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艾滋病。作者手稿；PMC 2011年8月1日发布。
以最终编辑形式发布为：
艾滋病。2010年7月17日；24(11): 1778–1781.
数字对象标识：10.1097/QAD.0b013e32833a2537
预防性维修识别码：项目经理3148067
NIHMSID公司：尼姆斯303887
PMID：20588106

激素避孕与HIV感染：使用边缘结构模型重新分析

查尔斯·莫里森，博士，一 陈佩莲，博士，b条 辛西娅·科克、MSPH、，b条 巴巴拉·理查德森，博士，c（c） 尊爱CHIPATO，医学博士，d日 罗伊·穆格尔瓦、MBChB，e（电子） 约沙法特·巴穆吉沙MBChB，博士，如果 南希·帕迪安，博士，克 大卫·D·塞伦塔诺，科学博士，小时和罗伯特·A·萨拉塔，医学博士我
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

关联数据

补充资料

介绍

2007年，我们公布了一项大型多中心队列研究的结果，该研究旨在调查激素避孕（HC）是否会增加HIV感染[1]. HC-HIV研究招募了乌干达和津巴布韦的4450名18-35岁HIV阴性女性，她们要么使用醋酸甲羟孕酮（DMPA）或联合口服避孕药（COCs）至少3个月，要么不使用激素方法。每12周对女性进行一次随访，平均21.5个月。总的来说，我们发现调整人口和性风险因素后，DMPA或COC感染HIV的风险没有显著增加[1]. 在预先指定的亚组分析中，我们发现，虽然使用激素避孕的HSV-2阳性女性没有增加HIV感染风险，但使用DMPA或COC的HSV-2阴性女性感染HIV的风险增加。在随后的分析中，我们还发现，使用DMPA或COC的年轻女性（18-24岁）感染艾滋病毒的风险增加，而使用激素避孕的老年女性（≥25岁）感染艾滋病的风险降低[2].

在HC-HIV研究期间，超过30%的参与者改变了避孕方法。在HC-HIV研究数据集中，改变避孕方式的决定与参与者使用避孕套、性行为风险和伴侣的行为风险相关，这些都是HIV感染的风险因素。此外，这些HIV风险因素随着时间的推移而发生变化，可以预测随后的激素避孕药使用，也可以通过过去激素避孕药的接触进行预测，因此被发现是时间依赖性混杂因素。原始分析中使用的传统Cox比例风险回归模型[1]不能令人满意地调整时间依赖性混杂因素，并且很可能对激素避孕药暴露对HIV感染的影响产生偏见估计[三，4].

边缘结构建模（MSM）是一种统计方法，用于解释测量的与时间相关的混杂，并减少观察性研究设计中可能出现的相应选择偏差[5]. MSM方法通过使用暴露权重的逆概率，试图模拟暴露变量随机化时的研究结果[三，6]. 考虑到HC-HIV研究中时变的激素避孕暴露和潜在的时间依赖性混杂，我们决定复制我们最初的研究分析[1]使用边缘结构建模。

方法

研究方法已在其他地方详细描述[1]. 简而言之，在1999年至2004年期间，我们在乌干达和津巴布韦登记并跟踪寻求生殖和一般保健服务的妇女。参与者年龄为18-35岁，未怀孕，未感染HIV-1，性行为活跃，并且至少3个月没有使用激素避孕方法、DMPA或COC。每季度对登记的女性进行跟踪调查，持续15-24个月。每次研究访视包括实施标准化问卷、体检、HIV-1、STI和妊娠测试，

我们使用前面描述的算法测试了HIV-1[1]. 为了准确计算HIV-1感染的时间，对连续就诊的标本进行了DNA PCR回顾性分析。我们使用聚合酶链式反应检测淋病和衣原体（AmplicorR（右）CT/NG，Roche Diagnostics），检测HSV-2抗体的ELISA（Focus Diagnosics）和诊断阴道感染（滴虫、细菌性阴道病、酵母）的显微镜检查[1].

分析总体和变量定义

分析人群包括至少一次随访且HIV-1结果有效的参与者[1]. 结果是从基线检查到第一次HIV-1阳性结果或最后一次研究接触的天数。

在重新分析中，尽可能模仿原始分析中使用的所有变量定义和最终分析模型。然而，HC暴露时间被划分为相等的每月间隔，而不是像原始分析中那样使用就诊时间段。这使得可以更精确地定义HC暴露，并使用MSM方法对每个参与者进行等长时间间隔的分析。

统计方法

我们预先确定了MSM再分析中要考虑的几个潜在的时间依赖性混杂因素——避孕套使用、参与者行为风险、主要伴侣风险和性交频率。为了避免引入有限样本偏差（通过包括太多潜在的时间相关混杂因素），我们使用了Cox比例风险回归和逻辑回归，并对重复观察进行了调整，以评估潜在的时间依赖混杂因素与HIV感染和HC暴露之间的双变量关联[7]. 如果潜在的时间依赖性混杂因素与HIV感染和预测随后的HC暴露相关（p<0.05），并且也通过过去的HC接触进行预测，则认为这是一个时间依赖性杂合因素[6]. 因此，我们确定了三个时间依赖性混杂因素：使用避孕套、参与者行为风险和主要伴侣风险。原始分析中包含的“避孕套使用不一致”变量与HIV感染没有显著相关性，因此在重新分析中被替换为“任何避孕套使用”。

使用HC暴露与确定的时间相关混杂因素和原始分析指定的时间无关协变量（例如年龄、地点、与伴侣一起生活）的多项式逻辑回归，获得稳定的权重逆概率以及其他潜在的基线混杂因素（包括教育、基线STI史、性交频率和母乳喂养）。

我们使用加权Cox比例风险模型估计HC暴露对HIV感染的影响。我们使用协方差矩阵的稳健三明治估计计算了估计风险比的95%置信区间[8].

我们测试了三个变量对HC-HIV关系的影响修正；入组HSV-2感染状况和研究地点（在原始分析中考虑）和年龄（在初始分析中未考虑）。由于每个变量的相互作用项具有统计学意义（p≤0.05），因此我们报告了特定于地层的结果。

我们进行了几次敏感性分析，以评估最终模型对包含时间相关混杂因素的稳健性。这些包括使用稳定的权重逆概率，包括增加性交频率（一个不符合时间依赖性混杂标准的变量）和通过计算权重降低主要伴侣风险（一个时间依赖性杂合）。

数据分析使用SUDAAN 8.0.1版（美国北卡罗来纳州三角研究园RTI国际）和SAS 9.2版（美国南卡罗莱纳州卡里SAS Institute Inc.）进行。

结果

在这次重新分析中，4435名非洲参与者贡献了93303人月。在基线时，34.7%的参与者使用COCs，34.2%的参与者使用DMPA，31.1%的参与者在非激素组。参与者特征与之前报告的相同[1].

激素避孕与HIV感染：MSM再分析结果

在7775年的随访中，共发生213例HIV感染，总发病率为2.7/100女性年（wy）；津巴布韦为4.0‰，乌干达为1.6‰。COC、DMPA和NH组参与者的HIV发病率分别为2.6、3.0和2.6/100wy。

为了确定我们与原始研究结果的重复程度，我们在使用MSM之前，使用新的数据结构（包括按月分类的避孕药具使用情况），将DMPA和COC的调整后HIV感染风险比与原始研究成果进行了比较。我们发现DMPA（调整后的危险比（AHR）=1.25，95%可信区间0.89-1.77）和COC使用（AHR=1.05，95%置信区间0.73-1.52）的效果测量与最初公布的结果非常相似(表1). 使用完全MSM方法，我们发现DMPA（AHR=1.48，95%CI 1.02-2.15）而COC的使用（AHR=1.19，95%CI 0.80-1.76）与HIV感染（调整协变量）显著相关。

表1

避孕人群HIV感染的调整危险比（AHR）：原始分析和边际结构模型（MSM）再分析

因子调整后的风险率（95%CI）
原始分析1P（P）新数据结构2（无重量）P（P）MSM再分析2（带重量）P（P）
避孕组
 非HC111
 COC公司0.99 (0.69, 1.42)0.941.05 (0.73, 1.52)0.781.19 (0.80, 1.76)0.39
 DMPA公司1.25 (0.89, 1.78)0.201.25 (0.89, 1.77)0.201.48 (1.02, 2.15)0.04
1调整时变避孕组、地点、与伴侣同住、年龄、时变参与者行为风险、时变主要伴侣风险、时变性性交频率和时变持续避孕套使用。
2根据时变避孕组、地点、与伴侣同住、年龄、基线参与者行为风险、基线主要伴侣风险、基线性交频率和基线避孕套使用情况进行调整。

我们评估了在MSM权重中添加或删除时间相关变量是否会改变DMPA和COC使用的效果估计。在MSM权重中加入时变性交频率（不符合我们的时间依赖性混杂标准），对DMPA和COC的使用效果估计值几乎没有改变。当从MSM权重中删除主要合作伙伴风险时（从而删除了一个已知的时间依赖性混杂因素），DMPA和COC使用的AHR趋于统一，但方向没有改变。

HC-HIV关系的影响修正

按入学年龄分层分析

虽然总的来说，年轻女性（18-24岁）的艾滋病毒发病率高于老年女性（≥25岁），但我们发现激素避孕药的使用与年龄之间存在显著的交互作用(表2). 在年轻女性中，DMPA（AHR=2.76，95%CI 1.62-4.72）和COC使用（AHR=0.02，95%CI 1.15-3.55）均与HIV感染风险增加相关(表2). 在老年女性中，DMPA（AHR=0.81，95%CI 0.48-1.39）和COC的使用（AHR=0.73，95%CI为0.42-1.26）均与HIV风险无关。我们还考虑了激素避孕效果，将年轻人群分为18-20岁和21-24岁的女性。在年龄最小的女性（18-20岁）中，DMPA（AHR=9.29，95%CI 2.72-31.69）和COC使用者（AHR=3.68，95%CI 0.88-15.31）感染HIV的风险显著增加。在21-24岁的女性中，DMPA（AHR=1.95，95%CI 1.06-3.58）和COC使用者（AHR=1.67，95%CI 0.90-3.09）的HIV风险仍然增加，但效果有所缓解。

表2

按年龄组、登记HSV-2感染状态和避孕暴露组划分的HIV发病率和调整后的HIV感染危险比：边缘结构模型（MSM）再分析1

N/wy（每100wy的发病率）调整后的危险比（95%置信区间）P值
年龄组：≤24岁
 无HC使用33/1475 (2.2)1
 COC公司38/1035 (3.7)2.02 (1.15, 3.55)20.014
 DMPA公司47/1079 (4.4)2.76 (1.62, 4.72)2<0.001
 总计118/3588 (3.3)不适用
年龄组：>24
 无HC使用41/1332 (3.1)1
 COC公司25/1367 (1.8)0.73 (0.42, 1.26)三0.258
 DMPA公司29/1489 (1.9)0.81 (0.48, 1.39)三0.448
 总计95/4187 (2.3)不适用
入学时HSV-2呈阴性
 无HC使用15/1454 (1.0)1
 COC公司21/1136 (1.8)2.06 (0.87, 4.92)40.102
 DMPA公司24/1143 (2.1)4.49 (1.98, 10.17)4<0.001
 总计60/3732 (1.6)不适用
入学时HSV-2阳性
 无HC使用59/1309 (4.5)1
 COC公司42/1233（3.4）1.07 (0.69, 1.65)50.772
 DMPA公司51/1371 (3.7)1.03（0.67，1.59）50.887
 总计152/3912 (3.9)不适用
1根据时变避孕组、地点、与伴侣同住、年龄、基线参与者行为风险、基线主要伴侣风险、基线性交频率和基线避孕套使用情况进行调整。
2避孕暴露基于42959个月和116次感染。
三避孕暴露基于50192个月和95次感染。
4避孕暴露基于44711个月和58次感染。
5避孕暴露基于46863个月和152次感染。

根据HSV-2在入学时的状态进行分层分析

在登记时，HSV-2阳性参与者的HIV发病率高于HSV-2阴性参与者(表2). 我们发现激素避孕和HSV-2状态之间的显著交互作用与原始研究结果中的报道相似。在HSV-2阳性参与者中，DMPA（AHR=1.03，95%CI 0.67-1.59）和COC的使用（AHR=1.07，95%CI0.69-1.65）均未增加HIV风险，校正了协变量。然而，与非激素组相比，在HSV-2阴性参与者中，DMPA感染HIV的风险显著高于非激素组（AHR=4.49；95%CI 1.98-10.17），而COC使用者感染HIV的危险则不高（AHR=2.06 95%CI 0.87-4.92）。

虽然激素避孕与部位的相互作用弱于年龄或HSV-2感染状态，但DMPA具有统计学意义（p=0.05）。对于乌干达，我们发现DMPA风险增加的证据（AHR=2.09，95%CI 1.07-4.08），但COC使用者风险没有增加（AHR=1.64，95%CI 0.80-3.39）。在津巴布韦，DMPA（AHR=1.14，95%CI 0.73-1.78）和COC的使用（AHR=0.96，95%CI 0.61-1.51）均与HIV感染无关。

讨论

使用边际结构模型复制最初的HC-HIV研究分析，我们发现DMPA的使用与HIV感染风险的增加略微相关，而COC的使用与此无关。我们还发现，年轻女性和使用激素避孕的HSV-2阴性女性，尤其是DMPA，感染HIV的风险增加，而老年女性和HSV-2阳性女性则没有。

我们认为，使用边际结构模型分析HC-HIV研究数据比我们之前报告的分析有了重大改进[1]有两个原因。首先，MSM方法能够分析受时间相关混杂因素影响的纵向数据，如HC-HIV研究中发现的数据[5，9，10]. 其次，仿真表明，即使没有测量所有真正的混杂因素，在MSM方法中包含测量的混杂因素也会导致偏差降低[11]. 重新分析的结果与这些发现一致，因为将每个时间依赖性混杂因素单独添加到整体模型中，导致激素避孕药使用的调整后风险比从最初报告的水平略微增加到最终MSM模型中报告的水平。

MSM方法越来越被认为是分析受时间相关混杂影响的纵向数据的首选方法[5，9，10]尤其是在HIV感染和HAART对HIV疾病进展的影响的队列研究中[9，10，12]. 然而，与所有统计方法一样，MSM依赖于某些假设。重新分析的有效性假设所有混杂因素都经过测量，足以调整混杂和选择偏差。然而，如果将这些假设的参数用于因果解释，则使用更标准的统计方法也需要这些假设[6].

与之前的一些纵向研究相比，DMPA的使用与HIV感染风险增加有关。其他九项前瞻性研究检查了DMPA与HIV感染之间的关系[2，13-21]；没有人使用边缘结构建模。三项研究发现，使用DMPA会显著增加HIV感染风险[13，19，21，22]其中两项是在高危人群（如性工作者）中进行的。在高危人群（Curtis，个人通信）中进行的规模最大、方法最强的研究发现，DMPA使用的影响估计值（AHR=1.73，95%CI 1.28-2.34）[13]与我们在这次再分析中报道的情况类似。

我们发现COC使用者中艾滋病毒风险没有总体增加，这与以往大多数纵向研究一致。在之前的12项关于COC使用和HIV获取的前瞻性研究中，有两项发现与COC使用相关的HIV风险显著增加[13，23]十岁时[15-17，20，21，24-28]没有。

我们发现荷尔蒙避孕药的使用和HIV风险之间的关系随年龄而改变。与未使用激素避孕的年轻女性相比，使用DMPA和COC的年轻女性感染艾滋病毒的风险更高。在南非进行的一项关于注射避孕和HIV感染的研究中发现了类似的年龄交互作用[18]. 然而，在蒙巴萨性工作者研究中没有发现年龄交互作用，因为在年轻和老年组（个人交流，Baeten）中，对DMPA和COC使用者的影响评估也有类似的提高。虽然这种年龄相互作用的机制尚不清楚，但年轻女性和老年女性之间的生理差异可能与激素避孕相互作用。例如，更多的年轻女性和服用COC的女性患有子宫颈异位症，并且这些人群中异位症的大小更大[29-31]. 年轻女性和老年女性的局部或系统免疫差异也可能是这些发现的原因，因为激素避孕也会影响免疫功能[32-36]. 另外，我们准确测量风险行为并控制混杂因素的能力在年轻女性和老年女性之间可能有所不同。

我们还证实了原始研究手稿中报道的HSV-2感染状态对HC-HIV关系的影响[1]. 在蒙巴萨性工作者研究中，激素避孕药的使用与HSV-2血清状态之间的相互作用没有得到复制。在该研究中，HSV-2阴性女性中使用DMPA的风险比率非常高，但由于HSV-2阳性女性人数较少，检测修饰效果的能力较低[13]. 没有其他研究评估了HSV-2感染状态对激素避孕和HIV感染的影响。

我们注意到，虽然在本研究中未发现怀孕是HIV感染的重要风险因素[37]，这仍然是一个重要的分析问题。由于大多数妊娠发生在非激素组，从分析中审查妊娠或将妊娠视为时变混杂因素可能会因信息审查或可交换性担忧而产生偏见或增加估计值的可变性。因此，应使用其他统计方法进一步探讨有关妊娠的分析。

虽然这一重新分析的结果尚不明确，应通过进一步研究仔细检查，如果得到证实，它们将对非洲萨哈兰省的计划生育规定产生广泛影响。首先，萨哈兰非洲的许多计划生育项目主要是为了提供激素避孕，特别是COC和DMPA。在许多计划生育服务提供点提供额外的计划生育方法，如宫内节育器，需要额外的培训和监督，并加强商品管理。此外，目前正在通过低级别服务提供者以社区为基础分发DMPA来促进和实施计划生育服务向农村地区的推广。这一战略需要重新考虑。最后，许多针对女性的艾滋病毒预防研究都假设怀孕的女性人数较少（以保持最初的随机性和研究能力）。许多研究强烈提倡使用DMPA和COC来实现这一目标。研究可能需要重新审视这一策略，并提供其他避孕选择，如宫内节育器，以实现低怀孕率。

总之，我们使用边缘结构模型对HC-HIV研究数据库进行重新分析，应该可以减少初始研究结果中的偏差。我们发现DMPA而非COC的使用与整体HIV感染增加相关。使用激素避孕，特别是DMPA的年轻女性和HSV-2阴性女性的艾滋病毒感染风险增加，可能需要其他高效避孕方法来限制其生育能力。此外，需要积极推行避孕套的推广以及荷尔蒙避孕药使用者及其伴侣之间的一夫一妻制关系。

补充材料

摘要

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致谢

资金支持：该项目由国家儿童健康与人类发展研究所（NICHD）、国家卫生研究院（NIH）、卫生与公共服务部通过与国际家庭健康协会（FHI）签订的合同（合同编号N01-HD-0-3310）提供联邦资金资助。

免责声明：本出版物的内容不一定反映美国卫生与公众服务部或FHI的观点或政策，也不一定提及商品名、商业产品或组织就意味着美国政府的认可。

工具书类

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