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自然。作者手稿；PMC 2011年4月15日发布。
以最终编辑形式发布为：
自然。2009年8月6日；460(7256): 744–747.
2009年7月1日在线发布。 数字对象标识：10.1038/性质08186
预防性维修识别码：项目经理3077530
EMSID:英国MS30018
PMID：19571808

导致精神分裂症风险的常见变异

赫林·斯特凡森,1,* 罗埃尔·A·奥普霍夫,2,三，* 斯泰西·斯坦伯格,1,* 奥列·安德烈亚森,4 斯文·西科恩,5 丹·鲁杰斯库,6 托马斯·沃格,7 Olli P.H.Pietiläinen先生,8,9 奥勒·莫尔斯,10 Preben B.Mortensen公司,11 恩吉尔伯特·西格德森,12,13 奥马尔·古斯塔夫森,1 Mette Nyegaard公司,14 安娜玛丽·图利奥·亨里克森,15 安德烈斯·英加森,1 托马斯·汉森,7 贾安娜·苏维萨里,15 Jouko Lonqvist公司,15 蒂娜·帕尼奥,16 安德斯·D·伯根,10,14 安妮特·哈特曼,6 安德斯·芬克·詹森,17 梅雷特·诺登福特,18 大卫·侯加德,19 本特·诺加德·佩德森,19 伊冯·博彻,1 杰斯·奥列森,20 勒内·布鲁尔,21 汉斯·吉尔根·莫勒,22 伊娜·吉格林,6 亨利克·拉斯穆森,7 萨利·蒂姆,23 曼努埃尔·马泰森,5 伊斯特万·比特,24 János M.Réthelyi先生,24 Brynja B.Magnusdottir公司,12,13 托杜·西格蒙德森,12,13 帕尔·奥拉森,1 吉斯利·马森,1 杰弗里·古尔彻,1 马格努斯·哈拉尔德森,12,13 罗恩海杜尔·福斯达尔,1 托尔盖尔·托尔盖尔森,1 Unnur Thorsteinsdottir公司,1,13 米雷拉·拉杰里,25 莎拉·托萨托,25 芭芭拉·弗兰克,26 埃里克·斯特拉格曼,2 兰贝特斯·A·基梅尼,27集团，† 英格丽德·梅勒,4 斯尔詹·朱罗维奇,28 莉莉亚·阿布拉莫娃,29 瓦西里·卡莱达,29 胡里奥·桑娟,30 罗莎·德·弗鲁托斯,31 埃尔维拉·布拉蒙,32 埃文格洛斯·瓦索斯,32,33 吉莉安·弗雷泽,34 乌尔里希·艾廷格,32,33 马尔科·皮奇奥尼,32 尼古拉斯沃克,35 蒂米·图洛波卢,33 安娜·C·需要,36 东梁阁,36 Joeng Lim Yoon先生,37 凯文·V·希安娜,36 尼尔森·B·弗雷默,三 丽塔·M·坎托,三，37 罗宾·摩雷,32,33 奥古斯汀·孔,1 维拉·戈林贝特,29 天使卡拉西多,38 塞尔索·阿兰戈,39 哈维尔·科斯塔斯,40 埃里克·G·Jönsson,41 拉尔斯·特雷尼乌斯,41 英格丽德·阿加兹,41 汉内斯·佩特森,12,13 马库斯·M·Nöthen,42 马塞拉·里切尔,21 保罗·马修斯,43 皮埃尔安德烈亚·穆格里亚,44 列娜·佩尔托宁,8,9 大卫·圣克莱尔,34 大卫·B·戈尔茨坦,36 凯里·斯蒂芬森,1,13和大卫·A·科利尔32,45
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

关联数据

补充资料

摘要

精神分裂症是一种复杂的疾病，由遗传和环境因素及其相互作用引起。对发病机制的研究传统上侧重于大脑中的神经递质系统，尤其是那些涉及多巴胺的系统。一个多世纪以来，精神分裂症一直被视为一种单独的疾病，但由于缺乏明确的生物标记物，历史上的诊断一直基于症状和体征。与该疾病相关的拷贝数变异（CNV）全基因组关联研究的一个基本信息是，其遗传基础不一定符合经典的疾病分类界限。某些CNV不仅具有较高的精神分裂症相对风险，而且还具有其他精神疾病的相对风险1–三与精神分裂症相关的结构变异可能涉及多个基因，表型综合征或“基因组疾病”尚未确定特征4基于单核苷酸多态性（SNP）的全基因组关联研究可能会牵连复杂疾病中的单个基因，从而揭示潜在的生物途径。在这里，我们结合了几个大型全基因组扫描的SNP数据，并跟踪了最重要的关联信号。我们发现与染色体6p21.3-22.1上跨越主要组织相容性复合体（MHC）区域的几个标记有显著关联，该标记位于神经颗粒蛋白基因上游(NRGN公司)关于11q24.2和转录因子4内含子4的一个标记(TCF4类)在18q21.2上。我们的发现表明MHC区域与精神分裂症风险的免疫成分一致，而与国家注册号和TCF4类指出了涉及大脑发育、记忆和认知的通路的扰动。

为了开始寻找与精神分裂症相关的序列变异，我们对来自8个欧洲地区（英格兰、芬兰（赫尔辛基）、芬兰（库萨莫）、德国（波恩）、德国德国（慕尼黑）、冰岛、意大利和苏格兰）的2663例精神分裂症患者和13498名对照进行了全基因组扫描；统称为SGENE-plus）。共有314868个符合我们质量控制标准的SNP被纳入等位基因关联分析。为了调整相关性和潜在的群体分层，对每个研究组进行了基因组控制。

所有标记都没有给出P（P）值小于我们的全基因组显著性阈值0.05/314868，或约1.6×10−7（参见补充图1分位数–分位数图和补充表1对于最小的标记P（P）值）。接下来，我们将前1500个标记的结果与国际精神分裂症联合会的相同标记（或其替代物）的结果结合起来5（不包括与我们研究中的样本重叠的苏格兰样本、2602例病例和2885例对照）以及精神分裂症分子遗传学的欧美部分62681例和2653例对照研究。前1500个标记中的25个（或18个）相关性非常强(第页2>0.8）标记仅一次）P（P）值小于1×10−5在综合结果中(补充表2). 对来自欧洲的四组额外样本中的4999例和15555例对照进行了随访（来自荷兰的1715例和3634例；来自丹麦（奥胡斯）、丹麦（哥本哈根）、德国（波恩）、德国、匈牙利、荷兰、挪威、，俄罗斯和瑞典；来自芬兰的3287例病例和3987例对照；西班牙（圣地亚哥）和西班牙（瓦伦西亚）的4667例病例和1042例对照(补充表3).

三个标记均位于6号染色体短臂的延伸MHC区域，在SGENE-plus和上述后续样本的组合中显示出全基因组意义(表1). 此外，当国际精神分裂症联合会和精神分裂症分子遗传学研究的结果被纳入时，其他四个标记——两个位于MHC区域，一个位于11q24.2，另一个位于18q21.2，显示出全基因组意义(表1).

表1

七种标志物与精神分裂症的基因组显著相关性

染色体/
兆碱基		SNP[等位基因]频率SGENE-plus公司*
（2663例；13498例）
控件）		后续行动
（4999例；15555例
控件）		SGENE-plus+随访
7662例；29053例
控件）		SGENE++随访
+ISC+毫克
（12945例；34591例对照）		地区/
邻近的
基因
或
（95%置信区间）		P（P）价值或
（95%置信区间）		P（P）价值或
（95%置信区间）		P（P）价值或
（95%置信区间）		P（P）价值
6/27.2rs6913660[中]†保存图片、插图等的外部文件。对象名为ukmss-30018-ig0001.jpg0.851.22
(1.10,  1.36)		0.000231.11
(1.04,  1.19)		0.00211.14
(1.08,  1.21)		4.7×10−61.15
(1.10,  1.21)		1.1×10−9MHC公司/
HIST1H2BJ公司
6/27.3rs13219354[T]‡保存图片、插图等的外部文件。对象名为ukmss-30018-ig0001.jpg0.901.25
(1.11, 1.42)		0.000431.19
(1.08, 1.30)		0.000221.21
(1.12, 1.30)		4.4×10−71.20
(1.14, 1.27)		1.3×10−10MHC公司/
减贫战略16
6/27.4rs6932590[电话]§保存图片、插图等的外部文件。对象名为ukmss-30018-ig0001.jpg0.781.15
(1.05, 1.26)		0.00241.17
(1.10, 1.25)		4.9×10−71.17
(1.11, 1.23)		4.4×10−91.16
(1.11, 1.21)		1.4×10−12MHC公司/
减贫战略16
6/28.4rs13211507[吨]||保存图片、插图等的外部文件。对象名为ukmss-30018-ig0001.jpg0.921.24
(1.08, 1.42)		0.00271.27
(1.15, 1.40)		3.1×10−61.26
(1.16, 1.36)		3.1×10−81.24
(1.16, 1.32)		8.3×10−11MHC公司/
前列腺素BD1
6/32.3rs3131296[G]保存图片、插图等的外部文件。对象名为ukmss-30018-ig0001.jpg0.871.21
(1.08, 1.36)		0.00111.20
(1.11, 1.30)		5.3×10−61.21
(1.13, 1.29)		2.1×10−81.19
(1.13, 1.25)		2.3×10−10MHC公司/
槽口4
11/124.1rs12807809[电话]0.831.19
(1.08, 1.32)		0.000451.13
(1.06, 1.21)		0.000221.15
(1.09, 1.22)		5.0×10−71.15
(1.10, 1.20)		2.4×10−9 NRGN公司
18/51.3rs9960767[中]#保存图片、插图等的外部文件。对象名称为ukmss-30018-ig0001.jpg0.0561.30
(1.11, 1.51)		0.00111.20
(1.08, 1.33)		0.000441.23
(1.13, 1.34)		2.2×10−61.23
(1.15, 1.32)		4.1×10−9 TCF4类

等位基因OR和P（P）显示了基于乘法模型的值（双面）。频率是SGENE-plus中的平均等位基因控制频率。Megabase是由国家生物技术信息中心（NCBI）建造的36座。为了合并SGENE-plus和随访中的研究组，使用了Mantel–Haenszel模型。SGENE-plus和随访数据集通过加权汇总统计与国际精神分裂症协会和精神分裂症分子遗传学研究相结合。请注意，此处显示的综合分析与ISC和MGS相关论文中报告的分析不同；这里，我们在SGENE-plus中包括阿伯丁样本，而不是ISC，我们还包括额外的随访样本。国际精神分裂症协会；MGS，精神分裂症分子遗传学。

*P（P）使用基因组控制调整数值（见方法）。
†国际精神分裂症协会（HapMap CEU）rs4452638第页2=0.866).
‡国际精神分裂症协会（HapMap CEU）rs4452638第页2=1).
§rs3800307在国际精神分裂症协会（HapMap CEU第页2=0.843).
||rs13214023，国际精神分裂症联盟（HapMap CEU第页2=0.915).
国际精神分裂症协会（HapMap CEU）rs1150753第页2=1).
#rs10401120在国际精神分裂症联合会（HapMap CEU）第页2=0.867).
保存图片、插图等的外部文件。对象名为ukmss-30018-ig0001.jpg在精神分裂症分子遗传学研究中使用MACH 1.0进行估算。

在染色体6p21.3-22.1的MHC区域，五个全基因组显著标记(P（P）范围为1.1×10−9至1.4×10−12在所有合并样本中）具有平均控制频率在78%至92%之间的风险等位基因(表1). 标记物的组合优势比（OR）范围为1.15至1.24(表1)研究组之间没有显著的异质性(P（P）> 0.25,补充表4). 对于所有的标记，风险的乘法模型提供了一个适当的拟合(P（P）> 0.62).

尽管跨越了大约五个百万碱基（Mb），但五个染色体6p标记仅覆盖了大约1.4个厘泊点（cM），并且它们之间存在着大量的连锁不平衡(补充表5). 然而，rs6932590（最重要的标记）的关联不能解释其余四个标记的所有关联(补充表6). 最值得注意的是，在rs6932590的条件下，rs3131296具有关联性P（P）值3.4×10−6，表明rs3131296可能捕获了第二个易感性变异体，或者rs6932590和rs3131266与第三个高风险变异体相关，此处未检测。

为了检测6p21.3-22.1上5-Mb区域的全基因组显著SNP与经典人类白细胞抗原（HLA）等位基因、长时相单倍型的相关性7标记人类白细胞抗原-A,HLA-B型,HLA-C型,HLA-DRB1型,HLA-DQA1型和HLA-DQB1型使用了冰岛人的基因座。只有rs3131296显示数量可观(第页2>0.5）与所测试的任何经典HLA等位基因的相关性；这个标记有一个第页20.86，带DRB1*03号和一个第页20.81，带HLA-B*08型这两个经典等位基因的简化标签适用于欧洲SGENE-plus样本，其作用与rs3131296的作用在统计学上没有区别。在这两种情况下DRB1*03号和HLA-B*08型，经典HLA等位基因与rs3131296的保护性等位基因配对，使得这里描述的结果与低传递DRB1*03号之前报道的精神分裂症后代8.

许多自身免疫性和传染性疾病与DRB1*03号事实上，最近对三种I型糖尿病的全基因组关联扫描中MHC区域的顶级SNP进行了检测9、腹腔疾病10和系统性红斑狼疮11-揭示了每种疾病的单核苷酸多态性具有HapMap CEU（具有北欧和西欧血统的犹他州居民）第页2至少0.73，rs3131296。对于所有的疾病，对精神分裂症具有保护作用的等位基因与自身免疫性疾病的“高危”等位基因有关。这种相互关联至少可以部分解释最近报道的I型糖尿病和精神分裂症之间的反向关联12,13然而，腹腔疾病和精神分裂症之间存在正相关12; 如果这种阳性关联有遗传基础，那么它一定是与此处描述的变体以外的变体关联的结果。

与普通人群相比，精神分裂症患者更有可能在冬季或春季出生。虽然流感和麻疹等感染被认为是这种扭曲的可能机制，但尚未证明传染源与精神分裂症之间存在明确的联系。此处报告的与MHC区域的关联支持了感染的作用，但由于在扩展的MHC区域中也发现了许多非免疫相关基因，因此没有提供有力的证据。根据3130名有出生月份信息的精神分裂症患者，根据出生季节（冬季/春季与夏季/秋季），MHC区域的顶级SNP的频率没有显著差异(P（P）> 0.29).

长期以来，MHC区域被认为是具有精神分裂症风险的变异的避难所，这两个原因都是因为该区域存在联系的证据14也因为感染的迹象。然而，迄今为止，对MHC区域变异的关联研究样本量适中，因此缺乏检测类似于此处所述效应的能力。

全基因组显著标记(P（P）= 2.4 × 10−9)在11q24.2，rs12807809的平均风险等位基因控制频率为83%，组合OR为1.15(表1)研究组之间无明显OR异质性(P（P）= 0.74,补充表4). 乘法模型提供了适当的拟合(P（P）= 0.18). 该标记位于神经颗粒蛋白上游3457个碱基(NRGN公司).NRGN公司此前在一个小型葡萄牙语系列中曾报道男性精神分裂症患者15，尽管该论文中的相关SNP rs7113041与此处报道的SNP没有密切相关（HapMap CEU第页2= 0.11). 此外，在死后精神分裂症大脑的前额9区和32区观察到NRGN免疫反应降低16.NRGN公司只在大脑中表达，特别是在树突棘中，其表达直接受甲状腺激素控制17因此，与甲状腺功能障碍相关的精神病和认知特征可能部分通过调节NRGN公司基因表达。

NRGN公司编码突触后蛋白激酶底物，该底物在缺乏钙的情况下结合钙调蛋白（CaM）；它在大脑中对认知功能很重要的区域大量表达，尤其在海马CA1锥体神经元中富集18NRGN的主要功能可能是作为CaM贮存器，调节其在突触后小室中的可用性。谷氨酸刺激N个-甲基-d日-天冬氨酸（NMDA）受体导致钙2+神经元内流、NRGN氧化和CaM释放19CaM随后激活突触后钙/钙调素依赖性蛋白激酶II（CaMKII），导致突触连接持续增强；相反，钙调神经磷酸酶（PP2B）的CaM激活减弱了这些连接。CaMKII在介导NMDA受体信号传导中发挥重要作用，该信号传导涉及大脑中突触可塑性和联想记忆的形成20记忆功能受损被认为是精神分裂症病理生理学的核心特征21特别是影响短期记忆，CAMKII被认为在其中起主要作用22谷氨酸刺激NMDA受体导致钙2+流入神经元和NRGN氧化。因此，NRGN活性的改变可能介导与精神分裂症病理生理学相关的NMDA功能减退的影响。

在18q21.2上，标记rs9960767具有全基因组显著性P（P）值4.1×10−9(表1). 风险等位基因控制频率约为6%，OR为1.23，研究组之间无明显OR异质性(P（P）= 0.34,补充表4). 乘法模型给出了适当的拟合(P（P）= 0.81). 精神分裂症连锁研究的基因组扫描荟萃分析1418q21.1-qter‘bin’在基因组中排名第15位。TCF4类对大脑的正常发育至关重要23最近发现，该基因的突变与皮特-霍普金斯综合征有关，这是一种常染色体显性的神经发育障碍，其特征是严重的运动和精神发育迟滞、小头畸形、癫痫和面部畸形24表型不必像皮特-霍普金斯综合征那样极端；一从头开始易位干扰的第4外显子TCF4类被发现患有精神发育迟滞问题25因此，单个基因中的变异似乎与包括精神分裂症在内的一系列神经精神表型有关。这与最近与精神分裂症相关的CNV的表型范围一致1–三.

除了这三个全基因组重要的基因座外，本研究还强调了进一步推测的易感性变异。例如，在进行后续研究的18个标记中，rs2312147获得了P（P）距离我们的全基因组显著性阈值不远的值(补充表3). 此外，标记具有P（P）SGENE-plus、国际精神分裂症联合会和精神分裂症分子遗传学数据集中的值(补充表2)这比这里后续的要大一些，可以进一步研究。有趣的是，这些标记包括rs6589386，它位于DRD2（DRD2），精神分裂症的候选基因。

我们的研究结果表明，精神分裂症与MHC区标志物的相关性与先前的报道一致，这些报道表明免疫系统参与了精神分裂症，而与国家注册号和TCF4类更多地指出了涉及大脑发育和认知功能，特别是记忆的通路的扰动。认知和记忆功能受损越来越被认为是精神分裂症的核心特征21目前的药物治疗效果不佳。我们描述的三种常见的易患精神分裂症的基因变体有可能转化为新药物开发的靶点。

方法总结

学科

该研究的全基因组部分SGENE-plus包括来自八个欧洲地区的2663例病例和13498例对照：英格兰、芬兰（赫尔辛基）、芬兰（库萨莫）、德国（波恩）、德国德国（慕尼黑）、冰岛、意大利和苏格兰。随访组包括来自12个欧洲地区的4999例病例和15555例对照：丹麦（奥胡斯）、丹麦（哥本哈根）、芬兰、德国（波恩）、德国（慕尼黑）、匈牙利、荷兰、挪威、俄罗斯、西班牙（圣地亚哥）、西班牙（巴伦西亚）和瑞典。根据DSM-IV或ICD-10标准诊断为精神分裂症的病例（见补充方法).

基因分型

在deCODE、杜克大学和波恩大学使用HumanHap300或HumanHab550珠芯片（Illumina）进行了全基因组基因分型。通过deCODE的半人马座分析、多重PCR和微测序分析进行个体基因分型，然后在西班牙和芬兰进行MALDI-TOF质谱分析。

统计分析

前面描述的似然法用于关联分析26为了纠正相关性和潜在的人群分层，使用了基因组控制27在我们的研究中，使用Mantel–Haenszel模型合并样本28我们的结果与国际精神分裂症协会和精神分裂症分子遗传学研究的结果合并，计算了Z轴分数（见方法）。

方法

全基因组基因分型

SGENE最初由使用Illumina HumanHap300 BeadChip在deCODE Genetics输入的1321例病例和12277例对照组成。对于SGENE-plus，还包括杜克大学使用Illumina HumanHap300 BeadChip或Illuminia HumanHab550 BeadChip键入的另外859例和854个对照，以及波恩大学使用HumanHap 550 Bead Chip键入的483例和367个对照。如果样品产量低（低产量定义为低于98%，但在杜克大学分型的样品除外，在这种情况下，低产量低于96%），如果这些样品与研究中包括的其他样品重复，则排除在外，如果他们的性别是由X染色体标记纯合子决定的，与他们报告的性别不同，或者通过运行STRUCTURE估计他们的欧洲血统少于90%29使用HapMap CEU、YRI和CHB/JPT个体作为参考样本。在HumanHap300 BeadChip上的317503个标记中，有2635个标记因缺乏多态性而被认为不可用，严重偏离了Hardy-Weinberg平衡(P（P）< 1 × 10−10)、低产量（病例或对照均<95%）或分型中心之间的等位基因频率差异(P（P）< 1 × 10−7); 然后，留下314868个标记进行分析。

随访基因分型

随访组1（715例；3634例对照）在加州大学洛杉矶分校HumanHap550 BeadChip上进行基因分型，并在HumanCNV370 BeadCrip上进行deCODE Genetics基因分型。只有中显示的标记补充表3然而，本研究中使用了。随访组2（3330例；6892例对照）在deCODE Genetics使用半人马座分析（Nanogen）进行基因分型。通过对CEU的HapMap样本进行基因分型并将结果与公开发布的HapMap数据进行比较来评估检测质量。不使用错配率大于1.5%的分析。按照制造商的说明，在芬兰使用Sequenom MassArray iPLEX基因分型系统对随访组3（287例；3987例对照）进行分型（Sequenon Inc.）。简单地说，该系统包括多重PCR和微型测序分析，然后是MALDI-TOF质谱分析。随访组4（667例；1042例对照）在西班牙国家基因分型中心的Santiago de Compostella节点进行分型(网址：http://www.cegen.org)按照制造商的说明使用Sequenom MassArray iPLEX基因分型系统（Sequenon Inc.）。作为一项质量检查，手动检查所有集群的基因型分配是否准确。此外，1781个基因型被成功检测了两次，没有不一致的结果。

关联分析

关联分析是使用NEMO软件中实施的先前出版物中描述的似然程序进行的26.等位基因特异性OR和相关P（P）数值是在假设一个个体的两条染色体的乘法模型的情况下计算的。使用标准似然比统计检验关联性，如果受试者不相关，则在零假设下，将具有1自由度的渐近二次分布。为了校正全基因组型样本（SGENE-plus和随访集1）中的相关性和潜在人群分层，使用了基因组控制27通货膨胀因素，通过将314868个二次方统计数据的中位数除以0.675进行估算2SGENE-plus英格兰、芬兰（赫尔辛基）、芬兰（库萨莫）、德国（波恩）、德国德国（慕尼黑）、冰岛、意大利和苏格兰组分别为1.01、1.03、1.09、1.05、1.05，1.19、1.04和1.09，随访组1为1.08。冰岛的通货膨胀因素很大，因为该数据集包含了近亲。SGENE-plus和后续样本均使用Mantel–Haenszel模型进行组合28.

汇总统计组合

组合P（P）SGENE-plus、国际精神分裂症联合会和精神分裂症研究的分子遗传学的值通过求和计算Z轴各组的得分Z轴分数乘以该组标准误差的倒数除以标准误差倒数平方和的平方根。组合OR是通过将log OR与每个log OR相加，然后按其方差的倒数加权来计算的。

补充材料

补充信息

单击此处查看。（205K，pdf）

致谢

我们感谢受试者及其亲属和招聘中心的工作人员。这项工作由欧盟拨款LSHM-CT-2006-037761（SGENE项目）、PIAP-GA-2008-218251（PsychGene项目）和HEALTH-F2-2009-223423（PsynchCNV项目）赞助。荷兰样本的基因分型由NIMH资助，R01 MH078075。这项工作还得到了德国联邦教育和研究部（BMBF）的国家基因组网络（NGFN-2）和玛丽·居里（Marie Curie）的PIAP-GA-2008-218251（PsychGene）资助。M.M.N.得到了Alfried Krupp von Bohlen und Halbach-Stiftung的支持。我们感谢S.Schreiber和M.Krawczak为PopGen对照提供基因型数据，感谢K.-H.Jöckel和R.Erbel为Heinz-Nixdorf召回研究提供对照个体。葛兰素史克公司部分支持从慕尼黑招募患者。我们感谢葛兰素史克和LMU发起的遗传学研究中心GmbH。感谢1966年芬兰北部出生队列（NFBC66）为该研究提供了人口控制。NFBC66的基因分型由国家卫生研究院拨款1R01HL087679-01，STAMPEED资助。

脚注

完整的方法任何相关的参考文献都可以在论文的在线版本中找到，网址为www.nature.com/nature（自然）.

补充信息链接到该论文的在线版本www.nature.com/nature（自然）.

作者信息重印和权限信息可在www.nature.com/reprints网站.

作者宣布了竞争性的财务利益：全文HTML版论文的详细信息见www.nature.com/nature（自然）.

工具书类

1Stefansson H等。与精神分裂症相关的大重复微缺失。自然。2008;455:232–236. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
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