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RNA。2011年5月；17(5): 792–798.
数字对象标识：10.1261/rna.2658311
预防性维修识别码：PMC3078729
PMID：21398401

假基因：健康和疾病中的假功能或关键调节因子？

瑞安·查尔斯·平克, 凯特·威克斯, 丹尼尔·保罗·卡利, 艾玛·凯萨琳·彭奇, 劳拉·雅各布斯,和大卫·劳尔·弗朗西斯科·卡特
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

假基因长期以来一直被标记为“垃圾”DNA，即基因组进化过程中出现的基因的失败拷贝。然而，最近的结果对这个绰号提出了挑战；事实上，一些假基因似乎具有调节其蛋白编码表兄妹的潜力。许多假基因远非无声的遗迹，而是转录成RNA，其中一些表现出组织特异性的激活模式。假基因转录物可以被加工成短干扰RNA，通过RNAi途径调节编码基因。另一项引人注目的发现表明，假基因能够作为微RNA诱饵调节肿瘤抑制因子和癌基因。这一发现表明，假基因在癌症进展过程中经常被解除调控，这就需要进一步研究假基因功能的真实程度。在这篇综述中，我们描述了假基因对编码基因发挥作用的方式，并探讨了假基因在日益复杂的非编码RNA网络中的作用，该网络有助于正常的细胞调节。

关键词：假基因，功能性，非编码RNA，转录，RNA

简介

与其他哺乳动物的基因组一样，人类基因组中散落着各种重复元素和非编码基因。其中一个元素是假基因，它是一个原始蛋白编码基因的拙劣复制品，该基因已经失去了产生功能蛋白的能力(Mighell等人，2000年). 因为假基因不编码蛋白质，所以通常被认为是无功能的，并被标记为“垃圾DNA”。虽然一些假基因在转录上是沉默的，但其他假基因是活跃的，这就提出了一个问题，即它们的非编码转录物是细胞能量的虚假使用，还是被细胞利用来调节编码基因(巴拉基列夫和阿亚拉2003). 鉴于最近大量证据表明长非编码RNA在调节基因组功能中起着关键作用，这个问题尤其相关(Mattick和Makunin 2006;Guttman等人，2009年;Caley等人，2010年).

假基因可以通过多种机制产生。编码基因中阻止基因转录或翻译的自发突变(图1A)导致“单一”假基因的形成(Zhang等人，2010年). 重复的假基因是通过串联复制或不均匀交叉产生的(Mighell等人，2000年). 由于启动子或增强子的丢失或诸如移码或提前终止密码子等破坏性突变，这些重复基因失去了其蛋白编码潜力(图1B). 然而，它们确实倾向于保留其特有的内含子-外显子结构。相反，当mRNA转录物被反转录并整合到基因组的新位置时，会产生反转录或“加工”假基因（PP）(图1C)因此，它们通常不包含内含子(Maestre等人，1995年;D'Errico等人，2004年). PPs的其他共同特征是其多聚A区和假基因两端的直接重复(Maestre等人，1995年;D'Errico等人，2004年). mRNAs向基因组的逆转录转座子似乎由长散布的核元素1（L1）介导(Esnault等人，2000年;Ding等人，2006年)，并且产生的PP的转录活性取决于整合事件是否发生在另一个启动子附近(Zheng等人，2007年). 人类基因组中经过处理的假基因集合仅由10%的编码基因产生(Ohshima等人，2003年;Zhang等人，2003年). 高表达的看家基因更有可能产生PPs，其他高转录的短RNA也是如此(Gonçalves等人，2000年). 少数编码核糖体蛋白的基因占人类PPs的约20%，就是一个例证(Zhang等人，2002年).

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假基因的类型。(A类)现有基因的突变产生单一假基因。(B类)复制的假基因在复制基因突变后产生。(C类)mRNA逆转录到cDNA，然后逆转录到基因组DNA，导致产生加工假基因。填充框代表外显子；开盒代表内含子；X代表一种破坏蛋白质编码潜能的致残突变。

1977年，雅克及其同事发现了5S rRNA基因编码的一个版本，该版本虽然被截断，但仍与活性基因保持同源，于是创造了“假基因”一词非洲爪蟾(Jacq等人，1977年). 在接下来的二十年里，以零星的方式发现了假基因(Mighell等人，2000年). 下一代测序技术的加速，加上重大的人类基因组计划，已经产生了一系列生物的全基因组序列，从而可以对假基因的流行进行更彻底的分析(Ohshima等人，2003年;Torrents等人，2003年;Zhang等人，2003年). 值得注意的是，假基因几乎和编码基因一样多，预测范围从10000到20000个人类假基因(Zhang和Gerstein 2004). 大多数人类假基因是PPs(Ohshima等人，2003年;Torrents等人，2003年;Zhang等人，2003)而人类基因组中单一假基因的数量小于100(Zhang等人，2010年). 假基因存在于广泛的物种中，包括植物(Loguercio和Wilkins 1998;2006年贝诺维和干旱)，细菌(Ochman和Davalos 2006年)[虽然它们在单细胞生物中数量不多(劳伦斯等人，2001年)]，昆虫(Ramos-Onsins和Aguadé1998;Harrison等人，2003年)和线虫(Harrison等人，2001年)但在哺乳动物中数量特别多(Zhang和Gerstein 2004).

假基因的进化与保护

假基因有时被认为代表“中性序列”，其中积累的突变既不支持也不反对(Li等人，1981年). 然而，这个前提依赖于假基因在功能上是惰性的假设。最近有证据表明，一些假基因具有功能活性，因此，研究它们的进化和保守性可以支持其功能作用，并有助于深入了解其潜在的作用机制。

同义替代率（KA类/K（K）S公司)是对DNA序列中同时改变氨基酸序列的突变比例的测量；它通常用于评估序列是否受到进化约束(赫斯特2002;Torrents等人，2003年). 最近有报道（有关审查，请参阅巴拉基列夫和阿亚拉2003)同义点突变的发生频率远高于果蝇Est-6假基因(Balakirev等人，2003年). 在鸡中，已经观察到IglV病毒和IghV型假基因，“编码”序列中包含的终止密码子数量远低于随机发生核苷酸替换时的预期值；此外，由点突变引入的大多数终止密码子随后被“纠正”，并通过同一密码子内的进一步点突变而消除(Rothennfuh等人，1995年). 这一特征在V（V）H（H）小鼠中的假基因(Schiff等人，1985年)，可能表明一些假定的假基因实际上是蛋白质编码的，或者开放阅读框的保存在涉及体细胞基因重排的假基因的任何假定功能中起作用(巴拉基列夫和阿亚拉2003).

最近的一份报告描述了PTENP1公司序列同源性超过95%的假基因PTEN公司编码基因(Poliseno等人，2010年). 下面将进一步详细讨论这种模式和高度保护的功能含义。

假基因逐渐积累突变，突变的数量可以给我们估计其年龄。令人惊讶的是，旧大陆灵长类中Alu元素的出现恰逢约4000万年前处理假基因生成和随后灵长类辐射的高峰(Ohshima等人，2003年;Zhang等人，2003年). 还观察到不同物种间的假基因保护。对恒河猴主要组织相容性复合体（MHC）扩展II类区域的分析显示，发现两个假基因与人类HIV TAT特异性因子-1-样和锌指样假基因同源，这表明进化保守性(Sudbrak等人，2003年). 波德拉哈及其同事的调查(Podlaha和Zhang 2004)证明了马科林1-p1假基因在整个基因组中是保守的小家鼠和锡金小鼠菌株。这促使对人和小鼠之间保守的假基因进行全基因组调查，其中人类假基因及其亲本基因与相应的小鼠同源基因及其假基因进行了比较(Svensson等人，2006年). 有趣的是，许多被检测的假基因在其与亲本基因共享的调控区域内几乎没有突变，这可能表明这些调控区域对假基因很重要，并且假基因可能具有功能。在所检测的基因和假基因组中，序列分析表明，其中30个代表在小鼠和人类中都存在的假基因，并且在两个物种分化之前出现。对转录的人类假基因的比较表明，恒河猴保守了约50%，但小鼠只有3%(Khachane和Harrison 2009年). 对这些假基因的分析表明，尽管KA类/K（K）S公司指示非编码RNA的替代率、GC水平和这些假基因的突变率相对于它们周围的基因间区域受到限制(Khachane和Harrison 2009年). 一些伪基因表现出序列保守性的集体证据表明，它们在宿主生物中具有潜在的功能作用。

假基因转录

大多数假基因失去转录能力，要么是因为其启动子发生突变，要么（在PPs的情况下）整合到基因组的沉默区域。伪基因转录的精确测量因其与亲本基因的相似性而变得复杂(Ruud等人，1999年;Harper等人，2003年). 然而，有许多转录的假基因的例子，包括用于肿瘤抑制剂的假基因PTEN公司（其转录本比父基因多）(Fujii等人，1999年)，肾上腺类固醇羟化酶P450c21A页(Bristow等人，1993年)，人类白细胞干扰素(Goeddel等人，1981年),GAPDH公司(Tso等人，1985年)，葡萄糖脑苷酶(Sorge等人，1990年)、和10月4日(Redshaw和Straine 2010). 微阵列技术允许在更大范围内分析假基因转录。估计转录的人类假基因的比例从2%到20%不等(Yano等人，2004年;Harrison等人，2005年;Zheng等人，2005年,2007).

研究跨组织和细胞系的转录模式可以深入了解潜在的功能。其他非编码RNA表现出组织特异性表达模式，也被证明具有功能性作用，包括反义RNA(Dahary等人，2005年;Katayama等人，2005年)、基因间转录物和长非编码RNA(Bertone等人，2004年;Cheng等人，2005年;Guttman等人，2009年)和miRNA(张2008). 在基因组ENCODE区域的转录调查中，发现有14个假基因被转录(Zheng等人，2007年). 其中五种仅在睾丸中转录，另外四种在睾丸和其他组织中也很活跃(Zheng等人，2007年). 这种转录模式与先前的结果一致，表明睾丸特异性假基因转录可能具有生物学意义(Kleene等人，1998年;Reymond等人，2002年). 也有几个假基因的时空表达模式不同于其亲本基因的例子(Olsen和Schechter 1999年;Elliman等人，2006年).

假基因表达的特定变化也可能发生在不同的生理条件下，包括糖尿病等疾病(Chiefari等人，2010年)和癌症(Suo等人，2005年;Zou等人，2009年;Poliseno等人，2010年). 在其他生物体中也观察到动态假基因转录的例子。稳健的假基因转录已在麻风分枝杆菌麻风病原体，在感染过程中特定转录物的水平不同(铃木等人，2006年). 压力诱导拟南芥导致许多基因和假基因表达的改变(Zeller等人，2009年).

假基因的转录活性在一定程度上取决于它所使用的启动子。一些人有自己的启动子，而其他人使用附近基因的启动子(Harrison等人，2005年;Vinckenbosch等人，2006年). 加工后的假基因在启动子活性方面主要取决于其整合位点。因此，假基因与其亲本基因之间转录模式的差异不一定反映功能作用，而可能仅仅是由新启动子驱动的结果。如果后者是真的，那么人们可以预测转录假基因的行为在进化上是中性的（甚至可以选择反对来保存细胞能量）。对保守转录假基因的分析表明，在数百万年的灵长类进化过程中，约50%的假基因确实是保守的（尽管在距离人类更遥远的物种之间，如啮齿动物之间，保守的物种要少得多）(Khachane和Harrison 2009年). 一些假基因的转录是组织特异性的、动态的，并且已经维持了数千年，这表明它们的转录物可能在细胞中发挥一些功能作用。然而，没有什么可以替代功能实验来测试假基因及其转录物是否具有直接的积极作用。

伪基因功能的证据

许多多细胞生物似乎保留了假基因的存在，并对序列本身施加了限制。另一方面，各种单细胞生物主动排出已被伪基因化的基因(Kuo和Ochman，2010年). 那么，问题仍然是，哺乳动物和其他复杂生物体在保留和包容失去蛋白质编码潜力的基因方面的潜在益处是什么？假基因的一个拟议功能是作为遗传多样性的来源，例如在产生抗体或抗原变异中(巴拉基列夫和阿亚拉2003). 然而，正是在非编码RNA的背景下，假基因提供了潜在的更具活力的机制来调节正在进行的核过程。在过去的十年中，基因表达和核功能的调控出现了新的复杂性。许多非编码RNA，包括长RNA和短RNA，已被证明调节细胞内的各种过程。由一些假基因产生的非编码RNA也似乎使用了各种迷人的机制来控制基因功能。

有证据表明，假基因和它们的亲本基因形成了可以相互影响的调控对。ATP-结合盒（ABC）转运蛋白假基因的特异性敲除ABCC6P1型导致ABCC6公司信使核糖核酸(Piehler等人2008).10月4日是一种多潜能相关转录因子，有几个已知的假基因。假性基因转录本的过度表达(10月4日P1)在刺激增殖的同时抑制间充质干细胞分化(Lin等人，2007年). 观察到两者之间存在负相关BRAF公司假基因转录与BRAF公司甲状腺乳头状癌进展过程中的突变(Zou等人，2009年). 强制转录BRAF公司假基因刺激MAP激酶信号传导，在培养基中转化NIH3T3细胞，并在裸鼠中诱导肿瘤(Zou等人，2009年). 令人惊讶的是，Xist非编码RNA可能是通过一种称为蛋白质编码祖先的假基因化进化而来的，它通过覆盖哺乳动物中不活跃的X染色体并介导表观遗传抑制来调节剂量补偿长x3(Duret等人，2006年).

长期以来，人们一直假设反义假基因转录物可以与义基因转录物结合来调节表达水平(图2A) (麦卡里和里格斯1986). 这种机制的例子现已报道。RNA反义的敲除10月4日假基因导致两者的水平明显升高10月4日和它的两个假基因(霍金斯和莫里斯2010). 神经型一氧化氮合酶的同时转录(无操作系统)和同一神经元中的相关假基因静水椎实螺（蜗牛的一种）导致两条链之间形成双链并减少nNOS翻译(Korneev等人，1999年).

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假基因功能的潜在机制。(A类)假基因产生的反义RNA可以与同源编码基因的义链mRNA结合，从而抑制翻译或导致siRNA的形成，从而抑制编码基因的表达。(B类)同样，siRNA可以从折叠假基因转录物中的发夹结构生成。(C类)来自编码基因及其同源假基因的RNA可以竞争反式-作用稳定性因子和miRNA的降解。当假基因转录物的水平改变时，这反过来影响编码基因mRNA的稳定性，从而影响表达水平。

在两份具有里程碑意义的报告中，发现在小鼠卵母细胞中，许多假基因转录物的一部分被加工成小干扰RNA（siRNAs）(Tam等人，2008年;Watanabe等人，2008年). 这些siRNAs要么来自具有内部二级结构的假基因(图2B)或来自由正反义转录物组成的dsRNA（观察到伪基因-假基因和伪基因-编码mRNA组合）。Dicer（一种产生siRNA所必需的蛋白质）的丢失导致假基因衍生siRNA水平的降低，以及与siRNA序列同源的编码基因mRNA水平的增加(Tam等人，2008年;Watanabe等人，2008年). 这表明dsRNA产生的siRNA能够抑制基因表达。例如，从Au76（澳大利亚）假基因RNA能够抑制父代编码基因的表达距离1(Watanabe等人，2008年). 检测到几个与组蛋白脱乙酰酶复合物序列相似的siRNA，巴格达1(Tam等人，2008年). 所有的siRNA序列都来自一系列巴格达1假基因（没有来自巴格达1基因本身），但在Dicer基因敲除后巴格达1mRNA增加，表明编码基因受基于RNA诱导沉默复合物（RISC）的过程调控。在另一种情况下，siRNA是由在第4页第1页一个同源性为90%的假基因产生的mRNA和反义RNA(Watanabe等人，2008年). 这种配对产生的siRNAs似乎抑制了第4r1页基因。对一种水稻进行的类似调查表明，一小部分假基因在与编码基因或同源假基因转录物配对后被转录并加工成siRNAs(Guo等人，2009年). 这些发现表明了反义转录物可能的作用机制。然而，哺乳动物体细胞中是否存在类似的过程尚待观察。

一些研究小组提出，假基因可能会干扰调节信使核糖核酸稳定性的因素(Hirotsune等人，2003年;Piehler等人，2008年;Chiefari等人，2010年). 已知给定mRNA的稳定性取决于顺式-动作序列及其与反式-作用分子(罗斯1996). 如果假基因和父代编码基因有相似之处顺式-表演序列，那么他们可能会为了同样的目的而竞争反式-作用元件(图2C). 因此，假基因转录的调节变化可能导致编码基因mRNA稳定性的改变，从而导致表达的改变。这样的角色是为印记马科林1-p1假基因对印迹亲本基因表达的调控马科林-1(Hirotsune等人，2003年). 减少马科林-p1RNA导致小鼠蛋白编码基因的mRNA下降，并导致显著的疾病表型(Hirotsune等人，2003年). 然而，这一发现仍然存在争议，因为随后的研究表明，假基因实际上是转录沉默的，并且两个基因都没有印记(格雷等人，2006年). 高迁移率组A1（HMGA1）蛋白的产生减少可导致胰岛素受体的放松调节(INSR公司)基因与2型糖尿病的后续发展(Brunetti等人，2001年). 在两名最近接受测试的2型糖尿病患者中，HMGA1的低水平也与HMGA1假基因的高水平相关(HMGA1-p型)信使核糖核酸(Chiefari等人，2010年). 击倒HMGA1-p型RNA导致部分恢复HMGA1型mRNA水平，表明这两个转录物可能竞争反式-作用稳定系数。

miRNAs是一类影响mRNA稳定性的非编码RNA。它们的特异性和功能由与靶点的碱基配对介导（主要在3′UTR）；它们的主要作用是导致mRNA降解，从而降低表达水平(巴特尔2009;Guo等人，2010年). 在最近的一份报告中，基因-假基因对被相同的miRNAs共同调控(Poliseno等人，2010年).PTEN公司是一种肿瘤抑制因子，在癌症出现时，常在一个等位基因处发生突变（而野生型在第二个等位蛋白处）(Salmena等人，2008年). PTEN的剂量影响癌症的严重性和易感性(Alimonti等人，2010年). 因此，保持PTEN蛋白的精确水平对预防肿瘤发生至关重要。PTENP1公司，一个假基因PTEN公司抑癌基因，高水平转录(Fujii等人，1999年). 如上所述PTENP1公司3′UTR与PTEN公司(Poliseno等人，2010年). 许多miRNAs能够在基因和假基因上靶向该区域。击倒PTENP1公司转录本导致PTEN公司mRNA和蛋白质及生长抑制；相反，用3′UTR转染细胞PTENP1公司引起PTEN公司要增加的表达式(Poliseno等人，2010年). 这表明PTENP1公司假基因充当“miRNA诱饵”，与miRNA结合，从而降低miRNA的有效细胞浓度，从而允许PTEN公司以逃避miRNA-介导的抑制。之间的功能链接PTEN公司/PTENP1公司这对数据与前列腺癌样本中它们的水平经常相关的发现是一致的，并且局部缺失包含PTENP1公司在散发性结肠癌病例中频繁发生(Poliseno等人，2010年). 癌基因之间也显示出类似的关系克拉斯及其假基因KRASP1公司(Poliseno等人，2010年). 有趣的是HMGA1-p型假基因破坏稳定HMGA1型mRNA依赖于3′UTR区(Chiefari等人，2010年)，表明阳性和阴性稳定因子都能够与基因和假基因的非翻译区竞争性相互作用，以调节表达输出。

结论

解释假基因功能实验的结果时必须谨慎。在某些情况下，看似未翻译的假基因实际上可以为截断的蛋白质编码(Kandouz等人，2004年;Zhang等人，2006年). 然而，越来越多的证据表明，一些假基因可以对其蛋白编码的近亲产生调节作用。这种功能似乎是由活性假基因产生的非编码RNA介导的。虽然并非所有的假基因（或甚至所有转录的假基因）都具有生物功能，但如果假基因的形成产生了意想不到的调控益处，那么这种效应很可能是保守的。在寻求理解健康和疾病生物学的过程中，假性基因在很大程度上被忽视了，以至于商用微阵列中常常缺少假性基因探针。有证据表明，假基因在疾病中被解除了调控，而且假基因的解除调控确实会导致糖尿病和癌症等疾病，因此，人们普遍认为假基因是无功能遗骸的态度正在慢慢改变。随着负担得起的下一代测序技术的出现，转录组学的研究，尤其是假基因（和其他转录的非编码元件）的研究应该会有一个巨大的飞跃。在未来十年中，假基因功能的范围和机制应该会变得更加清楚。

致谢

R.C.P.由Action Medical Research资助；D.P.C.由Dunhill Medical Trust的拨款支持。我们还感谢癌症和脊髓灰质炎研究基金和牛津布鲁克斯大学的财政支持。

脚注

文章在印刷前在线发布。文章和发布日期为http://www.rnajournal.org/cgi/doi/10.1261/rna.2658311.

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文章来自核糖核酸由以下人员提供RNA协会