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英国癌症杂志。2011年1月18日；104(2): 235–240.
2010年11月23日在线发布。 数字对象标识：10.1038/sj.bjc.6606010号
预防性维修识别码：项目经理3031886
PMID：21102580

microRNA在肝癌进展中的作用

S黄1和X他1,*
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

原发性肝癌主要由肝细胞癌（HCC）组成，是世界范围内最常见、最具侵袭性的人类恶性肿瘤之一。微RNA（miRNAs）是一类小的非编码RNA，在转录后调节基因表达。新出现的证据表明，肝癌中的miRNAs经常被解除调控，并且一些特定的miRNA与肝癌的临床病理特征相关。最近的研究表明，miRNAs通过靶向大量关键蛋白编码基因，在HCC进展中发挥重要作用，并直接促进细胞增殖、避免凋亡细胞死亡和HCC转移。异常表达的miRNA及其相应靶点的发现为研究HCC进展的分子机制和开发潜在的HCC治疗方法开辟了一条新途径。在这篇综述中，我们总结了目前关于miRNAs在肝癌进展中的作用和有效靶点的知识。

关键词：microRNA，肝癌，细胞周期进展，凋亡，转移

原发性肝癌主要指肝细胞癌（HCC）、胆管癌和肝血管肉瘤。肝癌是第三大癌症死亡原因，占所有原发性肝癌的85-90%，是全球第五大最常见的恶性肿瘤(Farazi和DePinho，2006年). 尽管该病的治疗取得了很大进展，但临床上经常出现复发和转移，肝癌患者的5年生存率仍然很低。HCC的发展和进展是一个典型的多阶段过程。这种转变开始于因外界刺激（乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒感染、黄曲霉毒素B1摄入或酒精滥用）引起的慢性肝炎或肝硬化的肝组织，经过一系列增生和异常增生阶段，最终获得肝内转移和远端播散的恶性表型(El-Serag和Rudolph，2007年). 这一进展被认为涉及对细胞过程至关重要的基因的放松调控，如细胞周期控制、细胞生长、凋亡、细胞迁移和扩散。在过去的几十年里，研究的重点是研究肝癌发生和发展的基因和蛋白质(阿拉瓦利等, 2008). 最近，越来越多的报告描述了一类新的小分子调节RNA分子，称为microRNAs（miRNAs），与HCC进展有关。

微RNA是进化上的内源性非编码RNA，已被确定为基因表达的转录后调节器(巴特尔，2004年). miRNAs主要与靶mRNAs的3′非翻译区（UTR）结合，导致mRNA降解或mRNA翻译受阻。计算分析表明，超过30%的蛋白编码基因可能直接受到miRNAs的调控。为了了解miRNA的功能，识别miRNA靶点变得越来越迫切。越来越多的证据表明，miRNAs在多种生物过程中具有重要作用(他和汉农，2004年). 与此同时，在包括癌症在内的多种人类疾病中观察到miRNAs的放松调控(Calin和Croce，2006年). 在人类癌症中，miRNAs在肿瘤发展和进展过程中可以作为致癌基因或肿瘤抑制基因发挥作用(Esquela-Kerscher和Slack，2006年).

最近发现，肝癌中的miRNA经常被解除调控，一些特异性miRNA与肝癌的临床病理特征有关，如转移、复发和预后（综述Braconi和Patel，2008年;拉代罗等, 2008;莫特，2009). 此外，令人信服的证据表明，miRNA在HCC的进展中具有重要作用，并直接促进HCC的细胞增殖、避免细胞凋亡和转移。确定对HCC进展至关重要的miRNAs及其靶点可能提供有希望的治疗机会。在这篇综述中，我们讨论了我们对肝癌进展中miRNAs和验证靶点知识的最新进展(表1)并讨论潜在的未来前景。

表1

肝细胞癌中异常表达的miRNAs及其靶点
微小RNA 表达式 法规 靶基因 功能 工具书类
let-7向下ND（无损检测） c-Myc、Bcl-xL、COL1A2 生长（−），转移（−）季等(2010);局域网等(2010);清水等(2010)
miR-1型向下甲基化 c-Met、FoxP1、HDAC4 生长（−），转移（− 达塔等(2008)
mir-17-5p型向上ND（无损检测）ND（无损检测）生长（+），转移（+） 杨等（2010年a）
miR-101基因向下ND（无损检测） Mcl-1、FOS 生长（−）、凋亡（+）、转移（−苏等(2009);锂等（2009年b）
miR-106b-25向上ND（无损检测） 第21页，比姆 生长（+），凋亡（−） 锂等（2009年c）
miR-122型向下HNF1A、HNF3A、HNF3B 细胞周期蛋白G1、SRF、Igf1R、Bcl-w、ADAM10、ADAM17 生长（−）、转移（−）、凋亡（+）格拉曼蒂耶里等(2007);林等(2008);白等(2009);库卢阿恩等(2009);福尔纳里等(2009);济等(2009);张等（2009年a）;妈妈等(2010)
miR-124型向下甲基化 CDK6、VIM、SMYD3、IQGAP1 生长（−），转移（−一 古田等(2010)
miR-143型向上核聚变-κB类 FNDC3B公司 转移（+） 张等（2009年b）
miR-151型向上8q24.3收益 罗格迪亚 转移（+） 丁等(2010)
miR-181b基因向上TGF公司-β TIMP3公司 转移（+） 王等(2010)
miR-18a向上ND（无损检测） ERα 增长（+） 线路接口单元等(2009)
miR-195型向下ND（无损检测） 细胞周期蛋白D1、CDK6、E2F3 增长（−） 徐等(2009)
miR-199a-3p向下ND（无损检测） mTOR，c-Met公司 生长（−），转移（− 福尔纳里等(2010)
miR-203型向下甲基化 ABCE1公司 细胞凋亡（+） 古田等(2010)
miR-21型向上ND（无损检测） PTEN公司 生长（+）、转移（+）和凋亡（−） 孟等(2007)
miR-221/222向上c-6月 第27页、第57页、DDIT4、PTEN、Bmf、TIMP3、PPP2R2A 生长（+）、转移（+）和凋亡（−）勒·塞奇等(2007);福尔纳里等(2008);加罗法洛等(2009);格拉曼蒂耶里等(2009);皮诺等(2010);Wong公司等(2010)
miR-223型向下ND（无损检测） 统计信息1 增长（−） Wong公司等(2008)
miR-224型向上ND（无损检测） API-5项目 生长（+），细胞凋亡（+） 王等(2008)
miR-23b向下ND（无损检测） uPA、c-Met 转移（−） 萨尔维等(2009)
miR-26a型向下ND（无损检测） 细胞周期蛋白D2、E2 增长（−） 科塔等(2009)
miR-29基因向下ND（无损检测） Bcl-2、Mcl-1 细胞凋亡（+） 熊等(2010)
miR-30天向上ND（无损检测） Gαi2 转移（+） 姚明等(2010)
miR-34a基因向下ND（无损检测） c-Met公司 转移（−） 锂等（2009年a）
miR-375型向下ND（无损检测） YAP公司 生长（−），转移（− 线路接口单元等(2010)
miR-602型向上ND（无损检测） RASSF1A公司 生长（+），凋亡（−） 杨等（2010年b）

缩写：（−）=抑制；（+）=晋升；down=下调；ND=未确定；up=上调。

一假设。

去调控miRNAs与肝癌细胞的细胞周期进展

很好地证明，细胞周期控制的缺陷是人类癌症发生和发展的关键步骤。参与细胞周期调控的许多癌蛋白和肿瘤抑制因子在HCC中常常异常，从而促进HCC细胞增殖。最近的报道表明，一些miRNAs可以通过与关键细胞周期调控因子的相互作用来调节主要的增殖途径，如细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）复合物、Cip/Kip家族的细胞周期抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT/雷帕霉素（mTOR）信号级联的哺乳动物靶点、，和其他细胞生长调节基因。

细胞周期蛋白是一类通过激活CDK来控制细胞周期进程的蛋白质。细胞周期蛋白和CDK是细胞周期的阳性调节因子，被发现是肝癌中miRNAs的靶向。细胞周期蛋白D2和细胞周期蛋白E2被证实是miR-26a的直接靶点，miR-26a在HCC中的表达减少(科塔等, 2009). miR-26a的表达诱导与这两种细胞周期蛋白直接靶向相关的肝癌细胞周期阻滞。mir-122占肝脏miRNA总数的70%，在肝癌和所有肝癌衍生细胞系中经常下调。库卢阿恩等(2009)确定肝脏富集的转录因子HNF1A、HNF3A和HNF3B是HCC中miR-122丢失的中心调节分子。miR-122通过直接靶向cyclin G1表达抑制肝癌细胞生长(格拉曼蒂耶里等, 2007). 通过调节细胞周期蛋白G1，miR-122影响p53蛋白的稳定性和转录活性，从而降低G2-M期以及肝癌细胞的侵袭能力(福尔纳里等, 2009). 血清反应因子（SRF）和胰岛素样生长因子1受体（Igf1R）均促进肿瘤发生，也被证实为miR-122的靶点(白等, 2009). miR-195是miR-15/16/195家族成员之一，在HCC组织和细胞系中显著降低。miR-195通过直接靶向多个分子（包括细胞周期蛋白D1、CDK6和E2F3）来抑制Rb-E2F信号传导，从而抑制肿瘤发生并阻断G1-S转换(徐等, 2009). CDK6也被miR-124靶向，miR-124在HCC中通过CpG甲基化沉默，并在G1–S检查点诱导细胞周期停滞(古田等, 2010). 此外，miR-124可以直接靶向波形蛋白、SET和含有3的MYND结构域，以及含有GTPase激活蛋白1的IQ基序，从而介导肝癌细胞生长停滞(古田等, 2010).

另一方面，一些致癌miRNAs可能通过抑制细胞周期素依赖性激酶抑制剂（CDKIs）发挥其功能，如Cip/Kip家族成员。p21是Cip/Kip家族的p53靶点，是miR-106b和miR-93的直接靶点(伊凡诺夫卡等, 2008)，在肝癌中过度表达，可能通过调节G1-S细胞周期转换在细胞增殖中起关键作用。p27是Cip/Kip家族的第二个成员，在人类癌症中作为肿瘤抑制剂发挥相关作用，主要在转录后水平上控制。miR-221和miR-222通过与p27的3′-UTR中的靶位点结合而发挥肝癌癌基因的功能(勒·塞奇等, 2007). 有趣的是，据报道，miR-221和miR-222与Cip/Kip家族的另一个成员p57直接相互作用(福尔纳里等, 2008). 通过控制这两种CDKI，miR-221和miR-222可以通过增加S期细胞的数量来促进肝癌细胞的生长。

磷酸肌醇3-激酶是一种整合不同信号以平衡生存和凋亡的脂质激酶，是细胞增殖的主要信号途径。该途径的激活可以增加AKT激酶的活性，AKT激酶可以磷酸化mTOR，从而促进细胞生长。PI3K/AKT通路由肿瘤抑制脂质磷酸酶PTEN控制。最近，mTOR被确定为miR-199a-3p的靶点，该靶点可以阻断G1–S转变并使肝癌细胞对阿霉素的攻击敏感(福尔纳里等, 2010). 此外，mTOR通路的调节剂DNA损伤诱导转录物4（DDIT4）也被发现是miR-221和miR-222的真正靶点(皮诺等, 2010). 值得注意的是，PTEN是miR-21、miR-221和miR-222的直接靶点，所有这些都在肝癌中频繁过度表达(孟等, 2007;加罗法洛等, 2009). 因此，PTEN可被这些miRNAs抑制，从而通过PI3K/AKT途径激活导致肝癌细胞存活。

此外，解除调控的miRNAs可以通过其他重要的细胞周期调控因子影响肝癌细胞的增殖。Let-7g通过下调c-Myc和上调p16（INK4A）抑制肝癌细胞增殖(局域网等, 2010). 肝癌中甲基化的miR-1通过下调其致癌靶点c-Met、FoxP1和HDAC4抑制肿瘤细胞生长(达塔等, 2008). Stathmin1是肝癌中下调的miR-223的功能靶点，是一种关键的微管调节蛋白，控制微管动力学、细胞增殖和细胞周期的S期(Wong公司等, 2008). miR-375通过靶向Hippo-signaling效应物YAP抑制肝癌细胞的增殖和侵袭(线路接口单元等, 2010). miR-18a在女性HCC中优先增加，并通过下调细胞因子的表达来刺激HCC细胞的增殖ESR1系列编码ER的基因α，从而可能阻断雌激素的保护作用，促进女性HCC的发展(线路接口单元等, 2009).

失调控miRNAs与肝癌细胞凋亡

细胞凋亡是恶性转化和肿瘤进展过程中必须绕过的主要障碍。肿瘤细胞进化以逃避凋亡，从而可以逃离监控系统并在肿瘤环境中生存。许多诱导凋亡的信号都集中在线粒体上，线粒体通过释放细胞色素对促凋亡信号作出反应c（c）是细胞凋亡的有力催化剂。Bcl-2蛋白家族的成员具有促凋亡（Bim、Bmf、Bax、Bak、Bid）或抗凋亡（Bcl-2、Bcl-W、Bcl-XL、Mcl-1）功能，在控制线粒体死亡信号传导中具有重要作用。越来越多的证据表明，miRNAs通过直接靶向肝癌中的Bcl-2家族基因，可以帮助癌细胞逃避凋亡。miR-122抑制了Bcl-w的细胞mRNA和蛋白水平，随后降低了细胞活力和caspase-3的激活(林等, 2008). let-7家族miRNAs抑制Bcl-xL表达并增强索拉非尼诱导的细胞凋亡(清水等, 2010). miR-101可能通过靶向Mcl-1发挥其促凋亡功能(苏等, 2009). 有趣的是，Mcl-1和Bcl-2都是miR-29的直接靶点，线粒体途径在miR-29诱导的细胞凋亡中被激活(熊等, 2010). miR-29表达增强可使肝癌细胞对各种凋亡信号敏感，并抑制肝癌细胞的致瘤性。所有这些miRNAs在HCC中经常下调，从而通过上调抗凋亡基因的表达，使HCC细胞对凋亡更具抵抗力。另一方面，Bmf是一种促凋亡的BH3-only蛋白，是miR-221在肝癌发生中的靶点(格拉曼蒂耶里等, 2009). miR-25通过靶向和抑制Bim发挥抗凋亡作用(锂等，2009年c).

MicroRNAs也可以通过靶向其他凋亡相关基因来调节凋亡细胞死亡。miR-224在肝癌中上调，通过抑制凋亡抑制剂-5使细胞对凋亡敏感，并增加细胞增殖(王等, 2008). miR-602通过抑制RASSF1A在HBV相关HCC中发挥抗凋亡作用(杨等2010年b). 靶向ABCE1修复肝癌细胞miR-203诱导凋亡(古田等, 2010).

失调控miRNAs与肝癌细胞的侵袭转移

侵袭和转移是癌症最重要的两个特征，是一般恶性肿瘤，尤其是肝癌的主要致死因素。肝癌患者经根治性切除后的长期生存仍然受到高复发率的主要障碍的困扰，这主要是因为肝内转移的扩散。识别转移因子和了解转移的机制对肝癌的治疗非常重要。越来越多的前介导性miRNA和抗转移性miRNA被认为是转移相关基因的上游调节因子，在肝癌细胞的侵袭和转移中起着基础性作用。

肝癌中的前转移miRNA及其靶点

孟等(2007)首次报道miR-21的异常表达不仅有助于肝癌的生长，而且可以通过直接靶向PTEN介导肝癌细胞的侵袭。miR-21可以改变黏着斑激酶（FAK）磷酸化以及基质金属蛋白酶MMP2和MMP9的表达，这两种PTEN下游介导细胞迁移和侵袭。最近，PTEN也被发现是miR-221和miR-222的直接靶点，它们可以诱导TRAIL抵抗并增强HCC细胞迁移(加罗法洛等, 2009). 除PTEN外，miR-221和miR-222还直接调节蛋白磷酸酶2A亚单位B（PPP2R2A）和TIMP3抑癌基因的表达，从而激活AKT通路和金属肽酶，促进肝癌细胞的侵袭和转移(加罗法洛等, 2009;Wong公司等, 2010). 有趣的是，TIMP3也是miR-181b的功能靶点(王等, 2010).miR-181b由TGF诱导-β通过调节TIMP3水平增强MMP2和MMP9活性，从而促进肝癌细胞的迁移和侵袭。本TGF-β/miR-181/TIMP3轴可能是TGF的重要补充-β-介导转移网络。一份报告(张等2009年b)还显示了一种由核因子介导的新型miRNA（miR-143）κB（NF-κB） 促进了HBV相关HCC（HBV–HCC）的转移。NF上调miR-143表达-κHBV-HCC中的B通过抑制含有3B的纤维连接蛋白III型结构域促进侵袭和转移。此外，肝癌中上调的miR-17-5p依赖于p38丝裂原活化蛋白激酶的激活和热休克蛋白27磷酸化的增加，促进肝癌细胞侵袭(杨等2010年a).

最近，发现染色体8q24上两个经常扩增的miRNAs miR-30d和miR-151参与了肝癌的侵袭和转移(丁等, 2010;姚明等, 2010). 染色体区域8q24是一个常见的重复扩增区域，与肝癌的转移特性有关。miR-30d在肝癌中经常上调，其表达与肝内转移有关。miR-30d的高表达可通过抑制直接和功能靶点G增强HCC细胞的肝内和远端肺转移-αi2.miR-151，通常与宿主基因共表达伪造，通过直接靶向肝癌候选转移抑制因子RhoGDIA，增加肝癌细胞的迁移和侵袭，从而导致Rac1、Cdc42和Rho GTPases的激活。此外，miR-151可以与FAK协同作用，增强肝癌细胞的运动和扩散。

肝癌中抗介导性miRNA及其靶点

miR-122在肝癌中显著下调，并通过调节去整合素和金属蛋白酶家族蛋白ADAM10和ADAM17抑制肝癌肝内转移(白等, 2009;济等, 2009). let-7g在转移性肝癌中的表达水平也明显较低，可能通过靶向I型胶原a2抑制肝癌转移(季等, 2010). 肝细胞生长因子（HGF）/c-Met信号级联被认为广泛参与肿瘤转移过程。HGF与c-Met受体酪氨酸激酶相互作用，通过刺激细胞运动、侵袭和防止凋亡而导致侵袭性生长。c-Met经常与包括肝癌在内的许多肿瘤的侵袭性和不良临床结果相关。该基因在癌症中上调的确切机制尚不清楚。最近，c-Met癌基因已被证明受miR-1、miR-34a、miR-23b和miR-199a-3p调控，所有这些都在肝癌中下调。miR-1的沉默不仅可以抑制HCC的生长，还可以通过下调c-Met介导HCC细胞的侵袭(达塔等, 2008). miR-34a降低c-Met诱导的细胞外信号调节激酶1和2的磷酸化，并抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭(锂等，2009年a). miR-23b通过下调c-Met和尿激酶型纤溶酶原激活物降低肝癌细胞的迁移和增殖能力，后者是HGF/c-Met信号传导的关键下游功能靶点(萨尔维等, 2009). 肝癌中miR-199a-3p减少，诱导G1期细胞周期阻滞，并通过靶向c-Met和mTOR降低侵袭能力(福尔纳里等, 2010). miR-101是HCC中抑制的一种miRNA，在转录后抑制FOS癌基因的表达，从而减少HGF诱导的细胞侵袭和迁移(锂等，2009年b).

结论和未来展望

目前的研究结果表明，许多miRNAs在HCC中有差异表达，并通过直接靶向HCC细胞中的大量关键基因在肝癌进展中发挥重要作用。与蛋白质编码基因类似，miRNAs由RNA聚合酶II转录，并可能在转录水平上进行调节。如所示图1A，miR-181受TGF调节-β信号；miR-143受NF调节-κB类；miR-221和miR-222通过c-Jun转录因子由HGF/c-Met信号调节。遗传和表观遗传学畸变也可能导致HCC中miRNA的失调。例如，miR-1、miR-124和miR-203因CpG甲基化而沉默，而miR-151因染色体8q24的增加而在肝癌中高表达。然而，目前关于大多数这些解除调控的miRNAs表达控制的分子机制的知识仍然有限。此外，异常miRNAs与HCC病因之间的联系还需要进一步研究。

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异常miRNAs及其靶基因在肝癌进展中的相互作用网络。(A类)一些解除调控的miRNAs表达控制的分子机制。(B类)解除调控的miRNAs及其靶基因构建了一个复杂的相互作用网络来控制HCC的进展，并直接有助于细胞增殖、避免凋亡细胞死亡和HCC的转移。

虽然计算分析表明，一个miRNA可能直接调控数百个mRNA，但这种调控尚未在实验中得到令人信服的证明。如所示图1B，一些miRNAs被证明靶向参与HCC进展的多个基因。例如，miR-221和miR-222可以第27页,第57页,生物燃料,PTEN公司,TIMP3公司,DDIT4公司、和PPP2R2A型; miR-122可以瞄准细胞周期蛋白G1,ADAM10型,ADAM17,战略参考框架,免疫球蛋白1R、和密件抄送由于这些靶基因参与不同的细胞过程，因此单个miRNAs在HCC进展中具有多方面的作用。相反，一个基因可能受多个miRNAs调控。如所示图1B在肝癌中，c-Met、PTEN、TIMP3、Mcl-1和CDK6被发现受到至少两种miRNA的调控。因此，需要注意的是，单个miRNA表达的改变可能不足以影响特定的靶基因。从这些观察结果中，我们可以推断，解除调控的miRNAs及其靶mRNAs构建了一个复杂的相互作用网络，控制HCC的进展。

技术进步表明，使用miRNAs或antagomir作为治疗药物是可行和安全的。异常miRNA及其相应靶点的发现已经为开发基于miRNA的HCC治疗方法做出了贡献。最近，科塔等(2009)发现在小鼠模型中系统性给予miR-26a可抑制HCC细胞增殖，诱导肿瘤特异性凋亡，并在无毒性的情况下显著防止疾病进展。本研究为未来肝癌的miRNA替代治疗提供了一种有效且有前景的策略。请注意，这些已经确定的解除调控的miRNA异常表达，并且仅在部分肝癌病例中发挥其功能。需要解决的一个最重要的问题是，这些解除调控的miRNA是否可以用于HCC人群的亚型划分，根据其miRNA特征将HCC病例分为几个亚组，这将加深我们对肝癌发生的潜在分子机制的理解，并将促进基于miRNA的肝癌个性化治疗药物的开发。

致谢

我们向那些为这个令人兴奋的领域做出贡献的同事道歉，但由于篇幅限制，他们的工作无法被引用。

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文章来自英国癌症杂志由以下人员提供英国癌症研究