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安·昂科尔。2011年5月；22(5): 1078–1087.
2010年11月3日在线发布。 数字对象标识：10.1093/annonc/mdq588
PMCID公司：项目经理3082162
PMID：21048039

评估表皮生长因子受体基因拷贝数作为西妥昔单抗联合化疗一线治疗头颈部复发和/或转移性鳞癌疗效的预测性生物标志物：EXTREME研究

利西特拉乳杆菌,1 R.梅西亚,2 F.里韦拉,三 É. 雷米纳,4 R.Hitt公司,5 J.Erfán,6 S.Rottey公司,7 A.卡韦基,8 D.扎博洛特尼,9 M.Benasso先生,10 S.Störkel教堂,11 S.Senger公司,12 C.斯特罗,13和J.B.Vermorken公司14,*
作者信息 文章注释 版权和许可证信息 PMC免责声明

关联数据

补充资料

摘要

背景：III期EXTREME研究表明，与单用铂/5-FU相比，西妥昔单抗联合铂/5-FU/氟尿嘧啶（5-FU）显著提高了复发和/或转移性头颈部鳞癌患者一线治疗的总体生存率。本研究的目的是评估升高的肿瘤表皮生长因子受体基因拷贝数作为EXTREME研究患者的预测生物标志物。

患者和方法：使用双色FISH测定绝对值和相对值表皮生长因子受体副本编号。使用不同严格程度的模型进行评分，并研究拷贝数的增加是否可以预测西妥昔单抗加铂/5-FU的活性。

结果：442例患者中312例（71%）的肿瘤可通过FISH进行评估，符合统计分析标准。适度增加表皮生长因子受体拷贝数常见，少数肿瘤（～11%）出现高水平的基因扩增。考虑到每个测试模型表皮生长因子受体西妥昔单抗加铂/5-FU治疗的患者的总生存率、无进展生存率或最佳总反应的拷贝数。

结论：肿瘤表皮生长因子受体拷贝数不是西妥昔单抗加铂/5-FU作为R/M SCCHN患者一线治疗疗效的预测性生物标志物。

关键词：西妥昔单抗，拷贝号，EFGR，EXTREME，FISH，铂/5-氟尿嘧啶

介绍

随机III期EXTREME研究表明，作为头颈部复发和/或转移性鳞状细胞癌（R/M SCCHN）患者的一线治疗，在铂/5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗的基础上加用西妥昔单抗可显著提高患者的总体生存率与铂/5-FU单药相比（中位数10.1个月vs 7.4个月，危险比0.80，P（P）= 0.04) [1]. 在铂/5-FU中添加西妥昔单抗也显著提高了无进展生存率（PFS）和最佳总有效率，大约增加了一倍。安全性分析表明，联合用药是可行的，副作用可控。将这种表皮生长因子受体（EGFR）靶向单克隆抗体添加到标准的基于铂的化疗中，所带来的2.7个月的中位生存时间益处，代表了在这种情况下，约30年来该疾病治疗的最显著进展。这些数据补充了早期对局部晚期SCCHN的研究，该研究表明，与单纯放疗相比，放疗中加用西妥昔单抗可获得长期生存益处，其幅度（5年绝对生存益处的9%）与放化疗中可获得的相似[2–5].

最近的研究表明，如果能够针对肿瘤具有特定分子改变的患者的特定亚群进行治疗，EGFR-靶向治疗的临床效果可以提高[6,7]. 基因拷贝数升高是一种具有潜在预测作用的体细胞事件，它可能是由于编码基因的染色体数量增加（多染色体）而在肿瘤细胞内出现的，也可能是由于染色体区域的局部扩增（基因扩增）而出现的。拷贝数增加可能表明肿瘤高度依赖于扩增基因的活性来持续增殖和/或生存，这种情况被描述为癌基因成瘾[8]. 在这种情况下，肿瘤可能对靶向该基因产物的抗癌药物特别敏感，因此升高的拷贝数可能是一种预测性生物标记物，例如ERBB2号机组乳腺癌基因扩增与曲妥珠单抗敏感性[9]. 通过使用双色FISH分析，结合基因特异性探针和染色体编码基因的着丝粒特异性探针，可以评估肿瘤中的拷贝数，并区分两种不同的因果遗传机制。

关于表皮生长因子受体西妥昔单抗对转移性结直肠癌（mCRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）疗效的基因拷贝数状态是相互矛盾的。虽然一些研究报告称表皮生长因子受体接受西妥昔单抗治疗的mCRC和NSCLC患者的基因拷贝数和预后改善[10–14]，其他研究未能确定类似的关联[15–17]. 上没有数据表皮生长因子受体迄今为止，SCCHN的基因拷贝数和西妥昔单抗疗效已有报道。

在90%–100%的肿瘤中表达，上调表皮生长因子受体似乎是SCCHN致癌的早期标志物[18–20]高水平的肿瘤表达与不良的临床结果相关[21]. 的标高表皮生长因子受体拷贝数是本病发展过程中发生的一种特征性躯体事件，还可能是预后不良的指标[22,23]. 本研究的目的是在随机III期EXTREME研究中招募的大量相对同质的人群中调查肿瘤是否升高表皮生长因子受体拷贝数可预测西妥昔单抗加铂/5-FU作为R/M SCCHN患者一线治疗药物的活性。

患者和方法

极端研究设计

如前所述[1]纳入标准包括年龄≥18岁、未经治疗的R/M SCCHN、不符合局部治疗资格、Karnofsky绩效评分≥70%和器官功能充分。如果患者在进入研究后4周内接受过手术或放射治疗，或之前接受过全身化疗（局部晚期疾病除外），则将其排除在外。

患者被随机分配，每3周接受一次100 mg/m顺铂，最多6个周期2第1天，或第5天曲线下的卡铂面积（医生选择）；加上以1000 mg/m的剂量注入的5-FU2/服用或不服用西妥昔单抗4天，初始剂量为400 mg/m2然后是250 mg/m2每周，在化疗期间和随后作为维持治疗，直到出现疾病进展或不可接受的毒性。主要终点是总生存率。次要终点包括PFS、最佳总体反应、疾病控制、治疗失败时间、反应持续时间和安全性。

患者资料的收集和储存

所有患者都提供了肿瘤样本EGFR检测的书面知情同意书。临床研究中患者的所有可用福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织标本（块和玻片）在中央实验室（德国伍珀塔尔伍珀塔病理研究所）根据标准方案进行分析。

FISH分析

使用组织学FISH附件试剂盒（丹麦达科，见补充方法，网址为肿瘤学年鉴在线）。表皮生长因子受体使用表皮生长因子受体/CEN-7 FISH探头组合（Dako）。使用DM50000 B（德国莱卡）荧光显微镜和DAPI滤光片和德州红双滤光片对荧光进行可视化。表皮生长因子受体（正常位置7p11.2）信号呈红色，CEN-7信号（与7号染色体着丝粒区同源的探针）呈绿色。

统计方法

FISH调查是一项回顾性计划探索性分析。对于要纳入的患者，可评估的目标值为100（两者都有信号）表皮生长因子受体和CEN-7）细胞和至少50个细胞进行评估。来自意向治疗（ITT）人群的患者，对至少50个细胞进行FISH评估，构成FISH ITT人群。对于每个分析的细胞，观察到表皮生长因子受体/CEN-7信号用于确定绝对值和相对值表皮生长因子受体副本编号。计算每个患者的平均（平均）信号计数或比率。

考虑到评估拷贝数变化与临床结果相关性的最合适的评分系统可能因疾病或疾病的特定阶段而异，因此使用了一系列不同的系统来定义FISH阳性（升高表皮生长因子受体拷贝号）和FISH-阴性（非相关表皮生长因子受体副本号）在R/M SCCHN中的状态，包括五个预定义的表皮生长因子受体浓缩模型和科罗拉多评分系统，以前开发用于分析表皮生长因子受体NSCLC中的副本号(表1) [12,24].

表1。

FISH评分系统

评分系统和模型定义
表皮生长因子受体鱼类健康状况评估的富集模型
    A型
        FISH阳性表皮生长因子受体/CEN-7比率≥2或存在表皮生长因子受体信号群集
    B型
        FISH阳性表皮生长因子受体信号计数≥3或存在表皮生长因子受体信号群集
    型号C
        FISH阳性表皮生长因子受体信号计数≥6或存在表皮生长因子受体信号群集
    D型
        FISH阳性表皮生长因子受体/CEN-7比率≥2或存在表皮生长因子受体信号集群或表皮生长因子受体信号计数≥3
    E型
        FISH阳性表皮生长因子受体/CEN-7比率≥2或存在表皮生长因子受体信号集群或表皮生长因子受体信号计数≥6
科罗拉多计分系统
    FISH阳性≥40%的细胞显示≥4表皮生长因子受体计数或基因扩增的存在，定义如下
    平均值表皮生长因子受体/CEN-7比率≥2
    >10%的单元格显示>15表皮生长因子受体计数
    >10%的细胞显示松动或紧绷表皮生长因子受体信号簇或异常大表皮生长因子受体信号(表皮生长因子受体集群得分）

CEN-7，人类7号染色体着丝粒区探针。

表皮生长因子受体浓缩模型

表皮生长因子受体在研究的两个治疗组中评估了富集模型。使用不同的阈值开发了五种不同的模型，将每个分析细胞定义为FISH阳性或阴性。为了推导出代表每个患者肿瘤细胞样本异质性程度的因子，然后计算每个患者和模型的FISH阳性肿瘤细胞百分比（在分析的肿瘤细胞中）（FISH评分；范围为0%至100%）。对于每个模型，对于每个研究组的患者，这些值用于构建生存时间和PFS时间与FISH评分的散点图。随后对这些图进行了目测和统计评估（参见补充方法，网址为肿瘤学年鉴在线）试图确定一个特定的阈值，根据表皮生长因子受体拷贝号状态。对于每个模型，对于每只手臂，还根据FISH评分构建了最佳总体反应的方框图，并进行了目视评估，以确定肿瘤反应与表皮生长因子受体副本编号。

科罗拉多计分系统

表皮生长因子受体根据之前建立的科罗拉多评分系统，每个研究组的患者也定义了拷贝数(表1). 该系统不同于富集模型，因为它允许将肿瘤（而不是单个肿瘤细胞）分类为FISH阳性或阴性。采用log-rank（PFS和总生存率）和Cochran–Mantel–Haenszel（反应）试验研究了符合科罗拉多系统的FISH状态与临床结果的关系。

结果

患者人数和材料

在EXTREME研究的ITT人群中，442名患者中有381名（86%）获得了肿瘤组织样本。312名患者（71%）的样本可通过FISH进行评估，并符合统计分析标准（FISH ITT人群；表2). 治疗组在可评估样本数量方面基本平衡，其中158例来自接受西妥昔单抗联合化疗的患者（71%），154例来自仅接受化疗的患者。在ITT和FISH ITT人群中，治疗对总生存率、PFS和最佳总反应的影响具有可比性（参见补充表1，网址为肿瘤学年鉴在线）。

表2。

ITT患者评估表皮生长因子受体FISH检测肿瘤基因拷贝数

患者，n个(%)西妥昔单抗+化疗单独化疗
随机分配到治疗组（ITT人群）222 (100)220 (100)
未进行FISH评估28 (13)33 (15)
进行FISH评估194 (87)187 (85)
    FISH结果不可用一35 (16)33 (15)
        由于技术原因，无法进行评估29 (13)23 (10)
        不包括在统计分析中（第一剂西妥昔单抗后采集的样本）11 (5)12 (5)
    可用的FISH结果159 (72)154 (70)
        FISH结果适用于≥50个细胞（FISH ITT群体）158 (71)154 (70)
        小于50个细胞的FISH结果1 (0.5)0
一这两个原因都可能适用。

ITT，治疗意向。

FISH分析

进行双色FISH分析，以评估每个肿瘤中与表皮生长因子受体7号染色体着丝粒区。这些分析的代表性图像如所示图1.平均数量表皮生长因子受体和CEN-7信号以及表皮生长因子受体/计算每只手臂和整个FISH ITT人群中患者肿瘤的CEN-7信号(表3). 单元格的小数部分表皮生长因子受体还测定了信号簇。

表3。

FISH分析后的平均信号计数（FISH ITT人群）

FISH评估西妥昔单抗+化疗，n个= 158单独化疗，n个= 154鱼类ITT种群，n个= 312
欧洲标准化委员会-7
    每个电池的平均信号数，n个
        所有患者的中位数（范围）2.3 (1.1–6.2)2.4 (1.2–5.8)2.3 (1.1–6.2)
        所有患者的平均值（SD）2.5 (0.88)2.5 (0.82)2.5 (0.85)
    按信号/细胞平均数定义的类别中的患者，n个(%)
        1–261 (39)50 (32)111 (36)
        >2–357 (36)61 (40)118 (38)
        >3–433 (21)33 (21)66 (21)
        >47 (4)10 (6)17 (5)
表皮生长因子受体
    每个电池的平均信号数，n个
        所有患者的中位数（范围）2.6 (1.1–26.8)2.8 (1.0–43.2)2.7 (1.0–43.2)
        所有患者的平均值（SD）3.4 (3.26)4.1 (4.77)3.7 (4.08)
    按信号/细胞平均数定义的类别中的患者，n个(%)
        1–248 (30)40 (26)88 (28)
        >2–350 (32)49 (32)99 (32)
        >3–436 (23)35 (23)71 (23)
        >4–59 (6)10 (6)19 (6)
        >515 (9)20 (13)35 (11)
表皮生长因子受体/CEN-7比率
    平均信号比/电池
        所有患者的中位数（范围）1.0 (0.6–10.7)1.1 (0.5–20.8)1.1 (0.5–20.8)
        所有患者的平均值（SD）1.5 (1.57)1.9 (2.57)1.7 (2.13)
    根据平均信号比率/细胞定义的类别中的患者，n个(%)
        0–124 (15)17 (11)41 (13)
        >1–2119 (75)116 (75)235 (75)
        >215 (9)21 (14)36 (12)
表皮生长因子受体信号簇
    每名患者细胞的小数部分表皮生长因子受体存在信号组
        所有患者的中位数（范围）一0 (0–1.0)0 (0–1.0)0 (0–1.0)
        所有患者的平均值（SD）0.1 (0.24)0.1 (0.30)0.1 (0.27)
    按具有簇的细胞小数部分定义的类别中的患者b条,n个(%)
        0139 (88)132 (86)271 (87)
        >0至<0.255 (3)3 (2)8 (3)
        0.25–0.755 (3)3 (2)8 (3)
        >0.75至<18 (5)9 (6)17 (5)
        11 (0.6)7 (5)8 (3)
一0=任何单元中没有簇；1=每个单元中的簇。
b条例如，0.25相当于25%的细胞具有簇。

CEN-7，人类7号染色体着丝粒区探针；ITT，治疗意向；SD，标准偏差。

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具有代表性的FISH分析显示肿瘤由具有（A）正常基因拷贝数的细胞组成（每个细胞的每个探针有两个信号）；（B） 高级表皮生长因子受体基因扩增，如表皮生长因子受体信号簇；（C） 低/中度基因扩增，如小表皮生长因子受体信号簇；（D） 多形性，如>2所示表皮生长因子受体/每个电池的CEN-7信号；（E） 异质性表皮生长因子受体拷贝数，只有一个亚群显示高水平的基因扩增和（F）异质性表皮生长因子受体拷贝数，某些细胞呈现多体，其他细胞为正常拷贝数。

平均信号计数的分布表皮生长因子受体和CEN-7和表皮生长因子受体/两个治疗组的CEN-7比率具有可比性。肿瘤表皮生长因子受体相当一部分患者的基因拷贝数增加，40%的FISH ITT人群的平均拷贝数为表皮生长因子受体大于3的每个单元的信号计数和大于5的11%(表3). 观察到的肿瘤高度表皮生长因子受体基因拷贝数是由多体事件（27%的患者的CEN-7信号计数平均值>3）和局部扩增（12%的患者的平均细胞数表皮生长因子受体/CEN-7比率>2）。在13%的患者中，一部分肿瘤细胞被评分为具有强局部性表皮生长因子受体扩增，以至于无法区分单个信号（簇）：11%的患者在≥25%的肿瘤细胞中有这样的簇(表3).

因为没有人知道表皮生长因子受体拷贝数阈值在这种情况下可能具有预测效用，设计了一系列具有不同严格程度的模型来提供定义，这些定义可用于分配FISH状态(表1). 然后使用这些模型评估表皮生长因子受体每个模型中定义的拷贝数可以预测西妥昔单抗的疗效。

表皮生长因子受体浓缩模型

对于每个可评估的肿瘤，根据五种不同的富集模型之一确定FISH评分(表1). FISH评分在侵袭前沿和肿瘤中心的肿瘤样本亚组之间的分布具有可比性（数据未显示）。正如预期的那样，模型A、C和E中使用更严格的标准来定义FISH阳性细胞的FISH评分中位数明显低于模型B和D中使用较不严格的标准(补充图1，网址为肿瘤学年鉴在线）。

在初步探索表皮生长因子受体为每种模型构建FISH状态、生存时间散点图，并与两个研究组患者的相应FISH评分进行比较(图2A). 这些曲线图没有显示出表皮生长因子受体任一研究组中任何模型的FISH评分和生存时间。对每种模型重复该过程，以分析PFS时间与两个研究组患者的FISH评分(图2B)，具有类似的结果。对误分类错误率的评估进一步证明了表皮生长因子受体FISH状态与总生存率和PFS的关系（参见补充结果，网址为肿瘤学年鉴在线）。还构建了每种模型的FISH得分与最佳总体反应的方框图。至于其他疗效终点，这些曲线图没有显示参数之间的明显相关性(图2C).

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散点图和方框图均未证明FISH评分与（A）总生存时间、（B）无进展生存时间或（C）最佳总体反应之间的关联，无论是研究组还是研究组表皮生长因子受体如图所示，根据富集模型A-E分析拷贝数。每个方框图的上下边界表示第25和第75百分位，方框内的水平线表示中值。条形图延伸至未定义为极值的最后一个观察值（用+符号表示），如果未确定极值，则延伸至最小/最大值。CR，完全响应；CT、化疗；NE，不可评估；PD，进展性疾病；PR，部分响应；SD，稳定疾病。

科罗拉多模型

科罗拉多模式(表1)用来定义肿瘤表皮生长因子受体两个研究组患者的FISH状态。然后根据FISH状态评估治疗结果。使用该评分系统，32%的患者被认为患有表皮生长因子受体FISH阳性肿瘤。此模型在升高的表皮生长因子受体拷贝数和总生存率、PFS或最佳总反应(表4).

表4。

科罗拉多州FISH状况（根据肿瘤部位）和疗效（根据FISH状态）（FISH ITT人群）

参数西妥昔单抗+化疗
单独化疗
鱼类+，n个= 50鱼类−，n个= 108鱼类+，n个= 51鱼−，n个= 103
总生存时间
    中位数，月10.510.67.27.8
    危险比一（95%置信区间）1.02 (0.69–1.51)1.04 (0.71–1.51)
    P（P）价值0.930.86
PFS时间
    中位数，月6.25.73.14.1
    危险比一（95%置信区间）0.86 (0.58–1.27)1.05 (0.71–1.54)
    P（P）价值0.460.81
最佳总体响应率，%3634.311.822.3
    比值比b条（95%置信区间）1.08 (0.54–2.18)0.46 (0.18–1.22)
    P（P）价值0.830.12
一危害比<1对应于FISH+患者的益处。
b条比值比>1对应于FISH+患者的受益。

CI，置信区间；PFS，无进展生存。

讨论

在不同环境下的大规模随机研究过程中，组织样本的收集为评估候选生物标记物的预测潜力提供了一个强大的平台，通过对控制臂的分析，可以区分效应，标准治疗的预后或实验治疗的预测[25]. 此类个体研究中的评估非常重要，因为可能发生在不同肿瘤类型中的特定突变或表突变事件在不同细胞类型中或在其他疾病典型遗传损伤的背景下可能具有不同的表型结果。因此，相同的突变事件可以预测一种肿瘤类型的治疗剂，而不是另一种。晚期结直肠癌和晚期非小细胞肺癌随机研究的对比数据证明了西妥昔单抗的疗效，其中KRAS公司密码子12/13突变可预测西妥昔单抗加标准化疗与单纯化疗对治疗的益处[26,27]但不是后者[16,17]. 这些发现的结果是，不能假设预测性生物标记物的潜在效用对于给定的药物是通用的，必须在每个肿瘤类型和每个治疗环境中进行具体评估。关于SCCHN，KRAS公司仅在少数情况下发生突变（至少在上述密码子中）[28–30]，因此，KRAS公司状态不太可能是西妥昔单抗在该病中获益的有用预测指标。

目前的这项研究是这一背景下同类研究中规模最大的一项，包括来自312名患者的大量肿瘤样本，代表了一项真正全面的分析，调查了与疾病相关的候选生物标志物的影响，表皮生长因子受体作为一项大型随机III期研究的一部分，西妥昔单抗联合铂类化疗治疗R/M SCCHN患者的临床结果的拷贝数状态。作为第一次这样的探索性分析，必须确定一个适当的异常拷贝数阈值，作为本研究和未来类似研究的基础。通过使用不同的富集模型并计算每个肿瘤的FISH评分，测试了广泛的阈值（从中到高）。除了这些模型之外，科罗拉多评分系统也被用来证明表皮生长因子受体非小细胞肺癌的基因拷贝数[12]在这种情况下，也对其预测潜力进行了评估。

考虑到这些模型涵盖了一系列严格性表皮生长因子受体发现总生存率、PFS和最佳总反应的拷贝数状态。考虑到这一分析的广泛性，似乎可以得出以下结论：表皮生长因子受体FISH测定的拷贝数状态不是西妥昔单抗联合铂/5-FU一线治疗R/M SCCHN疗效的预测性生物标志物。虽然在接受化疗的患者中有较高的反应率的趋势表皮生长因子受体根据科罗拉多评分系统，与FISH阳性肿瘤相比，FISH阴性肿瘤与表皮生长因子受体在整个研究人群中检测到拷贝数状态和任何疗效指标（数据未显示）。因此，表皮生长因子受体在这种情况下，拷贝数状态似乎不是一个预后标记。

高表皮生长因子受体在对82例SCCHN患者的异质人群进行FISH分析时，先前发现拷贝数是预后不良的标志，其中75例患者可进行FISH[22]. 72个原发性肿瘤块最初可从未接受过抗癌治疗的患者获得，14个来自复发性肿瘤患者（4个配对样本）。生存分析中的所有患者均接受了有疗效的治疗。本研究与当前研究在评估患者预后潜力方面的差异表皮生长因子受体拷贝数可能是由于所分析的患者群体的不同（当前研究中的R/M SCCHN患者与之前研究中可能治愈的I–IV期患者）。因此，当前研究中分析的组织基本上来源于接受姑息治疗的晚期疾病患者。在这种情况下，我们无法就可能使用西妥昔单抗进行治疗的患者得出明确结论，因为很可能是表皮生长因子受体拷贝数在此设置中具有预测和/或预测效用。

相对于平均信号计数，40%的肿瘤表皮生长因子受体拷贝数>3和11%的肿瘤拷贝数>5。肿瘤表皮生长因子受体/12%的患者的CEN-7比率大于2，11%的患者表皮生长因子受体≥25%的肿瘤细胞中存在信号簇。应用科罗拉多系统，32%的肿瘤被评分为表皮生长因子受体FISH阳性。综合来看，这些数据表明表皮生长因子受体拷贝数是SCCHN中常见的事件，该基因的高水平扩增发生在小部分肿瘤中（～11%）。

这个表皮生长因子受体当前研究中的拷贝数数据在早期FISH分析报告的数值范围内[22,23,31,32]. 两项使用科罗拉多评分系统的小型研究发现，FISH阳性肿瘤的发病率为57%（75名患者中有43名患者）[22]和13%（31名患者中的4名）[31]分别是。Freier等人使用组织芯片分析了大量SCCHN样本[32]据报道，13%（496例中的63例）的肿瘤有10%的细胞显示≥8个信号或来自基因特异性探针的紧密信号簇，这与高水平肿瘤的发病率相当表皮生长因子受体本研究中报道了扩增。然而，应该注意的是，即使在当前研究中肿瘤高水平增加的患者中表皮生长因子受体基因拷贝数基于更严格的增强模型，在生存效益方面没有观察到明显区别(图2A).

总之，对随机III期EXTREME研究期间收集的组织进行的回顾性分析表明表皮生长因子受体拷贝数状态不是西妥昔单抗加铂/5-FU一线治疗R/M SCCHN患者疗效的预测性生物标志物。因此，分析表皮生长因子受体在服用西妥昔单抗之前，FISH在此设置下的拷贝号似乎无法为医生提供任何临床相关信息。因此，本研究表明，将西妥昔单抗添加到该疾病的标准化疗中所带来的益处与肿瘤无关表皮生长因子受体副本编号。

基金

默克公司。

披露

LL报告称，其与百时美施贵宝、葛兰素史克、礼来、默克塞罗诺和安进担任有偿咨询/顾问角色，已获得Eisai Pharmaceuticals、Exelixis、礼利、默克塞罗诺和安进的研究资金，以及默克塞罗诺的差旅费。RM是默克塞罗诺发言人办公室的成员。FR开展了由默克塞罗诺赞助的研究。据AK报道，默克塞罗诺公司和赛诺菲航空公司赞助的讲座偶尔会收到酬金。CS是默克公司（Merck KGaA）的全职员工，SS也持有该公司的股票。JBV曾在默克塞罗诺公司的顾问委员会任职，并获得了默克塞罗诺公司的演讲酬金。所有其他作者均表示没有利益冲突。

补充材料

补充数据：

致谢

非常感谢Sylvia Vogel女士和Petra Boehmer女士的出色技术支持（FISH分析）。我们要感谢所有为分析提供患者组织样本的EXTREME研究调查员。作者感谢Jim Heighway的贡献，他代表默克公司提供了医学写作服务。

工具书类

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文章来自肿瘤学年鉴由以下人员提供牛津大学出版社