIF-2α的缺失导致大约50%的胚胎出现胎儿死亡，其余的后代表现出肺发育受损、表面活性剂生成减少、出生后呼吸窘迫和新生儿死亡(23,25). 尽管HIF-1α或HIF-2α的纯合缺失是致命的，但任何一种因子的杂合动物都能正常发育并存活到成年，在正常氧条件下，肺的结构和功能看起来是正常的。
在绵羊和灵长类动物的胚胎肺中，尽管HIF-1α蛋白水平在分娩后迅速下降，但在妊娠晚期HIF-1和HIF-2α蛋白水平都很高(16,17). 机械通气早产动物肺部的HIF-1α和HIF-2α蛋白水平也显著降低(16,17)，其中HIF水平的下降可能对肺部发育产生严重后果，导致血管和肺泡发育不全、新生儿呼吸窘迫和支气管肺发育不良。与这种可能性一致，体内使用PHD抑制剂提高HIF蛋白水平可改善早产狒狒模型的肺部生长和功能(26,27). 此外，在体外实验表明，即使在非缺氧条件下，在胎肺芽中诱导HIF-1蛋白也足以诱导肺发育(28)而使用反义寡核苷酸去除HIF-1α可减少肺分支形态发生和血管形成(29). 这些结果表明，HIF系统在肺发育中起着关键作用，并表明旨在提高HIF水平的治疗可能会增强肺血管生成，可能是支气管肺发育不良治疗的潜在候选药物。
HIFS在肺动脉高压中的作用
由于慢性肺病或居住在高海拔地区，长期暴露于肺泡缺氧是肺动脉高压的重要原因（世界卫生组织3级）。HIF在与低氧血症相关的肺动脉高压发展中的作用已通过小鼠模型进行了探讨，其中HIF-1α部分缺乏(Hif1a型+/−小鼠）或HIF-2α(Hif2a型+/−小鼠）显著减轻野生型小鼠慢性缺氧暴露引起的肺动脉压升高和右心室肥厚(25,30).
肺动脉高压的减少，至少部分是由于在这些动物中观察到的肺血管重塑的减少(25,30). 低氧诱导的肺血管重塑包括PASMC增殖、迁移和肥大。虽然缺氧暴露期间HIF缺乏对肺血管平滑肌迁移和增殖的影响尚未见报道，但电生理测量显示野生型PASMCs(Hif1a型+/+)暴露于10%O的小鼠23周后，细胞电容增加，这是衡量细胞大小的指标(31). 相反，从常氧和慢性缺氧中分离出的PASMCsHif1a型+/−小鼠没有不同，这表明HIF-1依赖性平滑肌细胞肥大在缺氧时有助于肺血管重塑。在Hif1a型+/+小鼠慢性缺氧暴露与PASMC去极化、K降低有关+由于瞬时电位受体蛋白和钠的上调，通道的表达和活性以及细胞内钙浓度和pH升高+/H（H）+交换器亚型1(31–34). PASMC离子稳态的这些变化与更具收缩性、抗凋亡、增殖和迁移表型相关，在慢性缺氧的PASMC中显著减弱或缺失Hif1a型+/−老鼠(31–34). HIF-1α的减少是否会导致PASMC对缺氧反应的类似改变，目前尚不清楚。
虽然很容易理解HIF如何参与低氧性肺动脉高压的发病机制，但HIF也可能在非肺泡低氧引起的其他形式的肺动脉高压中发挥作用。例如，HIF-1α水平在小黄鼠中上调，小黄鼠是一种肺动脉高压的遗传模型，表现出人类疾病的几个特征，包括钾降低+通道表达，细胞内钙水平升高，即使在正常氧条件下PASMC过度增殖(35). 此外，对非低氧相关肺动脉高压患者组织和细胞的免疫组织化学检查也显示HIF-1α的表达升高(36). 尽管在这些条件下HIF水平升高的机制尚不完全清楚，但这些研究表明，旨在降低HIF-1或HIF-2水平和/或活性的治疗具有临床潜力，即使在与低氧血症无关的肺动脉高压的情况下也是如此。
HIFS在肺损伤中的作用
缺氧可能是急性肺损伤的后果，导致肺功能和修复的异常。急性肺损伤的早期事件包括肺泡衬里层损伤、肺泡上皮细胞凋亡和肺水肿，而在后期，肺泡II型细胞的反应性增生占主导地位，导致纤维化。在急性肺损伤期间，缺氧、缺血和/或炎症刺激可导致血管通透性增加。HIF系统在调节肺血管渗漏中的作用仍未解决，只有少数已发表的研究。在缺氧缺血/再灌注模型中，HIF-1蛋白水平上调与血管内皮生长因子（VEGF）水平升高和屏障破坏增强相关(37)，而另一项研究报道了HIF-1依赖性腺苷激酶的下调，腺苷激酶是一种将腺苷转化为AMP的酶，可减轻缺氧诱导的肺血管渗漏(38). 虽然这两项研究都没有直接测试HIF-1的丢失是否改变了观察到的血管通透性变化，但从表面上看，这些结果表明HIF-1可能同时发挥屏障保护和屏障破坏作用。关于上皮细胞损伤和随后的纤维化肺病，据报道，缺氧可通过HIF-1α诱导肺泡II型细胞凋亡(39). 此外，炎症性NO水平上调HIF-1可能会抑制上皮细胞伤口修复(40)这表明HIF-1水平升高可能会使受损缺氧肺在上皮损伤后无法产生适当的愈合反应。最近，上皮-间充质转化（EMT）被认为与急性肺损伤患者的肺纤维化有关(41). 新的证据表明，这一过程受缺氧诱导的线粒体衍生活性氧（ROS）增加的控制(42)用于稳定多种细胞类型中的HIF-1α，包括肺泡上皮细胞(43). 虽然这些研究为HIF参与急性肺损伤的发展提供了间接证据，但HIF的作用仅在内脏缺血再灌注和肠道炎症所致的肺损伤模型中进行了直接测试。在因肠道缺血再灌注导致创伤性出血性休克的啮齿类动物模型中，核HIF-1α蛋白水平快速且持续增加(44)HIF-1α部分缺乏的小鼠表现出减轻的肠粘膜损伤、细菌移位和随后的肺损伤(45). 需要进行进一步的实验，测试HIF-1α或HIF-2α在其他肺损伤模型中丧失功能的效果，以确定HIF在急性肺损伤中的确切作用，并评估在这种情况下调节HIF水平的治疗方法的适用性。
HIFS在肺癌中的作用
随着实体肿瘤的扩大，供血不足会导致肿瘤区域缺氧。由于低氧诱导的血管生成是肿瘤生长的必要条件，低氧既是肿瘤发生的结果，也是肿瘤发生的促成因素。肿瘤内缺氧程度与血管生成因子表达增加有关(46)以及更具侵袭性的肿瘤(47–49). 考虑到缺氧与肿瘤发生之间的积极联系，HIF-1α蛋白表达与更具侵袭性和抗辐射性的肿瘤细胞相关也就不足为奇了(50)而通过地高辛或吖啶治疗抑制HIF可防止小鼠肿瘤异种移植生长和血管形成(51,52). 就肺部而言，小细胞肺癌和非小细胞肺癌都表现出高水平的HIF-1α和HIF-2α，这两者都与预后不良有关(46,53–56). HIF-2α的过度表达导致肿瘤大小、侵袭和诱导的血管生成增加LSL-Kras公司G12D系列小鼠非小细胞肺癌模型(57)导致生存率下降。令人惊讶的是，该模型中HIF-2α的缺失导致肿瘤发生增加(58)而在A549肺癌细胞系和耐药非小细胞肺癌细胞中，沉默HIF-2α阻止了肿瘤生长(59). HIF-1α的小分子抑制剂PX-478在人类肺癌原位小鼠模型中证明了对肿瘤生长的有效性(54); 然而，在注射A549细胞的小鼠中，沉默HIF-1α会破坏肿瘤血管化并增加坏死面积，但不会减少肿瘤细胞增殖，只会轻微影响肿瘤生长(59). 在LSL-Kras公司G12D系列老鼠(58). 相反，HIF-1α水平的降低显著损害了人肺癌和乳腺癌小鼠模型的转移(54,60). 虽然这些研究可能意味着HIF-2α在某些肺癌肿瘤的生长中比HIF-1α的作用更为显著，但上述研究中HIF-1β和HIF-2β沉默的不同作用表明，肿瘤生长和侵袭的复杂调节并非仅仅由HIF-1或HIF-2的存在或缺失所控制，但可能取决于HIF的绝对水平和/或涉及的特定肿瘤细胞。尽管如此，在目前的癌症治疗中添加HIF抑制剂可能有助于控制肿瘤的进展和/或转移。
结论
自近20年前发现以来，HIF已成为无数O的核心组成部分2-依赖性生理和病理生理过程，现在被认为是O的主要调节器2平衡。了解HIF系统在肺发育和肺部疾病（如肺动脉高压、急性肺损伤和癌症）中的确切作用()，以及识别和/或创建操纵HIF水平的工具体内，有望找到更好的治疗方案来治疗新生儿和成人的肺功能障碍。
HIF在各种肺部过程中的作用。E–M=内皮细胞–间充质细胞；SMC=平滑肌细胞；ROS=活性氧物种。
致谢
作者实验室的工作得到了AHA、NCI、NHLBI和NIGMS的公共卫生服务拨款以及约翰·霍普金斯细胞工程研究所的支持。G.L.S.是约翰·霍普金森大学医学院的C.Michael Armstrong教授。
笔记
作者信息披露:L.A.S.获得了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）（超过100000美元）和美国心脏协会（AHA）（50001至100000美元。G.L.S.与与本手稿主题相关的商业实体没有财务关系。
工具书类
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