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前生理学。2010; 1: 130.
2010年8月24日在线发布。2010年7月16日在线预发布。 数字对象标识：10.3389/fphys.20100.0130
预防性维修识别码：项目经理3059960
PMID：21423372

孕期PPARγ抑制对大脑后动脉功能和结构的影响

陈小龙,1 阿比·查普曼,1 朱莉·G·斯威特,1 纳塔莉亚·戈基纳,2,三和玛丽莲·西波拉1,2,三，*
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）是一种配体激活的转录因子，在脑循环中具有保护作用，在妊娠期间高度激活。因此，我们假设PPARγ参与大脑血管系统对妊娠的适应。用特异性PPARγ抑制剂GW9662（10]mg/kg/天，在食物中）或载体治疗非妊娠期大鼠（NP）和晚期妊娠期（LP）大鼠10天，并在隔离和加压的大脑后动脉（PCA）中测定血管功能和结构重塑。实时RT-PCR检测脑（软脑膜）血管PPARγ和血管紧张素1型受体（AT1R）的表达。PPARγ抑制降低了NP大鼠的血压和血糖，但LP大鼠没有。PPARγ抑制减少NP对PCA中乙酰胆碱和硝普钠的扩张(第页 < 0.05 vs.LP-GW），但不包括LP大鼠。PPARγ抑制倾向于增加NP大鼠PCA的基调和肌生成活性，但不增加LP大鼠。结构上，PPARγ抑制增加了NP和LP大鼠PCA的壁厚(第页 < 0.05），但仅在NP大鼠PCA中增加膨胀性。妊娠降低PPARγ和AT1R的表达(第页 < 0.05）。这些结果表明，PPARγ抑制对NP状态下PCA的功能和结构有显著影响，但在妊娠期影响较小。脑动脉中PPARγ和AT1R的下调可能是PPARγ在脑血管中缺乏作用的原因，并可能是血管对妊娠适应的一部分。

关键词：过氧化物酶体增殖物激活受体-γ、妊娠、大脑后动脉、血管舒张、血管重塑

介绍

怀孕期间会发生许多血流动力学变化。例如，尽管血容量显著增加，心输出量增加，但妊娠中期血压仍会降低（Gordon，2007). 血浆容量增加时血压相对较低可能是由于外周血管阻力降低（Clapp和Capeless，1997)以及全身血管系统对妊娠的适应，包括对血管收缩剂的反应性降低（Parent等人。，1990; Pascoal等人。，1995)交感血管收缩减少（Ralevic和Burnstock，1996)，肌原性张力减弱（Learmont等人。，1996)，以及血管壁成分的变化（Mackey等人。，1992). 此外，血管阻力降低会增加怀孕期间几个器官的血流量，包括肾脏和子宫循环（Palmer等人。，1992; 卡林和阿尔菲列维奇，2008). 然而，尽管怀孕期间全身和其他器官的血流动力学发生了重大变化，但大脑中的血管阻力和血流似乎没有变化（Williams和Wilson，1998; Cipolla和Bullinger，2008). 与全身循环、肾循环、心脏循环和子宫循环不同的是，在妊娠期间，大量的血流动力学变化对调节增加的血容量和血流量至关重要，大脑中缺乏血流动力学变化对于主要依赖氧化代谢且需要相对恒定的血流量的器官来说可能很重要。因此，当其他器官系统的血流动力学发生重大变化时，大脑循环适应妊娠可能是为了维持正常的血管阻力和血流。

尽管大脑中的血管阻力和血流明显没有改变（Williams和Wilson，1998; Cipolla和Bullinger，2008)，妊娠期间大脑血管系统有相当大的变化。例如，内皮衍生的超极化因子介导的扩张丢失，而一氧化氮（NO）在妊娠期间在脑动脉中突出（Cipolla等人。，2004). 此外，由于妊娠血浆对妊娠大鼠大脑动脉的收缩作用正常化，大脑动脉似乎适应了妊娠期间产生的大量激素（Amburgey等人。，2009). 此外，在妊娠期间，大脑（pial）动脉在较低的压力下被迫扩张（Cipolla等人。，2004). 妊娠似乎对脑血管的高血压重塑也有显著影响。妊娠逆转并抑制与高血压相关的内向重塑，这种效应可能在血压升高期间维持正常的血管阻力和血流（Cipolla等人。，2006,2008). 总之，这些适应可能在大脑中具有重要的保护作用，并有助于在正常妊娠期间保持血管阻力和血流不变。

虽然大脑循环似乎适应妊娠，但其发生的潜在机制尚不清楚。过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）是一种核受体转录因子，调节参与脂肪生成、葡萄糖稳态和脂质代谢的靶基因的转录（Berger等人。，2005). PPARγ的作用也与妊娠有关。PPARγ在怀孕期间被高度激活（Waite等人。，2005)在母体新陈代谢、胎盘发育和滋养层细胞侵袭中发挥重要作用（Wieser等人。，2008). 最近，PPARγ在心血管系统中显示出多效性作用。PPARγ似乎具有直接的保护作用，包括血管系统中的抗高血压、抗炎和抗动脉粥样硬化特性（Hsueh和Law，2001; 罗宾逊和格里夫，2009; 西格蒙德，2010). PPARγ的这些保护作用在脑循环中可能更为显著。例如，PPARγ功能的遗传干扰降低了基底动脉对ACh的血管舒张反应，但主动脉中没有（Beyer等人。，2008). 同一研究还表明，PPARγ功能的干扰导致肥厚性内向重塑，提示抑制结构重塑也可能是PPARγ对脑血管的保护作用。因此，PPARγ在脑循环中的作用似乎与妊娠相似，包括增强NO-依赖性扩张和抑制结构重塑。考虑到PPARγ在妊娠期间高度激活，我们假设PPARγ活性参与脑循环中血管对妊娠的适应。为了验证这一假设，用GW9662治疗怀孕和非怀孕（NP）大鼠，GW9662是一种特异性PPARγ抑制剂，通过PPARγ配体结合部位的半胱氨酸修饰发挥作用（Leesnitzer等人。，2002). 我们研究了孕期PPARγ抑制对NO-介导的扩张、肌生成活性和大脑后动脉（PCA）结构特征的影响。此外，由于PPARγ和血管紧张素1型受体（AT1R）在妊娠期间可能参与血管功能和重塑，因此测定了脑动脉中PPARγ的基因表达（Cox等人。，1996).

材料和方法

动物和治疗组

怀孕（6-8天怀孕）和NP（12-14周大）的Sprague-Dawley大鼠（加拿大查尔斯·里弗）被安置在佛蒙特大学动物护理设施。随机选择动物并用GW9662（10 mg/kg/天，连续10天食用；n个 = 8） 或车辆(n个 = 8). GW9662的剂量高于其他研究（Sivarajah等人。，2005)由于PPARγ在妊娠期的高活性（Waite等人。，2000). 在怀孕第20天或第21天对大鼠进行研究。有一只NP大鼠没有摄入GW9662，因此被排除在研究和所有比较之外。所有程序均由机构动物护理和使用委员会批准，并按照国家卫生研究所《实验动物护理与使用指南》进行。

血压和血糖测量

如前所述，在GW9662治疗期间，通过使用容积压力记录传感器和闭塞尾袖（Coda 8 System，Kent Scientific，Torrington，CT，USA）测定尾血容积，每2–3天无创测量一次血压（Cipolla等人。，2008). 简单地说，将动物放在单独的夹持器中，并将咬合袖带和容积压力记录袖带固定在靠近尾巴底部的位置。Coda 8系统测量收缩压、舒张压和平均血压。在治疗的最后一天，即安乐死前，从清醒大鼠的尾部采集血液样本，用于血糖测量（FreeStyle Lite，Abbott Inc.，Alameda，CA，USA）。

血管准备和加压动脉造影系统

用异氟烷（3%的氧气）麻醉动物，将其斩首，并迅速取出大脑并将其置于冷的HEPES缓冲生理盐溶液中。PCA的一个三级分支被仔细隔离，并安装在动脉造影室的玻璃套管上，其近端套管连接到在线压力传感器和伺服-全压控制系统（Living Systems Instrumentation，Burlington，VT，USA）。在实验期间关闭远端套管以避免流动介导的反应。连续测量温度和pH值，并分别保持在37.0±0.5°C和7.40±0.05。通过视频显微镜测量内径（ID）和壁厚（WT）（美国弗吉尼亚州伯灵顿市Living Systems Instrumentation）。从大脑中解剖剩余的软脑膜血管，收集在RNAlater（美国加利福尼亚州巴伦西亚Qiagen公司）中，并快速冷冻以进行PCR分析。

实验方案

动脉在25 mmHg下平衡1小时。通过从25至175 mmHg逐步增加压力（以25 mmHg为增量）和在每个压力下测量的ID来确定主动肌源性活动。为了获得激动剂诱导的血管舒张反应，将压力恢复到75 mmHg，直到张力发展和直径稳定。然后将动脉暴露于ACh的累积浓度（10−8–10−5 M） 每种浓度下记录的ID一旦稳定。然后从浴缸和SNP中清洗ACh（10−8–10−5 M） 累计添加并记录ID。为了获得结构测量值，在罂粟碱（10−4 M） 和地尔硫卓（10−5 M） 加入浴缸以充分放松平滑肌。

软脑膜血管靶基因的实时RT-PCR分析

如前所述，使用实时RT-PCR的标准技术测定脑血管中PPARγ和AT1R的基因表达（Cipolla等人。，2009). 这些程序由佛蒙特大学的DNA设施执行。结果由2-ΔΔCT方法（Livak和Schmittgen，2001). 基因表达的百分比变化归一化为内源性基因（β2-微球蛋白（B2M）和相对于未治疗NP组。

药物和解决方案

ACh、SNP、罂粟碱和地尔硫卓购自西格玛（美国密苏里州圣路易斯）。每周将药物制成储备溶液并储存在4°C下。GW9662购自Cayman Chemical（美国密歇根州安阿伯）。所有血管实验均在含有以下物质（单位：mM）的生理盐水中进行：142.0 NaCl、4.7 KCl、1.2 MgSO4，0.5乙二胺四乙酸，2.8氯化钙2，10.0 HEPES，1.2 KH2人事军官4和5.0葡萄糖。

数据计算和统计分析

色调百分比是指在每个血管内压力下，ID相对于被动直径的减少百分比：[1−（ID积极的/ID编号被动的，被动的)] × 100%. 外径（OD）由测量的ID和WT:ID+2WT计算得出。壁腔比计算为：ID/WT。壁的横截面积（CSA）计算为：[（0.5×OD）2 − （0.5×内径）2] × π. 被动膨胀性计算为给定压力下ID的百分比变化（ID第页)原始直径（IDo个，5 mmHg时）：[（内径第页 − 身份证件o个)/ID编号o个] × 100%.

所有数据均以平均值±SEM表示。使用单因素方差分析（ANOVA）比较各组之间的差异事后（post-hoc）学生-纽曼-凯尔斯多重比较测试，使用Graph Pad Prism 5（Graph Pad-Software Inc.，加利福尼亚州拉霍亚，美国）。预计怀孕会改变对GW9662的反应，因此使用双向方差分析比较两个独立变量GW9662治疗和怀孕及其相互作用。当第页 < 0.05.

结果

生理参数

所有动物组的生理参数如表所示​表1。1与未经治疗的NP组相比，妊娠显著降低血糖。GW9662增加了NP大鼠的血糖，但对晚期妊娠（LP）大鼠无影响。与未经治疗的NP大鼠相比，妊娠降低了平均动脉压。GW9662治疗降低了NP大鼠的平均动脉压，但没有进一步影响LP大鼠的血压。正如预期的那样，LP大鼠的体重显著增加。GW9662不影响NP或LP大鼠的体重。

表1。

非妊娠期（NP）、GW9662处理的NP（NP+GW）、晚期妊娠期（LP）和GW9662治疗的LP的生理参数.

NP公司(n个 = 8)NP+GW(n个 = 7)有限合伙人(n个 = 8)LP+GW(n个 = 8)
体重（g）308 ± 4306 ± 5384 ± 7*381 ± 5*
血糖（mg/dl）109 ± 3132 ± 9*88 ± 5*91 ± 4†
平均动脉压（mmHg）105 ± 392 ± 4*92 ± 4*87 ± 3*

数据以平均值±SEM表示.

*与NP相比，p<0.05；†与NP+GW相比p<0.05.

妊娠期服用GW9662对肌张力和肌生成活性的影响

图​图11显示所有组PCA在75 mmHg时的色调百分比。GW9662治疗倾向于增加NP大鼠PCA的张力（44±3%对30±6%，第页 = 0.08），但对LP大鼠的PCA没有影响。图​图22显示了各组动物的有效内径与腔内压力。当压力从25毫米汞柱增加到75毫米汞柱时，大多数PCA收缩，表明活跃的肌生成活动持续到175毫米汞柱（图​（图2A、B）。2A、 B）。175 mmHg时，随着动脉被迫扩张，内径急剧增加。与未经治疗的NP大鼠相比，GW9662处理的NP鼠的PCA在所有压力下的ID都较小，尽管这在统计学上并不显著（图​（图2A）。2A） ●●●●。与未经治疗的NP大鼠相比，在75和100 mmHg时ID降低尤其明显（分别降低23%和24%）。这种较小的ID可能是由于GW9662治疗增加了色调。与NP大鼠相比，GW9662治疗并未降低ID，而是倾向于增加LP大鼠所有压力下PCA的ID，尽管这在统计学上并不显著。

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显示非妊娠（NP）、经PPARγ抑制剂GW9622（NP+GW）处理的NP、经GW9662（LP+GWPPARγ抑制倾向于增加NP-GW大鼠的张力(第页 = 0.08），但对怀孕大鼠无影响。

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显示（A）非妊娠组（NP）和GW9662治疗组（NP+GW）PCA有效内径与腔内压力的图表；（B） 晚期妊娠（LP）和GW9662治疗的LP（LP+GW）组PCA中的肌生成活性通过压力增加引起的收缩来证明，并且在NP-GW中有增加的趋势，但在LP或LP-GW大鼠的PCA中没有增加。

妊娠期服用GW9662对ACh和SNP诱导扩张的影响

在GW9662治疗的NP组中，排除了四个实验，因为有三个PCA在接触ACh期间未形成基调或最大程度过早扩张。此外，未经治疗的NP组和LP组各有一个PCA，未形成音调，因此被排除在外。这解释了GW9662处理的NP组中数量不一致且较低的原因(n个 = 4).

图​图3A三A显示了乙酰胆碱诱导扩张的浓度-反应关系。GW9662抑制ACh诱导的NP大鼠PCA扩张，但不影响LP大鼠对ACh的PCA反应。双向方差分析显示扩张器对ACh的反应（从3×10−7到10−5 M） NP-GW大鼠PCA与LP-GW大白鼠差异显著。这种差异可能是由于NP-GW大鼠PCA中ACh没有扩张，因为GW9662不影响LP大鼠PCA中ACh诱导的扩张。

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显示PCA响应（A）ACh（10）的膨胀百分比的图表−8–10−5 M） 和（B）SNP（10−8–10−5 M） 来自非妊娠期（NP），用PPARγ抑制剂GW9622处理的NP（NP+GW），晚期妊娠期（LP），用GW9662处理的LP（LP+GW）注意双向方差分析显示ACh扩张（3×10−7–10−5 M） 和SNP（10−7–10−5 M） NP+GW大鼠的PCA与LP+GW的大鼠有显著差异*第页 < 0.05 vs.LP+GW。

图​图3B三B显示了SNP诱导的各组动物扩张的浓度反应。GW9662治疗降低了NP大鼠PCA对SNP的扩张器反应，尽管这在统计学上并不显著，可能是因为NP-GW组的样本量较小。与扩张器对ACh的反应类似，双向方差分析显示扩张器对于SNP的反应（从10−7到10−5 M） NP-GW大鼠PCA与LP-GW大白鼠差异显著。NP-GW大鼠PCA中SNP的扩张是造成差异的主要原因，因为GW9662不影响LP大鼠PCA中SNP扩张。

妊娠期GW9662对PCA血管结构的影响

为了研究妊娠和GW9662治疗后PCA的结构变化，我们在5 mmHg下测量了完全放松PCA（通过罂粟碱和地尔硫卓）的ID和WT。在最小压力（5 mmHg）下进行测量，以避免血管破裂，并消除因膨胀性变化而产生的差异。还计算了外径、壁腔比和CSA。GW9662治疗的NP大鼠PCA中的WT显著增加（表​（表2）。2). 与未经治疗的NP大鼠相比，NP-GW大鼠的PCA在ID上仅略有下降。因此，WT的增加是壁腔比增加的主要原因。通过增加CSA证实了GW9662诱导NP大鼠PCA肥大。此外，随着壁腔比和CSA的增加，LP-GW大鼠的PCA中也观察到了类似的WT增加。双向方差分析显示，与未经治疗的NP和LP大鼠相比，GW9662治疗显著改变了WT、壁腔比和CSA。与未经治疗的LP大鼠相比，LP-GW大鼠PCA肥大导致OD增加，因为ID相似。这些结果表明，PPARγ抑制导致NP大鼠PCA向内肥厚性重塑，而LP大鼠PCA向外肥厚性重构。

表2。

非妊娠期（NP）、GW9662（NP+GW）治疗的NP、晚期妊娠期（LP）和5 mmHg下GW9662治疗的LP患者大脑后动脉的被动结构测量.

NP公司(n个 = 8)NP+GW(n个 = 7)有限合伙人(n个 = 8)LP+GW(n个 = 8)
内径（μm）127 ± 5117 ± 2121 ± 3121 ± 4
外径（μm）168 ± 5166 ± 2164 ± 4170 ± 5
壁厚（μm）20.5 ± 0.824.3 ± 0.8*21.9 ± 0.924.1 ± 1.1*
壁腔比0.162 ± 0.0080.208 ± 0.009*0.182 ± 0.0080.199 ± 0.008*
CSA（微米2)9542 ± 53510786 ± 355*9817 ± 56911093 ± 736*

数据以平均值表示 ± 扫描电镜.

CSA，横截面积.

*第页 < 0.05与NP

为了进一步研究妊娠和GW9662治疗后血管壁的结构变化，我们计算了不同腔内压力下的被动扩张性。图​图44显示了所有动物群体的被动扩张性。GW9662治疗显著增加了NP大鼠PCA在30、40、50 mmHg压力下的膨胀性（图​（图4A）4A） 但不影响LP大鼠PCA的膨胀性（图​（图4B）。4B） ●●●●。此外，与NP大鼠相比，LP大鼠PCA中30、40、50、75 mmHg的膨胀性增加（图​（图4C）。4C） ●●●●。GW9662治疗对NP和LP大鼠PCA扩张性的影响相似（图​（图44D） ●●●●。

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显示（A）非妊娠（NP）组和GW9662治疗NP（NP+GW）组PCA被动扩张性与腔内压力的图表；（B） 晚期妊娠组（LP）和GW9662治疗的LP组（LP+GW）；（C） NP和LP组；和（D）NP+GW和LP+GW组. *第页 < 0.05:NP与NP+GW；†第页 < 0.05：NP与LP。

GW9662与妊娠对靶基因表达的影响

无论GW9662治疗如何，妊娠期间脑血管中PPARγ的相对mRNA表达均显著降低（图​（图5A）。5A） ●●●●。GW9662未改变NP或LP大鼠脑血管中PPARγ的表达。在LP大鼠的脑血管中AT1R表达的信使RNA表达显著降低，但在NP或LP大鼠的脑血管中也不受GW9662治疗的影响（图​（图55B） ●●●●。

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显示非妊娠组（NP）、NP+GW9662（NP+GW）、晚期妊娠组（LP）和LP+GW9661（LP+GW结果显示为与未治疗NP组相比，归一化为内源性参考基因β2-微球蛋白（B2M）的基因表达的百分比变化(n个 = 7–8，平均值±SEM）。LP大鼠脑血管中PPARγ和AT1R的表达降低，但GW9662治疗对其无影响*第页 < 0.05与NP，†第页 < 0.05 vs.NP+GW。

讨论

本研究有几个新发现。首先，GW9662对PPARγ的抑制消除了NP大鼠PCA对ACh的舒张作用，并降低了对SNP的舒张反应，表明PPARγ抑制可能导致内皮功能障碍，并降低平滑肌对NO的反应性。然而，PPARγ抑制剂对LP大鼠PCA中ACh和SNP的扩张作用没有影响。其次，PPARγ抑制倾向于增加NP大鼠PCA的基调和肌生成活性。在LP大鼠的PCA中未观察到这些影响。第三，PPARγ抑制增加了NP大鼠PCA的WT、壁腔比、CSA和被动扩张性。内径的小幅度降低与WT的增加有关，表明这些血管发生了向内重塑。PPARγ抑制也增加了LP大鼠PCA中的WT和CSA。然而，在这些血管中观察到OD的小幅度增加，表明向外重塑。最后，无论GW9662治疗如何，LP大鼠脑血管中PPARγ和AT1R的基因表达均降低。总之，PPARγ抑制可导致NP动物脑动脉的血管功能障碍和向内重塑，但在怀孕期间除了促进适度的外向重塑外几乎没有影响。

GW9662治疗对LP大鼠PCA生理参数和血管功能影响不大，可能有几个原因。首先，无论GW9662治疗如何，妊娠均显著降低（85%）PPARγ的基因表达。因此，进一步抑制PPARγ可能是无效的，而PPARγ在妊娠期间已经被高度下调。其次，怀孕期间使用GW9662治疗可能过于温和，无法产生显著效果。因为我们担心PPARγ抑制会干扰着床和建立妊娠，所以我们在妊娠的后半期对动物进行治疗。如果在妊娠早期甚至妊娠前开始使用GW9662治疗，PPARγ抑制可能会产生更大的影响。此外，当PPARγ被高度激活时，所使用的GW9662剂量可能不足以在妊娠后期抑制PPARγ（Waite等人。，2005). 最后，即使在GW9662存在的情况下，PPARγ仍可能在妊娠期间被激活。松弛素是一种在怀孕期间高浓度循环的激素，已被证明通过非受体介导机制激活PPARγ（Singh和Bennett，2010). 因此，可能PPARγ的其他非受体介导作用仍然存在，因为GW9662仅抑制PPARγ受体介导的作用。

PPARγ已被证明在保护血管系统，特别是内皮功能方面具有显著的有益作用。对PPARγ功能的遗传干扰已被证明可以减少ACh诱导的雄性小鼠脑血管扩张（Beyer等人。，2008)表明PPARγ活性对脑循环中正常内皮功能很重要。在本研究中，GW9662治疗对PPARγ的抑制降低了NP大鼠PCA中ACh和SNP的扩张，这与之前的研究部分一致（Beyer等人。，2008). 尽管之前的这项研究没有发现PPARγ对SNP扩张的影响，但另一项研究表明，对PPARγ的干扰降低了主动脉中SNP的扩张（Halabi等人。，2008). 总之，这些结果表明，GW9662对PPARγ的抑制会影响男性和NP女性内皮和平滑肌中NO介导的舒张。然而，当PPARγ在妊娠期间被抑制时，NO反应不受影响，这可能是由于妊娠特异性适应，如PPARγ表达降低或治疗效果不同。

脑动脉的一个重要功能是，它们分别对压力的升高或降低做出收缩或扩张的反应。这种肌源性活动在脑循环中发育良好，是脑血流自动调节的基础（约翰逊，1989). 在本研究中，我们测试了妊娠期PPARγ抑制如何影响PCA的音调和肌源性活动。在生理压力（75 mmHg）下，妊娠并没有改变PCA的基调，这与我们之前的研究类似（Cipolla等人。，2004). PPARγ抑制倾向于增加NP大鼠PCA的张力，但不增加LP大鼠的PCA张力。NP-GW大鼠的紧张度增加可能是由于这些动物的ACh反应被消除，导致内皮依赖性血管舒张剂生成减少，然而，我们没有直接检测PPARγ抑制对基础内皮血管舒张剂释放的影响。此外，由于NP-GW大鼠PCA对SNP的舒张作用也降低，因此可能平滑肌对血管扩张剂的反应也受到PPARγ抑制的影响。此外，所有组的PCA均表现出肌源性活动，如压力增加时主动收缩所示。妊娠并没有显著改变肌源性压力范围内的肌源性活动，这与我们之前的研究一致（Cipolla等人。，2004). 此外，GW9662对PPARγ的抑制似乎增加了NP大鼠PCA中较低压力（50，75 mmHg）下的肌生成活性，但似乎不影响LP大鼠的肌生成活动。虽然PPARγ可能通过内皮细胞或平滑肌细胞效应参与调节NP状态下的张力和肌生成活性，但本研究结果表明，PPARγ对妊娠期脑血管系统的基调和肌生成活动影响不大。

PPARγ对血管系统最深远的影响之一是对结构重塑。一些研究表明，PPARγ参与雄性大鼠脑血管的血管重塑（Beyer等人。，2008; Halabi等人。，2008). 妊娠对脑动脉重构也有显著影响，尤其是在高血压期间，这与PPARγ的作用类似。例如，高血压可导致脑血管系统内部重塑（Baumbach等人。，1988)研究表明，妊娠可以预防和逆转PCA中的高血压重塑（Cipolla等人。，2006,2008). 在最近的一项研究中，通过激活PPARγ，显示了对NP大鼠PCA高血压重塑的类似预防作用（Cipolla等人。，2010). 在本研究中，我们确定了孕期PPARγ活性是否影响脑动脉的结构重塑。PPARγ抑制导致NP和LP大鼠PCA肥大，如WT和CSA增加所示。这些结果表明PPARγ可能在抑制平滑肌生长和迁移中起作用（Meredith等人。，2009). 有趣的是，NP大鼠PCA的重塑似乎与LP大鼠的PCA不同。例如，PPARγ抑制导致NP大鼠PCA向内肥厚性重塑，而LP大鼠PCA向外肥厚性重构。NP和LP大鼠对PPARγ抑制的差异反应尚不清楚，但可能涉及妊娠诱导的脑血管AT1R降低。血管紧张素II在脑血管重塑中具有重要作用（Baumbach等人。，2003; Dupuis等人。，2005)通过NADPH氧化酶衍生的超氧化物而非高血压就其本身而言（Chan和Baumbach，2009). 血管紧张素II的这种作用主要是通过激活AT1R实现的（Griendling等人。，1997). 此前的一项研究表明，PPARγ功能干扰导致的脑小动脉向内重塑涉及到超氧物的增加（Beyer等人。，2008). 此外，PPARγ激活抑制血管平滑肌细胞中的AT1R（Takeda等人。，2000)并抑制血管紧张素II介导的血管重塑中的信号传导（Benkirane等。，2006). 因此，在不增加血压的情况下，NP大鼠PPARγ的抑制可能会导致氧化应激增加，并失去对AT1R介导的内向重塑的抑制。然而，在LP大鼠的PCA中未发现这种内向重塑，可能是由于妊娠诱导的AT1R表达下调所致。

血管重量和细胞外基质成分的变化改变了脑血管的血管壁膨胀性（Baumbach等人。，1988). 因此，我们研究了妊娠期PPARγ抑制诱导的血管重塑如何影响PCA的被动扩张性。抑制PPARγ可增加NP大鼠PCA的被动扩张性，这可能是由于PPARγ抑制诱导平滑肌生长（肥大）所致。在较小的阻力血管（如PCA）中，平滑肌相对更丰富，对血管壁顺应性的贡献比较大血管更大，其中胶原蛋白是血管僵硬的主要决定因素（Baumbach等人。，1988). 相反，未经治疗的LP大鼠的PCA的被动扩张性增加，这没有受到PPARγ抑制的进一步影响。值得注意的是，与NP大鼠相比，未经治疗的LP大鼠的PCA增加了膨胀性，但未增加WT和CSA，这表明膨胀性的增加并非由于GW9662治疗的NP大白鼠的平滑肌生长所致。LP大鼠PCA的扩张性增加可能是由于血管壁的细胞外基质成分如胶原和弹性蛋白的变化，这在妊娠期间的肠系膜动脉中已经显示出来（Mackey等人。，1992). 这些结果表明，PPARγ抑制和妊娠都会增加被动扩张性，但可能涉及不同血管壁成分的变化。

总之，PPARγ抑制对妊娠期脑血管的功能和结构影响不大。脑血管中PPARγ抑制作用的缺乏可能至少部分归因于妊娠期间脑动脉中PPARβ和AT1R的下调。PPARγ和AT1R表达的变化表明，尽管PPARγ与AT1R在妊娠期间对其他器官的血管功能和结构具有重要意义，但它们在脑血管系统中的作用可能受到抑制。由此产生的影响可能会使大脑循环对循环因子的反应减弱，并促进怀孕期间大脑的恒定血流动力学。

利益冲突声明

作者声明，该研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

致谢

我们感谢Timothy Hunter先生、Meghan Kohlmeyer女士和UVM的DNA设施在PCR方面的技术专长和帮助。我们衷心感谢NIH（NS045940 to MJC；HL088245 to NG）、美国复苏和再投资法案补充文件（NS045840-S1 to MJC）、美国心脏协会设立研究者奖（0540081N to MHC）、先兆子痫基金会视力奖（Preeclampsia Foundation Vision Award）和托特曼医学研究信托基金会（Totman Medical Research Trust）的持续支持。

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文章来自生理学前沿由以下人员提供Frontiers Media SA公司